0060 Нейролептики

АПС (антипсихотические средства, нейролептики) — группа психотропных средств психолептического действия, способных редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение (ПМВ).

Антипсихотическое действие АПС связывают преимущественно с блокадой дофаминовых D₂‑рецепторов и изменением дофаминергической нейропередачи, что в свою очередь может вызвать экстрапирамидные расстройства (ЭР) и гиперпролактинемию. Развитие тех или иных клинических эффектов блокады D₂‑рецепторов зависит от воздействия на различные дофаминергические пути в ЦНС. Угнетение передачи в мезолимбической системе ответственно за развитие собственно антипсихотического эффекта, в нигростриарной области — за экстрапирамидные побочные эффекты (нейролептический псевдопаркинсонизм), а в тубероинфундибулярной зоне — за нейроэндокринные нарушения, в т.ч. гиперпролактинемию. В мезокортикальных структурах у больных шизофренией наблюдается снижение дофаминергической активности. АПС неодинаково связываются с D₂‑рецепторами в разных структурах мозга. Одни АПС обладают сильным сродством и блокируют рецепторы на длительное время, другие, напротив, быстро высвобождаются из мест связывания. Если это происходит на уровне нигростриарной области и блокада D₂‑рецепторов ≤70%, то ЭР (паркинсонизм, дистония, акатизия) либо не развиваются, либо выражены незначительно. АПС, обладающие антихолинергической активностью, реже вызывают ЭР, поскольку холин- и дофаминергическая системы находятся в реципрокных отношениях, и блокада м₁‑холинорецепторов приводит к активизации дофаминергической передачи. На том же механизме основана способность центральных холиноблокаторов (тригексифенидил, бипериден) корригировать нейролептические ЭР. Некоторые АПС в определенном диапазоне доз (например, амисульприд в низких дозах) способны блокировать пресинаптические D_2/3‑рецепторы и парадоксально облегчать дофаминергическую передачу, в т.ч. на корковом уровне (сульпирид, амисульприд). В клинике это может проявляться в виде дезингибирующего или активирующего эффекта. Атипичные АПС могут также выраженно блокировать серотониновые 5‑НТ₂‑рецепторы, с чем связывают их способность уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных шизофренией, поскольку указанные рецепторы расположены преимущественно в коре большого мозга (особенно во фронтальных областях) и их блокада приводит к опосредованной стимуляции дофаминергической передачи. Частичные агонисты дофаминовых рецепторов (арипипразол) нормализуют дофаминергическую передачу, уменьшая ее при гиперфункции D₂‑рецепторов и увеличивая — при гипофункции.

КЛАССИФИКАЦИЯ АПС ПО ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ

1. Фенотиазины и другие трициклические производные:
   • алифатические (алимемазин, промазин, хлорпромазин);
   • пиперидиновые (перициазин, тиоридазин);
   • пиперазиновые (перфеназин, трифлуоперазин, флуфеназин).
2. Тиоксантены (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен).
3. Бутирофеноны (галоперидол, дроперидол).
4. Замещенные бензамиды (амисульприд, сульпирид, тиаприд).
5. Производные дибензодиазепина или бензотиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин).
6. Производные индола или диона:
   • бензизоксазола (рисперидон, палиперидон);
   • бензизотиазолилпиперазина (зипрасидон);
   • индола (сертиндол);
   • пиперазинилхинолинона (арипипразол).

Алифатические фенотиазины обладают сильной адрено- и холиноблокирующей активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом и мягким действием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины и бутирофеноны обладают слабыми адреноблокирующими и холиноблокирующими, но сильными дофаминоблокирующими свойствами; они характеризуются наиболее выраженным глобальным антипсихотическим действием и значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Пиперидиновые фенотиазины, тиоксантен и бензамиды занимают промежуточное положение и оказывают преимущественно среднее антипсихотическое действие с умеренно или слабовыраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. Отдельную группу составляют атипичные АПС (амисульприд, рисперидон, клозапин, оланзапин, кветиапин и др.) с достаточно выраженным общим антипсихотическим действием с отсутствием или дозозависимыми экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами. В соответствии с современной клинико-нейрохимической классификацией выделяют 6 основных групп АПС (табл. 1).

Таблица 1. Клинико-нейрохимическая классификация АПС

ЭПС — экстрапирамидные симптомы.

Общие показания. Острые и хронические психозы, ПМВ различной этиологии (шизоаффективный психоз и другие бредовые психозы, шизофрения, органические и интоксикационные психозы, включая делириозные состояния); у больных с умственной отсталостью и расстройством личности (психопатией), маниакальные состояния, ажитированная депрессия, депрессивно-бредовые состояния, некоторые обсессивно-компульсивные и соматоформные расстройства; синдром Жилля де ля Туретта, хорея и другие гиперкинетические двигательные расстройства; тяжелая бессонница, затяжная икота, некупирующаяся рвота, предоперационная премедикация, нейролептаналгезия (дроперидол). При купировании тяжелых состояний тревоги (тревожного раптуса) и бессонницы назначение АПС возможно лишь на короткий срок в качестве крайней меры при неэффективности транквилизаторов.

В спектре клинической активности АПС выделяют несколько определяющих параметров:

• глобальное антипсихотическое (инцизивное) действие — способность ЛС равномерно редуцировать различные проявления психозов и препятствовать прогредиентности заболевания;
• первичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или маниакального возбуждения; сопровождается глобальным депримирующим влиянием на ЦНС, в т. ч. явлениями брадипсихизма, нарушениями концентрации внимания, снижением уровня бодрствования и гипнотическим действием;
• избирательное (селективное) антипсихотическое действие связано с преимущественным воздействием на отдельные симптомы-мишени состояния, например на бред, галлюцинации, расторможенность влечений, нарушения мышления или поведения; обычно развивается вторично вслед за глобальным антипсихотическим эффектом;
• активирующее (растормаживающее, дезингибирующее и антиаутистическое) антипсихотическое действие обнаруживается прежде всего у больных шизофренией с негативной (дефицитарной) симптоматикой;
• когнитотропное влияние проявляется у атипичных АПС в способности улучшать высшие корковые функции (память, внимание, исполнительскую деятельность, коммуникативные и другие познавательные процессы);
• депрессогенное действие — способность некоторых (преимущественно седативных) АПС при длительном применении вызывать специфические (заторможенные) депрессии*;

• неврологическое действие связано с дофаминоблокирующим влиянием на экстрапирамидную систему мозга. Проявляется неврологическими нарушениями — от острых (пароксизмальных) до хронических (практически необратимых); ЭР минимальны у атипичных АПС;
• соматотропное действие связано в основном с выраженностью адреноблокирующих и антихолинергических свойств АПС; проявляется в нейровегетативных и эндокринных побочных эффектах, в т. ч. гипотензивных реакциях и гиперпролактинемии (из-за блокады D₂‑рецепторов в тубероинфундибулярной области).

 * Ряд АПС (например, кветиапин, арипипразол, оланзапин, зипрасидон, тиоридазин, флупентиксол, сульпирид) обладает определенной способностью редуцировать депрессивную симптоматику у больных шизофренией.

