0060 Гипогликемические синтетические и другие средства

Гипогликемические, или противодиабетические средства — ЛС, снижающие уровень глюкозы в крови и применяемые для лечения сахарного диабета (СД).

Наряду с инсулином, препараты которого пригодны только для парентерального применения, существует ряд синтетических соединений, оказывающих гипогликемическое действие и эффективных при приеме внутрь. Основное применение эти ЛС имеют при СД типа 2.

Пероральные гипогликемические (сахароснижающие) средства можно классифицировать следующим образом:

• производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид);

• метглитиниды, или прандиальные регуляторы гликемии (натеглинид, репаглинид);

• бигуаниды (метформин);

• тиазолидиндионы, или инсулиновые сенситайзеры (пиоглитазон, росиглитазон);

• ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза);

• ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (дапаглифлозин, ипраглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин);

• ЛС с инкретиновым действием.

Гипогликемические свойства у производных сульфонилмочевины были выявлены случайно. Способность соединений этой группы оказывать гипогликемическое действие была обнаружена в 1950-х гг., когда у больных, получавших антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний, было отмечено понижение содержания глюкозы в крови. В связи с этим начался поиск производных сульфаниламидов с выраженным гипогликемическим эффектом, и в 1950-е гг. был осуществлен синтез первых производных сульфонилмочевины, которые можно было применять для лечения СД. Первыми такими препаратами были карбутамид (Германия, 1955 г.) и толбутамид (США, 1956 г.). В начале 1950-х гг. эти производные сульфонилмочевины начали применяться в клинической практике. В 1960–1970-х гг. появились препараты сульфонилмочевины II поколения. Первый представитель препаратов сульфонилмочевины второй генерации — глибенкламид — начал применяться для лечения СД в 1969 г., в 1970 г. начали использовать глиборнурид, с 1972 г. — глипизид. Почти одновременно появились гликлазид и гликвидон.

В 1997 г. для лечения СД был разрешен репаглинид (группа меглитинидов).

История применения бигуанидов берет начало еще в Средних веках, когда для лечения СД использовали растение Galega officinalis (французская лилия). В начале XIX века из этого растения был выделен алкалоид галегин (изоамиленгуанидин), но в чистом виде он оказался очень токсичным. В 1918–1920 гг. были разработаны первые ЛС — производные гуанидина — бигуаниды. Впоследствии, из-за открытия инсулина, попытки лечить СД бигуанидами отошли на второй план. Бигуаниды (фенформин, буформин, метформин) были внедрены в клиническую практику только в 1957–1958 гг. вслед за производными сульфонилмочевины I генерации. Первым препаратом этой группы был фенформин (в связи с выраженным побочным эффектом — развитием лактат-ацидоза — изъят из употребления). Буформин, обладающий относительно слабым гипогликемическим действием и потенциальной опасностью развития лактат-ацидоза, также был снят с производства. В настоящее время из группы бигуанидов применяется только метформин.

Тиазолидиндионы (глитазоны) вошли в клиническую практику в 1997 г. Первым ЛС, допущенным к применению в качестве гипогликемического средства, был троглитазон, но в 2000 г. его использование было запрещено из-за высокой гепатотоксичности. На сегодняшний день из этой группы применяется пиоглитазон.

Действие производных сульфонилмочевины связано главным образом со стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы (ПЖ), сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина. Основной предпосылкой для проявления их эффекта является наличие в ПЖ функционально активных бета-клеток. На мембране бета-клеток производные сульфонилмочевины cвязываются со специфическими рецепторами, ассоциированными c АТФ-зависимыми калиевыми каналами. Ген рецептора сульфонилмочевины клонирован. Установлено, что классический высокоаффинный рецептор сульфонилмочевины (SUR-1) представляет собой белок с молекулярной массой 177 кДа. В отличие от других производных сульфонилмочевины, глимепирид связывается с другим белком, сопряженным с АТФ-зависимыми калиевыми каналами и имеющим молекулярную массу 65 кДа (SUR-X). Кроме того, в состав К⁺-канала входит внутримембранная субъединица Kir 6.2 (белок с молекулярной массой 43 кДа), которая отвечает за транспорт ионов калия. Считают, что в результате этого взаимодействия происходит «закрытие» калиевых каналов бета-клеток. Повышение концентрации ионов К⁺ внутри клетки способствует деполяризации мембран, открытию потенциалзависимых Ca²⁺-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция. Результатом этого является высвобождение запасов инсулина из бета-клеток.

При длительном лечении производными сульфонилмочевины их первоначальный стимулирующий эффект на секрецию инсулина исчезает. Полагают, что это обусловлено уменьшением числа рецепторов на бета-клетках. После перерыва в лечении реакция бета-клеток на прием препаратов этой группы восстанавливается.

Некоторые препараты сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие. Экстрапанкреатические эффекты не имеют большого клинического значения, к ним относят увеличение чувствительности инсулинозависимых тканей к эндогенному инсулину и снижение образования глюкозы в печени. Механизм развития этих эффектов обусловлен тем, что эти ЛС (особенно глимепирид) увеличивают число инсулиночувствительных рецепторов на клетках-мишенях, улучшают инсулино-рецепторное взаимодействие, восстанавливают трансдукцию пострецепторного сигнала.

Кроме того, имеются данные, что производные сульфонилмочевины стимулируют высвобождение соматостатина и тем самым подавляют секрецию глюкагона.

Производные сульфонилмочевины

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетогексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид, глипизид.

III поколение: глимепирид.

В настоящее время в России препараты сульфонилмочевины I поколения практически не применяют.