Наиболее важное значение при клиническом выборе АПС имеет соотношение первых двух параметров, т. е. глобального антипсихотического и первичного седативного эффектов, на основании которого выделяют:

1. группу седативных АПС (левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, перициазин и др.), которые независимо от дозы сразу вызывают определенный затормаживающий эффект;
2. АПС с мощным глобальным антипсихотическим действием, или инцизивные АПС (галоперидол, зуклопентиксол, трифлуоперазин, флуфеназин и др.), которым в малых дозах свойственны активирующие эффекты, а с увеличением дозы нарастают их купирующие психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и маниакальную симптоматику свойства;
3. дезингибирующие АПС (сульпирид и др.), в широком диапазоне доз оказывающие растормаживающее, активирующее действие;
4. в силу особого механизма действия и спектра психотропной активности отдельную группу составляют атипичные АПС (азенапин, амисульприд, арипипразол, зипрасидон, кветиапин, клозапин, оланзапин, палиперидон, рисперидон, сертиндол и др.), которые, давая отчетливый антипсихотический эффект, не вызывают или вызывают дозозависимые ЭР и способны корригировать негативные и когнитивные нарушения у больных шизофренией (см. Атипичные АПС).

Дифференцированный подход к назначению осуществляют с учетом клинической картины, индивидуальной переносимости, а также в соответствии со спектром психотропного действия и побочных эффектов ЛС.

Выделяют три этапа терапии шизофрении.

I этап — купирующая терапия — начинается сразу же после постановки предварительного диагноза и заканчивается установлением клинической ремиссии, т.е. продолжается до существенной или полной редукции психоза. Этот этап обычно продолжается от 4 до 8 нед и включает купирование острой психотической симптоматики и нормализацию поведения больного.

II этап — долечивание или стабилизация — заключается в продолжении терапии вплоть до достижения ремиссии с полной или значительной редукцией продуктивной симптоматики, воздействии на негативную симптоматику и когнитивные нарушения, восстановлении (по возможности) прежнего уровня социальной адаптации больного. Этап может продолжаться до 6 мес от начала острой фазы заболевания.

III этап — длительная амбулаторная или поддерживающая терапия, —  включающий сохранение достигнутой редукции позитивной психотической симптоматики, влияние на негативные и когнитивные расстройства, обеспечение противорецидивного эффекта, т.е. поддержание устойчивой ремиссии, а также сохранение или восстановление возможно более высокого уровня социального функционирования больного. Этот этап определяется активностью процесса и может длиться неопределенно долго, но не менее 1 года.

Проведение длительной амбулаторной терапии облегчает применение пролонгированных форм АПС (галоперидола деканоата, зуклопентиксола деканоата, флуфеназина деканоата, флупентиксола деканоата, рисперидона микросферы, палиперидона пальмитата, см. АПС пролонгированного действия). Пролонгированная лекарственная форма АПС обеспечивают максимальную непрерывность воздействия, контроль за приемом препарата, стабильную С_пл (концентрацию вещества в плазме крови) АПС, определяющую меньшее количество побочных эффектов, а также более удобный режим приема препарата и более низкую общую стоимость лечения.

Назначение комбинации АПС (особенно вместе с атипичными АПС) не рекомендуется, поскольку возрастает риск развития побочных явлений. При сочетании галлюцинаторно-бредовой симптоматики с некупирующимся возбуждением иногда допустимо назначение в виде короткого курса 2 АПС — одного с седативным, другого с мощным антипсихотическим эффектом (например, галоперидол с левомепромазином, хлорпротиксеном или хлорпромазином) или сочетание инцизивного АПС с анксиолитиком (например, галоперидол с феназепамом или лоразепамом).

Дозы АПС подбирают индивидуально. При отсутствии ургентных показаний (например, острого психоза или сильного ПМВ) дозу обычно повышают постепенно до достижения терапевтического результата или вводят в небольшой тестовой дозе (например, 25–50 мг хлорпромазина). При отсутствии в течение 2 ч аллергических реакций или других реакций (повышение температуры тела, острые дискинезии и др.) дозу постепенно увеличивают.

При замене одного АПС другим руководствуются следующими примерными эквивалентами доз для приема п/о (так называемые аминазиновые эквиваленты) (табл. 2).

Таблица 2. Спектр психотропной активности, дозы и хлорпромазиновые (аминазиновые) эквиваленты основных АПС

Примечание. Выделены атипичные АПС.

Подбор более высоких доз должен проводиться в специализированных учреждениях. Приведенные аминазиновые эквиваленты не могут быть экстраполированы на атипичные АПС (дозы подбирают в соответствии с рекомендованными в инструкции по применению препарата) и на максимальные дозы АПС.

Отмена АПС должна производиться постепенно, под тщательным контролем врача во избежание риска развития синдрома отмены или обострения симптоматики.

Побочные эффекты. Наиболее частыми и тяжелыми являются ЭР. Риск их развития выше при лечении АПС из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов. Они легко распознаются, но их возникновение весьма трудно предвидеть, т.к. оно обусловлено дозой, особенностями препарата и индивидуальной чувствительностью пациента. Они включают паркинсонические симптомы (тремор, мышечная ригидность, в т.ч. симптом зубчатого колеса, двигательная заторможенность, гипомимия), которые могут нарастать постепенно; дистоническую симптоматику (гиперкинезы лица и туловища, например тортиколлис, окулогирный криз и др.), которая может наблюдаться уже после первых доз; акатизию (неусидчивость), которая может быть ошибочно расценена как усиление ПМВ вследствие основного заболевания; позднюю дискинезию, развивающуюся, как правило, при длительном применении инцизивных АПС.

Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены АПС или может быть уменьшена присоединением центральных холиноблокаторов, так называемых корректоров нейролептической терапии. Назначение этих ЛС для профилактики ЭР при терапии АПС не обосновано и не рекомендуется, поскольку они развиваются не у каждого больного. Кроме того, центральные холиноблокаторы могут способствовать развитию поздней дискинезии, ухудшать ее течение и вызывать нарушения памяти и лекарственную зависимость. Основную опасность представляет поздняя дискинезия, т.к. она носит необратимый характер, не исчезает после отмены терапии и практически не поддается лечению. Группой повышенного риска являются больные пожилого возраста, длительно получающие АПС в высоких дозах, что требует более частого и внимательного контроля их состояния. Редко поздняя дискинезия может развиться после кратковременного применения АПС в небольших дозах.

Артериальная гипотензия и нарушения терморегуляции — дозозависимые побочные эффекты. Могут привести к травме из-за внезапного падения или к гипотермии, особенно у пожилых; поэтому назначение АПС больным старше 70 лет должно иметь очень серьезные обоснования.

Злокачественный нейролептический синдром (акинеторигидный симптомокомплекс; центральная лихорадка; вегетативные расстройства — колебания сосудистого тонуса, тахикардия, бледность, профузный пот; недержание мочи, спутанность сознания, ступор) — редкое, но опасное для жизни состояние, которое может развиться при лечении любым АПС. Неотложные мероприятия: отмена АПС, назначение корректоров, антипиретиков, бензодиазепинов; дезинтоксикационная, инфузионная, гомеостатическая терапия; дантролен, бромокриптин. Продолжительность симптоматики (обычно 5–10 сут после отмены АПС) может существенно удлиняться при использовании пролонгированных форм АПС.

Рекомендации по купированию неблагоприятных явлений при терапии АПС представлены в табл. 3.

Таблица 3. Купирование неблагоприятных явлений антипсихотической терапии

Примечание. Назначение центральных холиноблокаторов (тригексифенидил, бипериден) для профилактики ЭР при антипсихотической терапии необоснованно и не рекомендуется, т.к. они развиваются не у каждого больного. Кроме того, центральные холиноблокаторы могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать лекарственную зависимость и когнитивные нарушения.

Общие противопоказания. Гиперчувствительность, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома, ДГПЖ  (для препаратов с холиноблокирующими свойствами), порфирия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические реакции на АПС в анамнезе, тяжелая печеночная недостаточность и/или почечная недостаточность, заболевания ССС в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, угнетающими ЦНС, кома, беременность, кормление грудью (особенно производные фенотиазина).

Лечение АПС должно проводиться врачом-психиатром, за исключением ургентных случаев оказания первой помощи при остром ПМВ и неэффективности анксиолитиков. Используют парентеральное введение седативных АПС в купирующих дозах с последующим контролем АД в первые часы после введения и скорейшим направлением пациента к психиатру.

Традиционные АПС

Хлорпромазин (chlorpromazine)* [I, II]

* Хлорпромазин приводится первым, поскольку является родоначальником нейролептиков и базовым АПС; все остальные ЛС располагаются по алфавиту.

Показания. Шизофрения и другие психозы, ПМВ, гипоманиакальные и маниакальные состояния, острые галлюцинаторно-бредовые синдромы, психозы с проявлениями агрессивности; возбуждение при деменции и умственной отсталости [A]; выраженная тревога, состояния страха, эмоционального напряжения; подготовка к анестезии, потенцирование анестезии; обезболивание родов, эклампсия; купирование тяжелой рвоты; иногда применяют для купирования эпилептического статуса (при неэффективности других методов лечения).

Противопоказания. Кома вследствие применения ЛС, угнетающих ЦНС; феохромоцитома; тяжелые депрессивные расстройства (препарат провоцирует и усугубляет симптомы депрессии); острые инфекционные заболевания; печеночная недостаточность и/или почечная недостаточность (нефрит); нарушения функции кроветворных органов; микседема; прогрессирующие системные заболевания головного и спинного мозга; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (ЯБЖДК) в период обострения (при приеме п/о); декомпенсированные заболевания ССС; тромбоэмболическая болезнь; инсульт; лейкопения; острый период ЧМТ; ДГПЖ; закрытоугольная глаукома; беременность, кормление грудью.

Побочные эффекты. Вялость, апатия, выраженные сонливость и слабость; гипотермия; головокружение; диспепсические явления, желтуха и нарушения функции печени; угнетение костномозгового кроветворения (анемия, агранулоцитоз и др.); ЭР, поздние дискинезии; изменения ЭЭГ, судороги; антихолинергические: сухость во рту, запор, затрудненное мочеиспускание, диплопия; кардиоваскулярные: артериальная гипотензия, тахикардия, аритмия, изменения ЭКГ; угнетение дыхательного центра; эндокринные: нарушения менструального цикла, галакторея, гинекомастия, гиперпролактинемия, импотенция, прибавка массы тела (МТ); аллергическая реакция (в т.ч. фотосенсибилизация, ангионевротический отек, контактная аллергия); олигурия, пигментация кожи, помутнение хрусталика и роговицы; злокачественный нейролептический синдром. При парентеральном введении: раздражение тканей, флебит, болезненные инфильтраты в месте инъекции.

Предостережения. Не рекомендовано выполнение работы, требующей быстрой реакции, употребление алкоголя. Желчно- и мочекаменная болезнь, острый пиелит, ревматизм, заболевания ССС, эпилепсия, сахарный диабет (СД). В случае появления гипертермии лечение немедленно прекратить (возможно развитие злокачественного нейролептического синдрома). Не рекомендован одновременный прием с леводопой, гуанетидином, солями лития, этанолом и этанолсодержащими препаратами. Фармацевтам и медперсоналу рекомендуется избегать прямого контакта с таблетками и раствором хлорпромазина, учитывая риск контактной сенсибилизации.

Дозы и применение. П/о: при шизофрении, других психозах и ПМВ — начальная доза (НД) (25–75 мг/сут с постепенным увеличением до средней дозы 300–600 мг/сут в 3–4 приема (после еды). Высшая суточная доза (ВСД) 1000 мг. У пожилых и соматически ослабленных больных дозу уменьшают в 2–3 раза. У детей (при шизофрении и аутизме): 1–5 лет — 500 мкг/кг каждые 4–6 ч (ВСД 40 мг), 6–12 лет — треть или половина дозы для взрослых (ВСД 75 мг). Затяжная икота: 25–50 мг 3–4 раза в сутки. В/м: к необходимому количеству ЛС добавляют 2–5 мл 0,25–0,5% раствора новокаина или 0,9% раствора NaCl. Раствор вводят ≤3 раза в сутки. ВСД 600 мг. При достижении эффекта переходят на прием п/о. Эквивалентная доза при в/м введении составляет примерно половину дозы п/о.

Алимемазин (alimemazine)

Показания. См. хлорпромазин. Неврозы и неврозоподобные состояния эндогенного и органического генеза с преобладанием сенестопатических, ипохондрических, фобических и психовегетативных расстройств; психопатии с астеническими или психоастеническими расстройствами; тревожно-депрессивные состояния в рамках пограничных эндогенных и сосудистых заболеваний; сенестопатическая депрессия, соматизированные психические расстройства; состояния волнения и тревоги при соматических заболеваниях; нарушения сна различного генеза, аллергическая реакция (симптоматическое лечение).

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, закрытоугольная глаукома, ДГПЖ, тяжелые заболевания печени и почек, паркинсонизм, миастения, синдром Рейе, возраст до 7 лет.

Дозы и применение. П/о. Суточную дозу в 3–4 приема. Взрослым: 5–10 мг/сут (анксиолитическое действие), 60–80 мг/сут (снотворное действие). При психотических состояниях: 0,2–0,4 г/сут. Детям с 7 лет: 2,5–5 мг/сут (анксиолитическое действие), 5–20 мг/сут (для лечения аллергической реакции), 20–40 мг/сут (снотворное действие). При психотических состояниях возможна доза 60 мг/сут.

Галоперидол (haloperidol) [I, II]

Показания. См. хлорпромазин [A]. Психоз (в т.ч. лекарственный, включая стероидный), часто используют при ПМВ различного генеза [A]; болезнь Туретта, олигофрения, ажитированная депрессия, хорея Гентингтона, длительно сохраняющиеся и устойчивые к терапии икота, тошнота и рвота при химиотерапии, заикание, нарушение поведения в пожилом и детском возрасте (в т.ч. гиперреактивность у детей, детский аутизм), психосоматические нарушения, маниакальные состояния при биполярном расстройстве [A].

Противопоказания. См. хлорпромазин; заболевания ЦНС, сопровождающиеся пирамидными расстройствами и ЭР, возраст до 3 лет.

Побочные эффекты, предостережения. См. хлорпромазин; седация, гипотензивные и холиноблокирующие побочные эффекты менее выражены, ЭР (тремор, акатизия, дистония) встречаются чаще, особенно у пациентов с тиреотоксикозом; редко: пигментация, фотосенсибилизация и потеря МТ. Детям не рекомендуется.