Основное отличие препаратов II поколения от производных сульфонилмочевины I поколения — бóльшая активность (в 50–100 раз), что позволяет использовать их в более низких дозах и, соответственно, снижает вероятность возникновения побочных эффектов. Отдельные представители гипогликемических производных сульфонилмочевины I и II поколения различаются по активности и переносимости. Так, суточная доза препаратов I поколения — толбутамида и хлорпропамида — 2 и 0,75 г соответственно, а препаратов II поколения — глибенкламида — 0,02 г; гликвидона — 0,06–0,12 г. Препараты II поколения обычно лучше переносятся больными.

Препараты сульфонилмочевины имеют различную выраженность и продолжительность действия, что и определяет выбор ЛС при назначении. Наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных сульфонилмочевины обладает глибенкламид. Он используется как эталон для оценки гипогликемического действия вновь синтезируемых препаратов. Мощное гипогликемическое действие глибенкламида обусловлено тем, что он обладает наибольшим сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам бета-клеток ПЖ. В настоящее время глибенкламид выпускают как в виде традиционной лекарственной формы, так и в виде микронизированной формы — измельченной особым образом формы глибенкламида, обеспечивающей оптимальный фармакокинетический и фармакодинамический профиль за счет быстрого и полного всасывания (биодоступность — около 100%) и дающей возможность использовать ЛС в меньших дозах.

Гликлазид — второе по частоте назначения после глибенкламида пероральное гипогликемическое средство. Помимо того, что гликлазид оказывает гипогликемическое действие, он улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияет на систему гемостаза и микроциркуляции; предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражение сетчатки глаза; подавляет агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивает индекс относительной дезагрегации, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину, а также проявляет антиоксидантные свойства.

Гликвидон является ЛС, которое можно назначать пациентам с умеренно выраженными нарушениями функции почек, т.к. через почки выводится лишь 5% метаболитов, остальное (95%) — через кишечник.

Глипизид, обладая выраженным эффектом, представляет минимальную опасность в плане гипогликемических реакций, поскольку не кумулирует и не имеет активных метаболитов.

Пероральные противодиабетические препараты являются основными средствами лекарственной терапии СД типа 2 (инсулинонезависимого) и обычно назначаются больным старше 35 лет без кетоацидоза, дефицита питания, осложнений или сопутствующих заболеваний, требующих немедленной инсулинотерапии.

Препараты группы сульфонилмочевины не рекомендуются больным, у которых при правильной диете суточная потребность в инсулине превышает 40 ЕД. Также их не назначают больным тяжелыми формами СД (при выраженной недостаточности бета-клеток), наличии кетоза или диабетической комы в анамнезе, гипергликемии выше 13,9 ммоль/л (250 мг%) натощак и высокой глюкозурии на фоне диетотерапии.

Перевод на лечение препаратами сульфонилмочевины больных СД, находящихся на инсулинотерапии, возможен, если нарушения углеводного обмена компенсируются при дозах инсулина менее 40 ЕД/сут. При дозах инсулина до 10 ЕД/сут можно сразу перейти на лечение производными сульфонилмочевины.

Длительное применение производных сульфонилмочевины может вызвать развитие резистентности, преодолеть которую позволяет комбинированная терапия с препаратами инсулина. При СД типа 1 сочетание препаратов инсулина с производными сульфонилмочевины дает возможность снизить суточную потребность в инсулине и способствует улучшению течения заболевания, в т.ч. замедлению прогрессирования ретинопатии, что в определенной степени связано с ангиопротективной активностью производных сульфонилмочевины (особенно II поколения). Вместе с тем имеются указания на их возможное атерогенное действие.

Кроме того что производные сульфонилмочевины комбинируют с инсулином (такую комбинацию считают целесообразной, если состояние пациента не улучшается при назначении более 100 ЕД инсулина в день), иногда их комбинируют с бигуанидами и акарбозой.

При использовании сульфонамидных гипогликемических препаратов следует учитывать, что антибактериальные сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты, бутадион, салицилаты, этионамид, тетрациклины, левомицетин, циклофосфан тормозят их метаболизм и повышают эффективность (возможно развитие гипогликемии). При сочетании производных сульфонилмочевины с тиазидными диуретиками (в частности гидрохлоротиазид) и БКК (в частности нифедипин, дилтиазем) в больших дозах возникает антагонизм — тиазиды препятствуют эффекту производных сульфонилмочевины вследствие открытия калиевых каналов, а БКК нарушают поступление ионов кальция в бета-клетки ПЖ.

Производные сульфонилмочевины усиливают действие и непереносимость алкоголя, вероятно, в связи с задержкой окисления ацетальдегида. Возможны антабусоподобные реакции.

Все сульфонамидные гипогликемические препараты рекомендуется принимать за 1 ч до еды, что способствует более выраженному понижению постпрандиальной (после приема пищи) гликемии. В случае сильной выраженности диспептических явлений рекомендуют применять эти ЛС после еды.

Нежелательными эффектами производных сульфонилмочевины, помимо гипогликемии, являются диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, рвота, диарея), холестатическая желтуха, повышение массы тела (МТ), обратимая лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая анемия, аллергические реакции (в т.ч. зуд, эритема, дерматит).

Использование препаратов сульфонилмочевины в период беременности не рекомендуется, т.к. большинство из них относится к классу С по FDA (Food and Drug Administration), вместо них назначают инсулинотерапию.

Пожилым пациентам не рекомендуют применять длительно действующие ЛС (глибенкламид) в связи с повышенным риском развития гипогликемии. В этом возрасте предпочтительнее использовать короткодействующие производные — гликлазид, гликвидон.

Меглитиниды — прандиальные регуляторы (репаглинид, натеглинид).

Репаглинид — производное бензойной кислоты. Несмотря на отличие по химической структуре от производных сульфонилмочевины, он также блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах функционально активных бета-клеток островкового аппарата ПЖ, вызывает их деполяризацию и открытие кальциевых каналов, индуцируя тем самым инкрецию инсулина. Инсулинотропный ответ на прием пищи развивается в течение 30 мин после применения и сопровождается понижением уровня глюкозы в крови в период приема пищи (концентрация инсулина между приемами пищи не повышается). Как и у производных сульфонилмочевины, основной побочный эффект — гипогликемия. С осторожностью назначают репаглинид больным с печеночной и/или почечной недостаточностью.

Натеглинид — производное D-фенилаланина. В отличие от других ПСС, эффект натеглинида на секрецию инсулина более быстрый, но менее стойкий. Применяют натеглинид преимущественно для снижения постпрандиальной гипергликемии при диабете типа 2.

Бигуаниды, которые начали использовать для лечения СД типа 2 в 1970-е гг., не стимулируют секрецию инсулина бета-клетками ПЖ. Их действие в основном определяется угнетением глюконеогенеза в печени (в т.ч. гликогенолиза) и повышением утилизации глюкозы периферическими тканями. Они также тормозят инактивирование инсулина и улучшают его связывание с инсулиновыми рецепторами (при этом повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм).

Бигуаниды (в отличие от производных сульфонилмочевины) не снижают уровень глюкозы в крови у здоровых людей и у больных диабетом типа 2 после ночного голодания, но существенно ограничивают его возрастание после приема пищи, не вызывая при этом гипогликемию.

Гипогликемические бигуаниды — метформин и другие — также применяют при СД типа 2. Помимо сахароснижающего действия, бигуаниды при длительном применении положительно влияют на липидный обмен. Препараты этой группы тормозят липогенез (процесс, при котором глюкоза и другие вещества превращаются в организме в жирные кислоты), активируют липолиз (процесс расщепления липидов, особенно содержащихся в жире триглицеридов, на составляющие их жирные кислоты под действием фермента липазы), понижают аппетит, способствуют уменьшению МТ. В ряде случаев их применение сопровождается уменьшением содержания триглицеридов, Хс и ЛПНП (определяемых натощак) в сыворотке крови. При СД типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. Так, 85–90% больных СД типа 2 имеют повышенную МТ. Поэтому при сочетании СД типа 2 с избыточной МТ показаны ЛС, нормализующие липидный обмен.

Показанием к назначению бигуанидов является СД типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности диетотерапии, а также препаратов сульфонилмочевины.

При отсутствии инсулина эффект бигуанидов не проявляется.

Бигуаниды могут применяться в комбинации с инсулином при наличии резистентности к нему. Сочетание этих препаратов с производными сульфонамидов показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма. Бигуаниды могут вызывать развитие молочно-кислого ацидоза (лактат-ацидоз), что ограничивает применение препаратов этой группы.

Бигуаниды противопоказаны при наличии ацидоза и склонности к нему (провоцируют и усиливают накопление лактата), при состояниях, сопровождающихся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия).

Побочные эффекты бигуанидов отмечаются чаще, чем у производных сульфонилмочевины (20% против 4%), прежде всего, это побочные реакции со стороны ЖКТ: металлический привкус во рту, диспептические явления. В отличие от производных сульфонилмочевины, гипогликемия при применении бигуанидов (например, метформина) возникает очень редко.

Лактат-ацидоз, появляющийся иногда при приеме метформина, относят к серьезным осложнениям, поэтому не следует назначать метформин при почечной недостаточности и состояниях, которые предрасполагают к его развитию, — нарушение функции почек и/или печени, сердечная недостаточность, патология легких.

Бигуаниды не следует назначать одновременно с циметидином, поскольку они конкурируют друг с другом в процессе канальцевой секреции в почках, что может привести к кумуляции бигуанидов, кроме того, циметидин снижает биотрансформацию бигуанидов в печени.

Комбинация глибенкламида (производное сульфонилмочевины II поколения) и метформина (бигуанид) оптимально сочетает их свойства, позволяя достичь требуемого гипогликемического эффекта при меньшей дозе каждого из ЛС и снизить тем самым риск развития побочных эффектов.

С 1997 г. в клиническую практику вошли тиазолидиндионы (глитазоны), в основе химической структуры которых лежит тиазолидиновое кольцо. В эту группу противодиабетических средств входят пиоглитазон и росиглитазон. ЛС этой группы повышают чувствительность тканей-мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к инсулину, понижают синтез липидов в мышечных и жировых клетках. Тиазолидиндионы являются селективными агонистами ядерных рецепторов PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). У человека эти рецепторы находятся в основных для действия инсулина тканях-мишенях: жировой ткани, скелетной мускулатуре и печени. Ядерные рецепторы PPARγ регулируют транскрипцию инсулиноответственных генов, вовлеченных в контроль за продукцией, транспортом и утилизацией глюкозы. Кроме того, PPARγ-чувствительные гены принимают участие в метаболизме жирных кислот.

Для того чтобы тиазолидиндионы оказывали свой эффект, необходимо присутствие инсулина. Эти ЛС снижают инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивают расход инсулинозависимой глюкозы и уменьшают выброс глюкозы из печени; снижают средние уровни триглицеридов, увеличивают концентрацию ЛПВП и Хс; предотвращают гипергликемию натощак и после приема пищи, а также гликозилирование Hb.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза) тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым развитие постпрандиальной гипергликемии. Принятые с пищей углеводы в неизмененном виде попадают в нижние отделы тонкого и толстый кишечник, при этом всасывание моносахаридов пролонгируется до 3–4 ч. В отличие от сульфонамидных гипогликемических средств, они не увеличивают высвобождение инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию.

Показано, что длительная терапия акарбозой сопровождается достоверным снижением риска развития кардиальных осложнений атеросклеротического характера. Применяют ингибиторы альфа-глюкозидаз в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами. Начальная доза составляет 25–50 мг непосредственно перед едой или во время еды и в последующем может быть постепенно увеличена (максимальная суточная доза 600 мг).