Дозы и применение. П/о: в начале лечения при отсутствии выраженного возбуждения 1,5–3 мг/сут 2–3 раза в сутки через 30 мин после еды с постепенным повышением до получения эффекта (обычно 10–15 мг/сут, при хронических формах шизофрении — до 20–60 мг/сут). Продолжительность лечения устанавливают индивидуально (до нескольких месяцев). Снижение дозы проводят постепенно. Поддерживающая доза (ПД)  0,5–5 мг/сут. У пожилых и ослабленных больных дозы уменьшают в 2–3 раза; у детей НД 25–50 мкг/кг/сут (в 2 приема), ВСД 10 мг. В/м: 5–10 мг 2–3 раза в сутки в течение нескольких дней (для купирования, выраженного ПМВ, после чего препарат назначают п/о); ВСД 40 мг. Инфузии применяют редко, как правило, при резистентных к терапии состояниях. Для в/в капельного введения используют 200–300 мл 0,9% раствора NaCl, 5% раствора глюкозы, полиглюкина. Дозу АПС увеличивают постепенно от 5 до 30 мг/сут. Скорость введения 60 капель/мин в течение 2–4 ч. Неукротимая рвота: 0,5–2 мг.

Зуклопентиксол (zuclopenthixol) [I, II]

Показания. Шизофрения и другие психотические расстройства с состояниями ажитации, повышенного беспокойства, враждебности, агрессивности [A]; см. также общие показания.

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. хлорпромазин, с осторожностью при заболеваниях печени, ССС, судорожном синдроме. У детей не рекомендуется.

Дозы и применение. 20–50 мг/сут п/о, ВСД 150 мг. У пожилых НД уменьшают в 2–3 раза.

Зуклопентиксола ацетат [I, II]

Показания. Начальное лечение острых и хронических психозов в фазе обострения, в т.ч. маниакальных состояний [A].

Дозы и применение. Продолжительность действия однократной в/м инъекции 2–3 сут. НД 50 мг (1 мл). При хорошей переносимости доза может быть увеличена до 150 мг в/м 1 раз в 2–3 сут. Максимальная курсовая доза 400 мг (3–4 глубоких в/м инъекции). Максимальная длительность курса 2 нед. При необходимости продолжения терапии через 2–3 сут после последней инъекции больного переводят на прием табл.

Левомепромазин (levomepromazine) [I, II]

Показания, противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. хлорпромазин, болевой синдром (невралгия тройничного нерва, неврит лицевого нерва, опоясывающий лишай и др.). При одновременном применении с ингибиторами моноаминоксидазы повышается риск ЭР, с м‑холиноблокаторами — возрастает риск развития антихолинергических явлений, с антацидными средствами, содержащими соли, оксиды или гидроксиды алюминия, магния и кальция, абсорбция левомепромазина уменьшается, поэтому его рекомендуется назначать за 1 ч до или через 4 ч после приема антацида. Рекомендуют менять места в/м инъекций из-за возможности местной реакции. У пожилых увеличивается риск развития постуральной гипотензии; не рекомендуют его назначение в амбулаторных условиях пациентам старше 50 лет, если риск гипотензивных реакций неизвестен.

Дозы и применение. При психозах с выраженным возбуждением [B]: парентерально 25–75 мг/сут с дальнейшим повышением до 100–300 мг/сут 3 раза в сутки при в/м введении и до 75–100 мг/сут при в/в введении. По мере редукции симптомов возбуждения парентеральное введение заменяют на прием п/о. Опыт применения у детей ограничен (0,35–3 мг/кг/сут). П/о назначают по 50–100 мг/сут (при необходимости до 300–400 мг/сут). При неврозах и связанных с ними расстройствах сна: НД до 12,5 мг/сут, далее до 50 мг/сут.

Перициазин (periciazine) [I, II]

Показания. См. хлорпромазин, особенно при расстройствах личности, психопатиях (возбудимого и истерического типа), психопатоподобных нарушениях органического генеза с преобладанием стенического аффекта и поведения [С]; психопатоподобных состояниях при шизофрении; параноидные состояния при органических, сосудистых, пресенильных и сенильных заболеваниях; эпилепсия с аффективно-взрывчатыми характерологическими проявлениями и дисфорическими состояниями.

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. хлорпромазин.

Дозы и применение. НД 10 мг, средняя суточная 30–100 мг в 3–4 приема, ВСД 200 мг. У детей старше 3 лет: раствор для приема п/о 0,1–0,5 мг/кг.

Перфеназин (perphenazine) [I, II]

Показания. См. хлорпромазин [С].

Противопоказания, предостережения, побочные эффекты. См. хлорпромазин обладает менее выраженными седативными свойствами. Чаще ЭР, особенно дистония, преимущественно при использовании в высоких дозах. До 12 лет не рекомендуют.

Дозы и применение. НД 4–12 мг 1–3 раза в сутки, при необходимости может быть увеличена до 100 мг/сут. ВСД 200 мг/сут (в 2–3 приема). При неврозах и в качестве противорвотного средства: 4–8 мг 3–4 раза в сутки. У пожилых используют 1/4–1/2 обычной дозы.

Промазин (promazine)

Показания. См. хлорпромазин, ПМВ [С].

Предостережения, противопоказания, побочные эффекты. См. хлорпромазин. Не показан детям до 12 лет.

Дозы и применение. Недостаточно активен при приеме п/о. Назначают кратковременно как дополнительное средство купирования ПМВ: п/о 100–200 мг 4 раза в сутки, в/м 50 мг (25 мг у пожилых и ослабленных) каждые 6–8 ч.

Сульпирид (sulpiride) [I, II]

Показания. См. хлорпромазин [A], невротические нарушения [С], депрессия [С], нарушения поведения у детей, алкогольный психоз [B], посттравматическая энцефалопатия, головокружение, мигрень, ЯБЖДК, стрессовые и лекарственные язвы ЖКТ, тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипии) у детей старше 6 лет в сочетании с синдромом аутизма (только для капсул 50 мг).

Противопоказания. См. хлорпромазин, кормление грудью, пролактинзависимые опухоли, гиперпролактинемия, острая интоксикация алкоголем, снотворными средствами, опиоидными анальгетиками, маниакальные состояния; возраст до 6 лет (для капсул), до 18 лет для таблеток и раствора для инъекций.

Побочные эффекты. См. хлорпромазин, седация выражена незначительно. ЭР значительно чаще развиваются при использовании в дозах >400–600 мг/сут.

Предостережения. Печеночная недостаточность и/или почечная недостаточность, эпилепсия, артериальная гипертензия, паркинсонизм, порфирия, беременность, пожилой возраст.

Дозы и применение. П/о, в/м. Разовая доза составляет 50–100 мг, средняя — 100–600 мг/сут, ВСД 800 мг. В малых дозах (≤300–400 мг/сут) дает отчетливый активирующий эффект и можно применять для коррекции негативной симптоматики у больных шизофренией. Продуктивная симптоматика купируется при применении в высоких дозах. У пожилых начинают с более низких доз с постепенным их увеличением при необходимости. Не рекомендуют назначать после 16 ч.

Тиаприд (tiapride)

Оказывает слабое антипсихотическое и умеренное седативное действие.