Показаниями к назначению ингибиторов альфа-глюкозидазы являются СД типа 2 при неэффективности диетотерапии (курс которой должен составлять не менее 6 мес), а также СД типа 1 (в составе комбинированной терапии).

Препараты этой группы могут вызывать диспептические явления, обусловленные нарушением переваривания и всасывания углеводов, которые метаболизируются в толстом кишечнике с образованием жирных кислот, углекислого газа и водорода. Поэтому при назначении ингибиторов альфа-глюкозидазы необходимо строгое соблюдение диеты с ограниченным содержанием сложных углеводов, в т.ч. сахарозы.

Акарбозу можно комбинировать с другими противодиабетическими средствами. Неомицин и колестирамин усиливают действие акарбозы, при этом возрастают частота и тяжесть побочных эффектов со стороны ЖКТ. При совместном применении с антацидами, адсорбентами и ферментами, улучшающими процесс пищеварения, эффективность акарбозы снижается.

В настоящее время из этой группы ЛС применяется только акарбоза.

Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа селективно ингибируют экспрессируемый в почках натрийзависимый переносчик глюкозы 2-го типа (SGLT2), участвующий в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Они снижают концентрацию глюкозы в плазме крови натощак и после приема пищи, а также содержание HbA_1c при СД типа 2.

Показания: СД типа 2 в дополнение к диете и физическим упражнениям в качестве монотерапии, добавление к любому сахароснижающему средству при отсутствии адекватного гликемического контроля.

Противопоказания: гиперчувствительность, СД типа 1, диабетический кетоацидоз, умеренная и тяжелая почечная недостаточность (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²), беременность, кормление грудью, возраст до 18 и старше 75 лет, непереносимость лактозы, прием петлевых диуретиков.

Среди побочных эффектов инфекция мочеполовой системы, уменьшение ОЦК, гипогликемия.

ЛС с инкретиновым действием. Инкретины — гормоны, которые секретируются некоторыми типами клеток тонкого кишечника в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина. Выделены два гормона — ГПП-1 и ГИП.

К ЛС с инкретиновым действием относят 2 группы препаратов:

- агонисты рецепторов ГПП-1 — инкретиномиметики (лираглутид, эксенатид, ликсисенатид, семаглутид);

- ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, гозоглиптин, эвоглиптин).

Агонисты рецепторов ГПП-1 активируют рецепторы ГПП-1, стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина бета-клетками ПЖ, подавляют чрезмерно повышенную секрецию глюкагона.

Селективные ингибиторы ДПП-4 — фермента, катализирующего гидролиз ГПП-1 и ГИП — повышают уровень гормонов семейства инкретинов в плазме крови. При применении у пациентов с СД типа 2 с гипергликемией снижают уровень HbA_1c и уменьшают концентрацию глюкозы в плазме крови.

Таким образом, группа гипогликемических средств включает целый ряд эффективных препаратов. Они обладают различным механизмом действия, отличаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам. Знание этих особенностей позволяет врачу сделать максимально индивидуальный и правильный выбор терапии.

Пероральные сахароснижающие средства (ПСС)

ПСС следует назначать пациентам с СД типа 2, которые адекватно не реагируют на ограничение в потреблении калорийной и углеводной пищи и повышение физической нагрузки в течение ≥3 мес. Эти ЛС используют с целью усиления эффекта диеты и физических упражнений, но не в качестве замены последних. При использовании препаратов инсулина следует помнить о возможности развития таких побочных эффектов, как увеличение МТ и гипогликемия. Однако повышения МТ, вызываемого инсулином, можно избежать при комбинированном применении препаратов инсулина с ПСС.

Производные сульфонилмочевины

Широко используют в лечении СД типа 2. Основное действие обусловлено стимуляцией секреции инсулина β‑клетками (вследствие блокады АТФ‑зависимых К⁺‑каналов) путем снижения порога раздражения глюкозой β‑клеток ПЖ. Экстрапанкреатические компоненты действия: повышение чувствительности к инсулину и степени связывания с клетками-мишенями, увеличение высвобождения инсулина, усиление влияния инсулина на поглощение глюкозы мышцами и печенью, торможение липолиза в жировой ткани. Действуют во II стадии секреции инсулина. При комбинированном применении производных сульфонилмочевины с другими ПСС можно контролировать обмен веществ более эффективно за счет разных механизмов действия.

Различают два поколения производных сульфонилмочевины. В России препараты сульфонилмочевины I поколения (толбутамид, хлорпропамид) не применяют. В настоящее время при лечении больных СД типа 2 используют в основном производные сульфонилмочевины II поколения: глибенкламид, гликлазид, глипизид, глимепирид, гликвидон. По сравнению с производными сульфонилмочевины I поколения препараты II поколения дают эффект в минимальных дозах, что снижает риск возникновения побочных реакций. Препараты оказывают разное по выраженности и продолжительности сахароснижающее действие, что и обусловливает выбор врача при их назначении. Длительно действующие производные сульфонилмочевины характеризуются повышенным риском развития гипогликемии. Поэтому их не рекомендуют назначать пожилым людям; вместо них лучше использовать короткодействующие препараты (гликлазид).

Показания. СД типа 2 при невозможности компенсации гипергликемии диетой, уменьшением МТ, физической активностью, неонатальный СД (глибенкламид), подтвержденный мутацией Kir6.2.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к любому ингредиенту препарата) (в т.ч. к производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам и др.), СД типа 1, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома, тяжелая почечная недостаточность (острая и/или хроническая) (Cl креатинина) <30 мл/мин, в т.ч. больные, находящиеся на гемодиализе, кроме гликлазида, глимеперида, гликвидона) и/или печеночная недостаточность, состояния после резекции ПЖ, декомпенсация углеводного обмена при инфекционных заболеваниях или после больших хирургических операций, когда показана терапия инсулином, кишечная непроходимость, парез желудка, наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и лактозы, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, беременность, кормление грудью.

Побочные эффекты. Гипогликемические реакции (потливость, тремор, головокружение, головная боль, повышенный аппетит, сердцебиение, слабость, сенсорные расстройства и др.), увеличение МТ, гиперчувствительность к алкоголю, гипонатриемия, тошнота, отрыжка, ощущение тяжести в эпигастрии, привкус во рту, рвота, диарея, запор, аллергические реакции, фотодерматоз, нарушения со стороны системы крови, функции печени, почек и др.

Глибенкламид (glibenclamide) [A], [B], [I, II]

Гипогликемический эффект развивается через 2 ч и длится 12 ч. Наряду с традиционными лекарственными формами (5 мг) применяют микронизированные лекарственные формы глибенкламида (1,75 и 3,5 мг), отличающиеся от обычной большей эффективностью при употреблении в меньших дозах (на 30–40%) и сниженным риском гипогликемии. Биодоступность глибенкламида в микронизированной лекарственной форме составляет 100%, что позволяет принимать препарат практически перед едой.

Показания, противопоказания, побочные эффекты. См. выше.

Дозы и применение. Суточная доза колеблется от 1,75 мг до 10,5 мг для микронизированных форм и от 2,5 до 15 мг для немикронизированных форм. Кратность приема — 1–2 раза в сутки непосредственно перед едой для микронизированных форм и за 20–30 мин до еды для немикронизированных форм. В дозах >15 мг/сут гипогликемический эффект не увеличивается. У пожилых в НД (начальной дозе) 1 мг/сут.

При замене ПСС со сходным типом действия глибенкламид назначают по схеме, приведенной выше, а предшествующий препарат сразу отменяют. При переходе с бигуанидов суточная НД 1,75–3,5 мг для микронизированных форм и 2,5–5 для немикронизированных форм, при необходимости суточную дозу повышают каждые 5–6 сут до достижения компенсации.

Гликвидон (gliquidone) [A], [B]

Выводится преимущественно через ЖКТ — 95%, почками — 5%, что позволяет применять у больных с патологией почек и начальными стадиями нефроангиопатии.

Показания, противопоказания, побочные эффекты. См. выше.

Дозы и применение. П/о по 15–120 мг/сут (средняя доза 45 мг/сут). Кратность приема — 2 раза, крайне редко — 3 раза в сутки, во время еды или в начале приема пищи.

Гликлазид (gliclazide) [A], [B], [I, II]

Показания, противопоказания, побочные эффекты. См. выше.

Дозы и применение. П/о во время еды, НД 80 мг/сут (средняя доза 160–320 мг/сут в 2 приема). Таблетки модифицированного высвобождения по 30 или 60 мг принимают 1 раз в сутки во время завтрака. Если прием был пропущен, на следующий день дозу не следует увеличивать. Рекомендуемая НД 30 мг. Каждое следующее изменение дозы может быть предпринято через ≥2 нед. ВСД (высшая суточная доза) 120 мг. Режим дозирования для пациентов пожилого возраста или при ХПН (хронической почечной недостаточности) слабой и средней выраженности (Cl креатинина 15–80 мл/мин) идентичен вышеописанному.

Глимепирид (glimepiride) [A], [B]

Показания, противопоказания, побочные эффекты. См. выше.

Дозы и применение. П/о, не разжевывая, с достаточным количеством жидкости, перед обильным завтраком, НД 1 мг 1 раз в сутки. При необходимости суточная доза может быть увеличена постепенно (на 1 мг каждую 1–2 нед) до максимальной — 6 мг.

Глипизид (glipizide) [A], [B]

Показания, противопоказания, побочные эффекты. См. выше.

Дозы и применение. П/о 5 мг за 30 мин до еды 1 раз в сутки. При отсутствии эффекта дозу увеличивают на 2,5–5 мг. ВРД (высшая разовая доза) 15 мг, ВСД 45 мг.

Прандиальные регуляторы гликемии (стимуляторы высвобождения инсулина)

Стимулируя высвобождение инсулина, начинают действовать быстро, но недолго.

Репаглинид (repaglinide) [A], [B], [I, II]

ПСС; стимулирует высвобождение инсулина из функционирующих β‑клеток ПЖ. Блокирует АТФ‑зависимые каналы в мембранах β‑клеток при посредстве белков-мишеней, что приводит к деполяризации β‑клеток и открытию Ca²⁺‑каналов. Повышенный приток Ca²⁺ индуцирует секрецию инсулина. У больных СД типа 2 инсулинотропный ответ на прием пищи наблюдается в течение 30 мин после приема, снижение C_пл  (концентрации вещества в плазме (сыворотке) крови) глюкозы — дозозависимое (0,5–4 мг).

Показания. СД типа 2 при неэффективности диетотерапии, снижения МТ и физических нагрузок.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к любому ингредиенту препарата), СД типа 1, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома, тяжелая печеночная недостаточность, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты. Гипогликемические реакции, диспепсические явления, транзиторное повышение активности печеночных ферментов, аллергические реакции.

Предостережения. Алкоголизм, ХПН, возраст старше 75 лет.

Дозы и применение. НД 0,5 мг за 15 мин до основных приемов пищи, однократная доза ≤4 мг, ВСД 16 мг. Обычно 3 раза в сутки.

Натеглинид (nateglinide) [A], [B]

В отличие от других ПСС вызывает выраженную секрецию инсулина в первые 15 мин после приема пищи, благодаря чему сглаживаются колебания C_пл (концентрации вещества в плазме (сыворотке) крови) глюкозы. В последующие 3–4 ч концентрация инсулина возвращается к исходным значениям, т. е. удается избежать развития гиперинсулинемии, которая может приводить к отсроченной гипогликемии. Рекомендуют в виде монотерапии или комбинации с ПСС с другим механизмом действия, например метформином.