Показания. Расстройства поведения, сопровождающиеся ПМВ, импульсивностью и агрессивностью, особенно при алкоголизме и других токсикоманиях, в т. ч. делириозные состояния [B]. Гиперкинезы нейролептического и сосудистого происхождения: тики, хорея, хореоатетоз, оральный автоматизм, тремор, а также интенсивные и упорные болевые синдромы различного происхождения [B].

Противопоказания. См. сульпирид. Феохромоцитома, кормление грудью, гипертензивный криз, одновременный прием препаратов леводопы и этанола, возраст до 7 лет.

Побочные эффекты. Сонливость, усталость, ЭР, особенно дискинезии, ортостатическая гипотензия, увеличение МТ, импотенция, гинекомастия (у мужчин), фригидность, аменорея, галакторея (у женщин), кожная сыпь, гипертермия.

Предостережения. См. хлорпромазин, сульпирид. Парентеральное введение проводят под контролем врача. При беременности назначают только по абсолютным показаниям. При ХПН замедляется выведение АПС из организма.

Дозы и применение. При нарушениях поведения (ПМВ и агрессивности): п/о 200–300 мг/сут в 2–3 приема. При делириозных состояниях: в/м или п/о 400–1200 мг/сут (инъекции через каждые 4–6 ч). В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 1800 мг/сут. При болевом синдроме: п/о или в/м 200–400 мг/сут. При гиперкинезах: п/о или в/м 300–800 мг/сут. Детям в возрасте 7 лет и старше: 100–150 мг (до 300 мг)/сут в 2–3 приема. При Cl креатинина 11–20 мл/мин дозу уменьшают в 4 раза. У пожилых НД 50–100 мг/сут с последующим постепенным увеличением до 200 мг/сут.

Тиоридазин (thioridazine) [I, II]

Показания. См. хлорпромазин [B], состояния, сопровождающиеся страхом, возбуждением, напряжением, навязчивостями; тики, абстинентный синдром (токсикомания, алкоголизм).

Противопоказания. См. хлорпромазин, возраст до 2 лет, порфирия, нарушение сердечной проводимости.

Побочные эффекты. См. хлорпромазин, седация и ЭР незначительны, редко является причиной гипертермии; пигментная ретинопатия и увеличение риска кардиотоксических эффектов при применении в высоких дозах. Более часто вызывает гипотензивные реакции. Возможна сексуальная дисфункция, особенно ретроградная эякуляция.

Предостережения. При длительном приеме возможно развитие токсической ретинопатии.

Взаимодействие. При одновременном применении с антидиабетическими средствами увеличивается вероятность поражения печени.

Дозы и применение. При шизофрении и других психотических состояниях, а также для купирования мании: 150–600 мг/сут (в несколько приемов, ВСД 800 мг; только в условиях специализированного стационара) ≤4 нед. Как дополнительное средство купирования ПМВ, агрессивного или импульсивного поведения: 75–200 мг/сут. Для купирования тяжелых состояний тревоги или возбуждения у пожилых применяют кратковременно в качестве дополнительного средства в дозе 30–100 мг/сут. У детей 2–5 лет — 1 мг/кг/сут, 5–12 лет — 75–150 мг/сут, в тяжелых случаях — до 300 мг/сут (только при тяжелых психических расстройствах или нарушениях поведения).

Трифлуоперазин (trifluoperazine) [I, II]

Показания. См. хлорпромазин [A], симптоматическое лечение тошноты и рвоты.

Противопоказания, предостережения, побочные эффекты. См. хлорпромазин. Возраст до 3 лет. Седация, артериальная гипотензия, гипотермия и холиноблокирующие побочные явления возникают реже; чаще вызывает ЭР (особенно дистонические реакции и акатизию).

Дозы и применение. В/м: для достижения более быстрого и выраженного эффекта или когда прием п/о затруднен. Вводят в/м глубоко. Разовая НД 1–2 мг через каждые 4–6 ч (может быть повышена до 60 мг/сут). Минимальный интервал между инъекциями ≥4 ч. После редукции симптоматики переходят к приему п/о. П/о: НД 1–5 мг, средняя суточная 15–30 мг (в несколько приемов), ВСД 80 мг. Дети: НД 1 мг/сут на 20 кг МТ (в несколько приемов). Пожилым повышение дозы следует проводить более медленно, НД ≤50% рекомендованной.

Флупентиксол (flupentixol) [I, II]

Показания. См. хлорпромазин [A]; психосоматические расстройства; тревога, обусловленная стрессовыми ситуациями; не применяют для купирования ПМВ и при маниакальных состояниях.

Противопоказания. См. хлорпромазин, состояния возбуждения или гиперактивности, порфирия, сенильные состояния спутанности, детский возраст.

Побочные эффекты. См. хлорпромазин, дает меньший седативный эффект. Чаще ЭР, транзиторная бессонница.

Дозы и применение. Тревожные и психосоматические расстройства: в НД 1 мг/сут (утром) или по 0,5 мг 2 раз в сутки. При отсутствии эффекта через 1 нед дозу увеличивают до 3 мг/сут (в несколько приемов). Психотические состояния: НД 5–15 мг/сут, в дальнейшем дозу увеличивают до 40 мг/сут в 2–3 приема.

Хлорпротиксен (chlorprothixene)

Показания. См. хлорпромазин [A]; депрессивные состояния в период климакса; состояния страха и напряжения, дисциркуляторная энцефалопатия, ЧМТ, алкогольный делирий, нарушения сна при тревожных состояниях; премедикация; ожоговая болезнь; зудящий дерматоз; бронхоспазм, рвота, болевой синдром (в комбинации с анальгетиками); в детской психиатрии: психосоматические и невротические расстройства, поведенческие расстройства.

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. хлорпромазин. Возраст до 6 лет.

Дозы и применение. Неврозы: 10–15 мг (при необходимости 30 мг) перед сном. Психозы: обычно по 100–600 мг перед сном, при необходимости более частого применения вечерняя доза должна быть наибольшей. Дети: при неврозе 5–30 мг/сут, психозы ≥100–200 мг/сут. У пожилых требуется коррекция дозы.

Атипичные АПС

Атипичные АПС представляют собой неоднородную фармакологическую группу ЛС, характеризующихся в сравнении с типичными АПС лучшей переносимостью, в т.ч. меньшим риском развития ЭР и гиперпролактинемии. По мишеням атипичные АПС различают: с аффинитетом ко многим рецепторам (клозапин, оланзапин, кветиапин), дофамин/серотониновые антагонисты (рисперидон, сертиндол, зипрасидон), селективные блокаторы D_2/3‑рецепторов (амисульприд) и частичные агонисты дофаминовых рецепторов (арипипразол). Атипичные АПС могут редуцировать негативную симптоматику и когнитивные нарушения у больных шизофренией. При длительном применении больные лучше соблюдают режим терапии, реже наблюдаются рецидивы заболевания.

Дозы подбирают индивидуально. При переходе с терапии типичным АПС на атипичное обычно проводят постепенную отмену старых препаратов с «наложением» по времени новой терапии. Седативные АПС с выраженным антихолинергическим действием отменяют медленнее, чем мощные, инцизивные АПС. В среднем дозу снижают на 30–50% каждые 3 дня.