Показания, противопоказания, побочные эффекты. См. репаглинид.

Предостережения. Надпочечниковая или гипофизарная недостаточность, алкоголизм, повышенная физическая нагрузка, комбинированная терапия гипогликемическими средствами, пожилой возраст, пониженное питание.

Дозы и применение. В НД и ПД (поддерживающей дозе) — п/о 120 мг 3 раза в сутки перед основными приемами пищи (время между приемами ЛС и пищи ≤30 мин). Применяют без коррекции дозы у больных с нарушением функции почек и печени легкой и средней степени тяжести.

Бигуаниды

Бигуаниды (производные гуанидина) способствуют снижению C_пл  глюкозы за счет подавления глюконеогенеза в печени и увеличения периферической утилизации глюкозы. Уменьшают всасывание глюкозы из ЖКТ, снижают C_пл ТГ (триацилглицеролов) и Хс (холестерола). Повышают связывание инсулина с рецепторами (при отсутствии в крови инсулина эффект не проявляется). Не вызывают гипогликемических реакций. В настоящее время для лечения больных СД из этой группы препаратов используют только метформин. Помимо антигипергликемического действия, оказывает фибринолитическое действие, препятствует увеличению МТ при комбинированной терапии с инсулином и способствует ее снижению при монотерапии.

Показания. СД типа 2 (особенно в сочетании с ожирением).

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к любому ингредиенту препарата), СД типа 1, диабетическая кома, кетоацидоз, почечная недостаточность (острая и/или хроническая) (Cl креатинина) <45 мл/мин), печеночная недостаточность (повышение активности печеночных ферментов в 2 раза по сравнению с нормой), состояния, сопровождающиеся гипоксией (инфаркт миокарда, ХСН, острые нарушения мозгового кровообращения, дыхательная недостаточность, анемия и др.), лактат-ацидоз в анамнезе, хронический алкоголизм, дегидратация, оперативное вмешательство, беременность, кормление грудью.

Побочные эффекты. Диспепсические явления, анорексия, кожная сыпь; возможно развитие мегалобластной анемии и лактат-ацидоза.

Предостережения. Возраст старше 60 лет при выполнении тяжелой физической работы. При подготовке к хирургическому лечению, а также при диагностических исследованиях, сопровождающихся введением йодсодержащих контрастных веществ, метформин временно отменяют (за 2 сут до и в течение 2 сут после их проведения). Рекомендуется контролировать C_пл лактата ≥1 раза в год, а также при появлении боли в мышцах. При повышении C_пл лактата препарат отменяют.

Дозы и применение. НД 500 мг/сут вечером. Запивают стаканом воды, принимают во время еды, не разжевывая. При хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают. Средняя доза 850 мг/сут 2 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки, ВСД  2,5 г.

Метформин (metformin) [A], [B], [I, II]

Инсулиновые сенситайзеры

Селективно стимулируют ядерные гамма-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPAR), модулируя транскрипцию генов, участвующих в контроле C_пл глюкозы и метаболизме липидов. Гипогликемическое действие проявляется только в присутствии инсулина. У больных с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение может вызвать возникновение овуляции. Повышают чувствительность тканей-мишеней к инсулину, увеличивают расход инсулинзависимой глюкозы и уменьшают выброс глюкозы из печени. Снижают средние значения C_пл ТГ (триацилглицеролов), увеличивают C_пл ЛПВП и Хс (холестерола). Их рекомендуют пациентам при непереносимости комбинированной терапии метформином и сульфонилмочевиной или наличии противопоказаний к одному из них; возможно применение комбинированной терапии. При СД типа 2 уменьшение инсулинорезистентности под действием препаратов вызывает снижение С_пл глюкозы, инсулина и HbA_1c.

Пиоглитазон не следует применять при СД типа 1, ХСН, в т.ч. в анамнезе (I–IV ф.к.  по классификации NYHA). Его возможные побочные эффекты: гипогликемия, снижение содержания Hb и гематокрита, повышение активности АЛТ и др.

Росиглитазон по решению Европейской медицинской ассоциации (EMEA) изъят с рынка в связи с негативными сердечно-сосудистыми эффектами. В то же время FDA приняло решение не приостанавливать обращение ЛС, содержащих росиглитазон (Авандия, Авандамет и Авандарил), на рынке США и одновременно внести в их инструкции по применению препаратов дополнительные данные об их использовании.

В России зарегистрирован единственный представитель этого класса — пиоглитазон.

Пиоглитазон (pioglitazone) [B]

Дозы и применение. П/о 1 раз в сутки (независимо от приема пищи). Монотерапия: 15–30 мг, при необходимости доза может быть ступенчато увеличена до 45 мг/сут. При комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или инсулином при возникновении гипогликемии снижают дозу препаратов сульфонилмочевины, а доза инсулина остается прежней или снижается на 10–25%.

Ингибиторы α‑глюкозидаз

Ингибируя кишечные α‑глюкозидазы, оказывают антигипергликемическое действие, снижают ферментативное превращение ди-, олиго- и полисахаридов до моносахаридов, уменьшая тем самым образование и всасывание глюкозы из кишечника и постпрандиальную гипергликемию. Не стимулируют секрецию инсулина. Назначают изолированно или в сочетании с другими ЛС. Снижают риск развития заболеваний ССС, в т.ч. инфаркта миокарда. У пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе при регулярном применении снижают риск развития СД  типа 2, заболеваний ССС, в т.ч. инфаркта миокарда.

Акарбоза (acarbose) [A], [B]

Показания. СД типа 2 (при неэффективности диетотерапии длительностью ≥6 мес, недостаточная эффективность производных сульфонилмочевины на фоне низкокалорийной диеты); СД типа 1 (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к любому ингредиенту препарата), диабетический кетоацидоз, цирроз печени, острые и хронические воспалительные заболевания кишечника, осложненные нарушениями пищеварения и всасывания (в т.ч. синдром мальабсорбции), синдром Ремгельда, крупные грыжи брюшной стенки, патология ЖКТ с повышенным газообразованием, язвенный колит, кишечная непроходимость (в т.ч. частичная или предрасположенность к ней), стриктуры и язвы кишечника, ХПН (C_пл креатинина >2 мг/дл), беременность, кормление грудью.