Предостережения. Соблюдать осторожность при лечении атипичными АПС больных с заболеваниями ССС, эпилепсией, СД, болезнью Паркинсона; хотя и в меньшей степени по сравнению с классическими АПС, но усиливают действие алкоголя, влияют на скорость реакций, что важно для пациентов, выполняющих потенциально опасные виды деятельности и управляющих транспортными средствами. Учитывая способность некоторых АПС ускорять клиническое манифестирование СД типа 2 у предрасположенных больных, перед лечением рекомендуется проводить тест на толерантность к глюкозе, а в процессе терапии мониторировать C_пл  глюкозы 1 раз в 3 мес в течение года и каждые 6 мес в последующем.

Общие побочные эффекты. Увеличение МТ (особенно при применении клозапина и оланзапина), головокружение, ортостатическая гипотензия (особенно при титровании дозы), экстрапирамидная симптоматика (как правило, нерезко выраженная и транзиторная, корригирующаяся снижением дозы или холиноблокаторами, редко — поздняя дискинезия [при длительном приеме]), крайне редко — злокачественный нейролептический синдром и СД типа 2, особенно у предрасположенных больных (наибольшее число описано при применении клозапина и оланзапина).

Амисульприд (amisulpride)

Показания. Острая и хроническая шизофрения с продуктивными и/или негативными расстройствами, в т. ч. при преобладании негативной симптоматики [A].

Противопоказания. Сопутствующие пролактинзависимые опухоли, возраст до 14 лет, кормление грудью.

Побочные эффекты. Бессонница, тревога, возбуждение, сонливость, желудочно-кишечные расстройства, часто повышение C_пл пролактина (галакторея, аменорея, гинекомастия, боль в груди, импотенция и др.); острая дистония (спастическая кривошея, окулогирные кризы, тризм) — дозозависимый эффект; поздняя дискинезия (крайне редко).

Предостережения. Пожилые (из-за возможного развития артериальной гипотензии или чрезмерной седации). Возможно снижение порога судорожной готовности. Выведение АПС осуществляется через почки, поэтому при ХПН с Cl креатинина 30–60 мл/мин дозу снижают в 2 раза, с Cl креатинина 10–30 мл/мин — до 1/3.

Взаимодействие. Не назначать в комбинации с цизапридом, сультопридом, тиоридазином, эритромицином, винкамином, пентамидином, спарфлоксацином, леводопой, а также с ЛС, которые могут способствовать развитию мерцательной аритмии: хинидин, дизопирамид, амиодарон, соталол.

Дозы и применение. При острых психотических эпизодах: п/о 400–800 мг/сут. В отдельных случаях доза может быть увеличена до ВСД 1200 мг. Для пациентов с преобладанием негативной симптоматики: п/о 50–300 мг/сут. В дозах >400 мг/сут в 2 приема.

Арипипразол (aripiprazole)

Показания. Купирование острых приступов шизофрении и поддерживающая терапия. Купирование маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа и поддерживающая терапия в виде монотерапии, а также как дополнение к терапии литием или вальпроевой кислотой для лечения маниакальных либо смешанных эпизодов с/без психотических симптомов [A]. Дополнение к антидепрессанту при его неэффективности при депрессивных эпизодах в рамках рекуррентного депрессивного расстройства.

Противопоказания. Гиперчувствительность, возраст до 18 лет, беременность, кормление грудью.

Побочные эффекты. Очень часто: тошнота, потеря аппетита, бессонница, сонливость, акатизия; часто: ортостатическая гипотензия, тахикардия, рвота, запор, миалгия, судороги, головокружение, тремор, ЭР, возбуждение, депрессия, повышенное слюноотделение, суицидальные и маниакальные мысли, спутанность сознания, одышка, пневмония, аллергические реакции и др.

Дозы и применение. 1 раз в сутки. При шизофрении: в НД 10–15 мг/сут. ВСД 30 мг/сут, ПД 15 мг/сут. При купировании маниакальных эпизодов: в НД 15–30 мг/сут. Увеличение дозы с интервалом ≥24 ч. ПД 15–30 мг/сут 6 мес.

Зипрасидон (ziprasidone)

Показания. Купирование острых приступов шизофрении и других психотических расстройств продуктивной, негативной и аффективной симптоматикой [A], поддерживающая терапия при шизофрении [A]. Купирование ПМВ у больных шизофренией [A] (при использовании лекарственной формы для инъекций). Лечение маниакальных и смешанных эпизодов, вызванных биполярным расстройством с психотическими симптомами или без таковых [A].

Противопоказания. Период реконвалесценции после инфаркта миокарда, удлинение интервала QT на ЭКГ, декомпенсированная сердечная недостаточность, аритмия, требующая применения антиаритмических средств IA и III классов, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты. Астения, головная боль, запор, сухость во рту, диспепсия, повышенное слюноотделение, тошнота, рвота, ПМВ, головокружение, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, бессонница или сонливость, нарушение аккомодации, редко — ЭР, крайне редко: поздняя дискинезия, судорожный синдром, кожные высыпания, незначительное увеличение МТ, клинически незначимая гиперпролактинемия.

Предостережения. См. разд. Атипичные АПС. Вызывает небольшое или умеренное удлинение интервала QT на ЭКГ, назначать с осторожностью пациентам с брадикардией и электролитным дисбалансом, а также сочетать с ЛС, приводящими с увеличению интервала QT. Если интервал QT>500 мс, следует прекратить лечение. С осторожностью применяют у больных с судорожным синдромом в анамнезе, при тяжелой печеночной недостаточности. Потенцирует действие алкоголя, вызывая сонливость, влияет на скорость реакций. При почечной недостаточности и печеночной недостаточности соблюдать осторожность.

Взаимодействие. Не назначают с антиаритмическими средствами IA и III классов.

Дозы и применение. П/о во время еды (из-за особенностей фармакокинетики). Взрослые: НД 80 мг/сут (40 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы производят индивидуально. ВСД 160 мг (80 мг 2 раза в сутки). При необходимости суточная доза может быть увеличена до ВСД в течение 3 сут. Изменение дозы у больных старше 65 лет, с почечной недостаточностью и у курящих не требуется. В/м (для купирования возбуждения): 10–20 мг. В дозе 10 мг при необходимости можно вводить каждые 2 ч, 20 мг — каждые 4 ч. Эффективность в/м введения >3 сут не изучали.

Кветиапин (quetiapine) [I, II]

Показания. Острые и хронические психозы, включая шизофрению, протекающую как с продуктивными, так и с негативными симптомами [A], маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве [A]. Кветиапин замедленного высвобождения: маниакальные эпизоды [A], эпизоды депрессии [A] в структуре биполярного расстройства (в течение 8 нед), профилактика [A] рецидивов биполярного расстройства.

Противопоказания. Заболевания кроветворной системы (в т.ч. в анамнезе), хронические и/или тяжелые заболевания (например, СД), гипертиреоз, кормление грудью.

Побочные эффекты. См. разд. Атипичные АПС, диспепсические явления, сухость во рту, асимптоматическое нарушение ферментной системы печени, легкая астения, ринит, тахикардия, тревога, лихорадка, миалгия, сыпь, лейкопения, нейтропения и редко эозинофилия. Увеличение C_пл триглицеридов и Хс, снижение C_пл гормонов щитовидной железы; возможно удлинение интервала QT на ЭКГ.