Побочные эффекты. Эпигастральная боль, метеоризм, тошнота, диарея и др.

Дозы и применение. П/о в малой дозе (50 мг), постепенно увеличивая дозу до 200 мг 3 раза в сутки. ВСД 600 мг.

Ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа

Селективно ингибируют экспрессируемый в почках натрийзависимый переносчик глюкозы 2-го типа (SGLT2), участвующий в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Снижают С_пл глюкозы натощак и после приема пищи, а также содержание HbA_1c при СД типа 2.

Показания. СД типа 2 в дополнение к диете и физическим упражнениям в качестве монотерапии, добавление к любому сахароснижающему средству при отсутствии адекватного гликемического контроля.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к любому ингредиенту препарата), СД типа 1, диабетический кетоацидоз, умеренная и тяжелая почечная недостаточность (острая и/или хроническая) (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²), беременность, кормление грудью, возраст до 18 и старше 75 лет, непереносимость лактозы, прием петлевых диуретиков.

Побочные эффекты. Инфекция мочеполовой системы, уменьшение ОЦК, гипогликемия и др.

Дапаглифлозин (dapagliflozin) [B], [I]

Дозы и применение. П/о 10 мг 1 раз в сутки при монотерапии и в комбинации с метформином.

Канаглифлозин (canagliflozin)

Дозы и применение. 100 или 300 мг 1 раз в сутки (предпочтительно до завтрака).

Эмпаглифлозин (empagliflozin)

Дозы и применение. В НД (начальной дозе) 10 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. При неэффективности возможно увеличение дозы до 25 мг 1 раз в сутки.

Лекарственные средства с инкретиновым действием

Инкретины — гормоны, секретируемые некоторыми типами клеток тонкой кишки в ответ на прием пищи. Инкретиновый эффект (стимуляция секреции инсулина) хотя и сохраняется при СД типа 2, однако оказывается значительно ослабленным.

Агонисты рецепторов ГПП‑1 (инкретиномиметики)

Эксенатид (exenatide) [A], [B]

Агонист рецепторов ГПП‑1, активируя их, приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из β‑клеток ПЖ. Улучшает функции β‑клеток, подавляет неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляет опорожнение желудка, снижает аппетит.

Показания. Монотерапия: СД типа 2 в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля. Комбинированная терапия: СД типа 2 в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины или метформина и тиазолдиндиона в случае недостижения адекватного гликемического контроля.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к любому ингредиенту препарата), СД типа 1 или диабетический кетоацидоз, почечная недостаточность (острая и/или хроническая) (Cl креатинина <30 мл/мин), тяжелые заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты. Диспепсические явления, гипогликемия (в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины), головокружение, головная боль, снижение аппетита, слабость, гипергидроз, сонливость, аллергические реакции и др.

Дозы и применение. П/к 5 мкг 2 раза в сутки в течение 60 мин перед утренним и вечерним приемами пищи. Через 1 мес дозу можно увеличить до 10 мкг 2 раза в сутки.

Лираглутид (liraglutide) [A], [B]

Аналог человеческого ГПП‑1 (ДНК-рекомбинантный), активирует рецепторы ГПП‑1, стимулирует секрецию инсулина, подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона.

Показания. Гликемический контроль при СД типа 2 в качестве монотерапии (при недостаточной эффективности диеты и физических упражнений) или в составе комбинированной терапии (с метформином или производными сульфонилмочевины либо метформином и тиазолидиндионами, а также в комбинации с базальным инсулином для улучшения гликемического контроля на фоне комбинированной терапии лираглутидом и ПСС.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к любому ингредиенту препарата), беременность, кормление грудью, СД типа 1, диабетический кетоацидоз, тяжелая почечная недостаточность (острая и/или хроническая), печеночная недостаточность, ХСН III–IV ф.к., воспалительные заболевания кишечника, парез желудка, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты. Тошнота, диарея, рвота, запор, боль в области живота, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, гипогликемия, аллергические реакции и др.

Дозы и применение. П/к 1 раз в сутки в НД 0,6 мг/сут, через 1 нед — 1,2 мг/сут, затем можно увеличить до 1,8 мг/сут.

Ликсисенатид (lixisenatide) [A], [B]

Показания. СД типа 2 в виде монотерапии и в комбинации с метформином, ПСС производным сульфонилмочевины, с базальным инсулином.

Противопоказания, побочные эффекты. См. инструкцию по применению препарата.

Дозы и применение. П/к 1 раз в сутки в НД 10 мкг/сут, через 2 нед — 20 мкг/сут.

Ингибиторы ДПП-4

Селективные ингибиторы ДПП‑4, катализирующей гидролиз инкретинов; при СД типа 2 с гипергликемией снижают уровень HbA_1с и уменьшает C_пл глюкозы. Ингибируя этот фермент, повышают C_пл 2 гормонов семейства инкретинов: ГПП‑1 и ГИП.

Ситаглиптин (sitagliptin) [I, II]

Показания. При монотерапии как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля гликемии у пациентов с СД типа 2. В комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины, инсулиновыми сенситайзерами или инсулином, когда диета и физическая нагрузка в сочетании с указанными ЛС не приводят к адекватному контролю гликемии.

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к любому ингредиенту препарата), СД типа 1, диабетический кетоацидоз, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет, печеночная недостаточность.

Побочные эффекты. Гипогликемия, головная боль, запор, головокружение, тошнота, диарея и др.

Дозы и применение. П/о 100 мг 1 раз в сутки.