Предостережения. См. разд. Атипичные АПС, беременность, поражения печени и почек, старческий возраст, прием ЛС, увеличивающих интервал QT и понижающих АД. У детей не рекомендуют.

Дозы и применение. Лечение острых и хронических психозов, в т. ч. шизофрении: 1‑й день терапии — 25 мг 2 раза в сутки, 2‑й — 50 мг 2 раза в сутки, 3‑й — 100 мг 2 раза в сутки, 4‑й — 150 мг 2 раза в сутки. Далее дозу увеличивают в зависимости от эффекта. Средняя доза 300 мг/сут, ВСД 750 мг. При использовании кветиапина пролонгированного действия: см. инструкцию по применению препарата. Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства: доза для первых 4 сут составляет 100, 200, 300 и 400 мг/сут соответственно. К 6‑м суткам дозу можно увеличить до 800 мг/сут. Увеличение дозы ≤200 мг/сут. Средняя доза 400 мг/сут, ВСД 800 мг. У пожилых НД кветиапина 25 мг/сут увеличивают по 25–50 мг/сут. Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства (используют только кветиапин пролонгированного действия): см. инструкцию по применению препарата. Профилактика рецидивов биполярного расстройства (используют только кветиапин пролонгированного действия): см. инструкцию по применению препарата.

Клозапин (clozapine)

Показания. Шизофрения, резистентная к терапии [A], снижение риска повторного возникновения суицидального поведения у больных шизофренией и шизоаффективным расстройством [A], коррекция психических расстройств при болезни Паркинсона [A], психотические расстройства различной этиологии у детей старше 5 лет [С].

Противопоказания. Заболевания кроветворной системы (в т.ч. в анамнезе), алкогольные и интоксикационные психозы, тяжелые заболевания печени, почек и ССС, миастения, глаукома, ДГПЖ, спазмофилия, атония кишечника, беременность, кормление грудью, возраст до 5 лет.

Побочные эффекты. Мышечная слабость, спутанность сознания, сонливость, ортостатическая гипотензия, тахикардия, центральная гипертермия, запор, кишечная непроходимость, нарушение аккомодации, сухость во рту, тошнота, рвота, головная боль, гиперсаливация, приапизм. Наиболее серьезное осложнение: гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза); возможны желтуха, гепатит, аритмия. В высоких дозах возможно развитие инфаркта миокарда и миокардита.

Предостережения. См. разд. Атипичные АПС. Перед началом лечения следует проверить содержание лейкоцитов в крови и постепенно отменить предшествующую терапию АПС. В первые 18 нед лечения следует еженедельно, а далее 1 раз в 2 нед контролировать общий анализ крови; при появлении признаков гранулоцитопении, острой почечной недостаточности, ДГПЖ, закрытоугольной глаукомы, нарушения моторной функции кишечника немедленно прекращают прием АПС. Не рекомендуют выполнение работы, требующей быстрой реакции, употребление алкоголя.

Взаимодействие. См. хлорпромазин. Не рекомендуют сочетать с ЛС, угнетающими лейкопоэз, а также с ЛС, вызывающими запор и ослабление моторной функции кишечника.

Дозы и применение. П/о, в/м. Дозы подбирают индивидуально, используя минимально эффективные. П/о: НД 25–50 мг/сут в 1–2 приема. Средняя суточная антипсихотическая доза 300–450 мг, ВСД 900 мг. У больных, относящихся к группе особого риска: пожилой возраст — 12,5 мг в 1‑й день, при необходимости увеличение дозы до 25 мг/сут; заболевания ССС, печени и почек, пароксизмальные состояния в анамнезе — 12,5 мг в 1‑й день, при необходимости медленное наращивание дозы. При развитии судорожного состояния лечение отменяют, оно может быть возобновлено через 24 ч в более низких дозах. В/м: НД 12,5 мг 1–2 раза в сутки, средняя — 150 мг/сут (в несколько инъекций), ВСД 300 мг/сут.

Оланзапин (olanzapine) [I, II]

Показания. Шизофрения и другие психозы как с продуктивными, так и с негативными расстройствами [A]; биполярное аффективное расстройство [A]: в виде монотерапии или в комбинации с литием или вальпроатом — купирование острых маниакальных или смешанных эпизодов с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз [A]. Предотвращение рецидивов мании у пациентов с предшествующей эффективностью при лечении маниакальной фазы [A]. В комбинации с флуоксетином для лечения депрессивных фаз при биполярном расстройстве [A].

Противопоказания. Закрытоугольная глаукома, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет; при инъекциях: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, выраженная артериальная гипотензия или брадикардия, недавно перенесенная операция на сердце.

Побочные эффекты. См. разд. Атипичные АПС, нерезко выраженные преходящие антихолинергические явления; повышение аппетита, прибавка МТ, периферические отеки, гиперпролактинемия (клинические проявления редки), редко изменение формулы крови, преходящее повышение активности печеночных ферментов, повышение C_пл глюкозы, фотосенсибилизация, повышение активности креатинкиназы.

Предостережения. См. разд. Атипичные АПС, ДГПЖ, паралитический илеус, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, болезнь Паркинсона, СД, гиперэозинофилия, миелопролиферативные заболевания, сопутствующее назначение ЛС, удлиняющих интервал QT (особенно в пожилом возрасте). Необходим мониторинг АД, ЧСС и частоты дыхания ≥4 ч после в/м инъекции, особенно у пациентов, получающих другие АПС или бензодиазепины.

Дозы и применение. Шизофрения, комбинированная терапия мании, превентивное лечение маниакальных фаз при биполярном расстройстве после эффективного купирования маниакальной фазы: п/о 5–10 мг/сут 1 раз вечером. ВСД 20 мг. Пожилым, при тяжелой почечной недостаточности и умеренной печеночной недостаточности в НД 5 мг/сут. Уменьшение НД у пациентов с комбинацией факторов (старческий возраст, некурящие и др.), когда возможно замедление метаболизма ЛС.

Палиперидон (paliperidone) [I, II]

Представляет собой новую лекарственную форму осмотически контролируемого высвобождения; является гидроксильным метаболитом рисперидона, поэтому практически не подвергается печеночному метаболизму и выделяется преимущественно с мочой в неизменном виде.

Показания. Шизофрения [A] в фазе обострения и профилактика обострений.

Противопоказания. Беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты. См. разд. Атипичные АПС, головная боль, AV‑блокада I ст., аритмия, артериальная гипотензия или артериальная гипертензия, гиперпролактинемия, сонливость, тремор, боль в верхнем отделе живота, гиперсаливация, рвота, эректильная дисфункция и др. Препараты палиперидона не имеют клинически значимого печеночного метаболизма; их можно применять вместе с препаратами, метаболизируемыми изоферментами системы цитохрома Р450.

Предостережения. См. разд. Атипичные АПС, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, одновременное назначение с ЛС, удлиняющими интервал QT. Допустимо применение АПС при беременности, когда предполагаемый эффект превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуют выполнение работы, требующей быстрой реакции, и употребление алкоголя.