Вилдаглиптин (vildagliptin) [A], [B], [I, II]  

Показания, противопоказания. См. ситаглиптин.

Побочные эффекты. Головокружение, тошнота, гипогликемия и др.

Дозы и применение. При монотерапии или двухкомпонентной терапии с метформином, тиазолидиндионом либо инсулином: п/о 50 мг/сут (утром) или 100 мг/сут (по 50 мг утром и вечером); при двух- или трехкомпонентной терапии — 100 мг/сут.

Саксаглиптин (saxagliptin) [A], [B], [I, II]

Показания, противопоказания. См. ситаглиптин.

Побочные эффекты. Инфекция верхних дыхательных и мочевых путей, гастроэнтерит, рвота, головная боль и др.

Дозы и применение. При монотерапии или двухкомпонентной терапии с метформином, тиазолидиндионом или производными сульфонилмочевины: п/о 5 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи; при Cl  креатинина <50 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе: 2,5 мг 1 раз в сутки.

Линаглиптин (linagliptin) [A], [B], [I]

Показания, противопоказания. См. ситаглиптин.

Побочные эффекты. Кашель, панкреатит, назофарингит и др.

Дозы и применение. П/о 5 мг 1 раз в сутки.

Алоглиптин (аlogliptin) [A], [B], [I]

Показания, противопоказания. См. ситаглиптин.

Побочные эффекты. Головная боль, боль в эпигастральной области, ГЭРБ, острый панкреатит и др.

Дозы и применение. П/о 12,5 мг или 25 мг 1 раз в сутки.

Гозоглиптин (gozogliptin) [A], [B]

Показания, противопоказания. См. ситаглиптин.

Побочные эффекты. Аллергический дерматит, головокружение, головная боль, сонливость и др.

Дозы и применение. П/о 20 мг или 30 мг 1 раз в сутки.

Источники информации

• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XVIII. — М.: Видокс, 2017.
• Материалы, подготовленные специалистами РЛС^®.

• Гипогликемическое средство для перорального применения группы сульфонилмочевины III поколения
• Гипогликемическое средство для перорального применения —  ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа
• Гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов
• Гипогликемическое средство для перорального применения, ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа
• Гипогликемические средства для приема внутрь группы сульфонилмочевины III поколения
• Средства для лечения сахарного диабета; гипогликемические средства кроме инсулинов; аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)
• Гипогликемическое средство - аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)
• Гипогликемическое средство для перорального применения
• Гипогликемическое средство —  дипептидилпептидазы-4 ингибитор
• Гипогликемическое средство для перорального применения группы сульфонилмочевины II поколения
• Гипогликемическое средство группы бигуанидов для перорального применения
• Гипогликемическое средство —  глюкагоноподобного полипептида рецепторов агонист
• Гипогликемическое средство —  аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1)
• Гипогликемическое средство – дипептидилпептидазы-4 ингибитор
• Гипогликемические средства для перорального применения — ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа
• Гипогликемическое средство для перорального применения, дипептидилпептидазы-4 ингибитор

См. Противодиабетические средства: инкретиномиметики.

См. Противодиабетические препараты: ингибитор альфа- гликозидазы.

Моносахарид (C6H12O6).

Азотсодержащее органическое соединение природного (преимущественно растительного) происхождения, обладающее свойствами оснований и высокой физиологической активностью.

См. Противодиабетические средства: инкретиномиметики.

См. Фармацевтическая биотехнология: генная инженерия.

См. Противодиабетические средства.

См. Противодиабетические средства: сенситайзеры инсулина.

См. Углеводы.

Доля; точно отмеренное количество чего-нибудь; попавшая в организм часть лекарственного средства, выраженная в весовых, объёмных, условных (биологических) единицах или единицах радиоактивности.

См. Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств.

См. Липиды.

См. Противодиабетические средства.

См. Противодиабетические средства: инкретиномиметики.

Уменьшение содержания гемоглобина (Hb) в периферической крови меньше 120 г/л у мужчин и меньше 115 г/л у женщин.

См. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС.

Антимикробные лекарственные средства, производные сульфаниловой кислоты.

Антибиотики, структурной основой которых являются четыре конденсированных 6-членных цикла.

Ингибиторы свёртывания крови; средства, подавляющие активность различных плазменных факторов свёртывания крови и, в итоге,- образование тромбина и фибрина. Антоним Гемостатики.

См. Протеин.

См. Противодиабетические препараты.

Пептид, содержащий более 10 аминокислот, соединенных пептидной (аминно-карбоксильной NH – CO) связью (ди-, три-, тетра-, полипептид).

См. Кровь: лейкоцит.

Лекарственные препараты, используемые для лечения сахарного диабета.

Производные бигуанида (препараты, содержащие по два остатка гуанилового нуклеозида).

Класс гипогликемических средств, стимулирующих образование инкретинов.

Воспринимающее устройство: высокоспециализированное образование, способное воспринимать, трансформировать и передавать энергию внешнего стимула (информацию) в рабочий орган.

См. Противодиабетические средства: инкретиномиметики.

См. Антибактериальные средства.

Общее обозначение консервативных методов лечения, а также область клинической медицины, изучающая происхождение, проявления, диагностику, лечение и профилактику заболеваний внутренних органов (внутренних болезней).

См. Антибиотики

Способность организма переносить воздействие определённого агента (типа физической нагрузки, лекарственного средства, яда и др.) без развития эффектов, выходящих за рамки физиологических.

См. Кровь: тромбоцит.

Обширный класс органических соединений, состоящих из углерода, водорода и кислорода в соотношении СmH2nOn; полиоксикарбонильные соединения (моносахариды, олигосахариды, полисахариды) и их производные.

Вещество, которое при взаимодействии с рецептором вызывает фармакодинамический эффект медиатора.

Непримиримое противоречие; противоположное действие