Дозы и применение. П/о 6 мг/сут 1 раз в сутки (утром, независимо от приема пищи). Дозы от 3 до 12 мг/сут. При легкой почечной недостаточности (Cl креатинина ≥50, но <80 мл/мин): 6 мг 1 раз в сутки. При умеренной или тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина<50 мл/мин): 3 мг 1 раз в сутки.

Рисперидон (risperidone) [I, II]

Показания. Лечение шизофрении у взрослых и детей от 13 лет [A]; купирование маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве средней и тяжелой степени у взрослых и детей от 10 лет [A]; краткосрочное (до 6 нед) лечение непрекращающейся агрессии у пациентов с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера средней и тяжелой степени, не поддающейся нефармакологическим методам коррекции, и когда есть риск причинения вреда пациентом самому себе или другим лицам; краткосрочное (до 6 нед) симптоматическое лечение непрекращающейся агрессии в структуре расстройств поведения у детей от 5 лет с умственной отсталостью, при которой в силу тяжести агрессии или иного деструктивного поведения требуется медикаментозное лечение.

Противопоказания. Кормление грудью, возраст до 5 лет, фенилкетонурия.

Побочные эффекты. См. разд. Атипичные АПС, расстройства сна, повышенная возбудимость, сонливость, ЭР, диспепсические явления, артериальная гипотензия, тахикардия (в высокой НД), галакторея, гинекомастия, гиперпролактинемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Предостережения. См. разд. Атипичные АПС, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, одновременное назначение с ЛС, удлиняющими интервал QT. Допустимо применение АПС при беременности, когда предполагаемый эффект превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуют выполнение работы, требующей быстрой реакции, и употребление алкоголя. С осторожностью при заболеваниях ССС, обезвоживании, гиповолемии, нарушениях мозгового кровообращения, болезни Паркинсона, судорогах, у лиц пожилого возраста и др. Не рекомендуют у детей до 5 лет.

Дозы и применение. Взрослые: НД 2 мг/сут с ежедневным ее повышением на 2 мг до достижения эффекта. Средняя доза 4–6 мг/сут. Пожилые: НД 0,5 мг 2 раза в сутки; дозу можно увеличивать на 0,5 мг 2 раза в сутки до 1–2 мг 2 раза в сутки. Дети от 13 лет: НД 0,5 мг 1 раз в сутки. Маниакальные эпизоды, связанные с биполярным расстройством, и др.: см. инструкцию по применению препарата. Заболевания печени и почек: при почечной недостаточности снижена способность выведения активной антипсихотической фракции; при печеночной недостаточности — повышенная С_пл свободной фракции; НД и ПД уменьшить в 2 раза, а увеличение дозы при почечной недостаточности и печеночной недостаточности проводить медленнее.

Сертиндол (sertindole) [I]

Показания. Лечение шизофрении [A] (не рекомендуют в экстренных ситуациях для купирования острых психотических расстройств). В связи с потенциальной возможностью удлинение интервала QT и необходимости мониторинга ЭКГ сертиндол назначают в случаях, когда уже имеется непереносимость как минимум 1 другого АПС.

Противопоказания. Гипокалиемия, гипомагниемия, декомпенсированные заболевания ССС (в т.ч. в анамнезе, ХСН, аритмия или ЧСС <50/мин), врожденный (в т.ч. в семейном анамнезе) или приобретенный синдром удлиненного интервала QT (>450 мс у мужчин и >470 мс у женщин), выраженная печеночная недостаточность, угнетение ЦНС любой этиологии; одновременный прием ЛС, удлиняющих интервал QT, и ЛС, ингибирующих цитохром P450 CYP3А; беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты. См. разд. Атипичные АПС, ринит, уменьшение объема эякулята, сухость во рту, постуральная гипотензия, периферические отеки, одышка, парестезии, удлинение интервала QT (риск выше в высоких дозах ≥20–24 мг/сут), лейкоцитурия, гематурия, гипергликемия, синкопальные состояния, судороги, двигательные нарушения (в т.ч. поздняя дискинезия), пароксизмы желудочковой тахикардии. Злокачественный нейролептический синдром — очень редко.

Предостережения. Необходимы мониторинг АД при титровании дозы и в начале поддерживающей терапии, ЭКГ. При удлинении интервала QT>500 мс АПС следует отменить.

Дозы и применение. НД 4 мг/сут (п/о 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи) с последующим увеличением суточной дозы на 4 мг каждые 4–5 сут до достижения оптимальной дозы 12–20 мг/сут. ВСД 24 мг. У пожилых и больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью используют в более низких дозах и более медленно их наращивают.

АПС пролонгированного действия

Их применяют при проведении поддерживающей или противорецидивной терапии хронических форм шизофрении, что облегчает возможность проведения непрерывной терапии у больных, не соблюдающих режим лечения. Терапевтическая концентрация антипсихотика достигается в течение более длительного времени, что требует более длительного времени для достижения ремиссии. При длительном применении имеют более низкую стоимость терапии.

Применение. Лечение обычно начинают в стационаре сразу после купирования острой психотической симптоматики. На фоне приема таблеток в/м делают инъекции препарата в минимальной дозе. Если больной ранее получал корректоры, их не отменяют. В случае хорошей переносимости (отсутствие побочных эффектов в 1‑ю неделю лечения) дозу препарата пролонгированного действия постепенно увеличивают, а таблетки отменяют. Цель лечения — поддержать оптимальный функциональный уровень больного с помощью минимально эффективной дозы. После стабилизации психического состояния дозу АПС можно постепенно снижать двумя способами: либо снижая разовую дозу, либо увеличивая интервал между инъекциями. АПС пролонгированного действия назначают в форме глубоких в/м инъекций с интервалом 2–12 нед.

Подбор дозы проводят индивидуально. Учитывая, что пролонгированные формы обладают длительным действием, перед первой инъекцией с целью оценки общей переносимости (например, аллергических реакций) необходимо дать тестовую дозу внутрь. Это позволяет свести к минимуму возможность развития длительной идиосинкразической реакции. При переводе с одного препарата на другой можно использовать следующие ориентировочные эквиваленты: флупентиксола деканоат 40 мг каждые 2 нед = флуфеназину деканоату 25 мг каждые 2 нед = галоперидолу деканоату 100 мг каждые 4 нед = зуклопентиксолу деканоату 200 мг каждые 2 нед = рисперидону конста 25 мг каждые 2 нед = палиперидону пальмитату месячного действия 50 мг каждые 4 нед = палиперидону пальмитату трехмесячного действия 175 мг каждые 3 мес. Эти эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы. При переводе на рисперидон конста 1‑я инъекция должна быть 25 мг (независимо от дозы типичного АПС) и обычно делается за 1 нед до последней ин инъекции применяемого препарата пролонгированного действия или вместо него.

Дифференцированные показания. Верифицированных дифференцированных показаний к назначению препаратов пролонгированного действия нет. Однако зуклопентиксол более показан больным с возбуждением и агрессивностью, в то время как флупентиксол может усиливать эту симптоматику. Частота ЭР аналогична таковой при использовании других АПС. В наибольшей степени ЭР выражены при применении флуфеназина деканоата и галоперидола деканоата. При применении рисперидона конста ЭР развиваются значительно реже.

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст, состояния спутанности, кома, вызванная ЛС, угнетающими ЦНС, паркинсонизм, непереносимость АПС.

Побочные эффекты. В области инъекции возможна болезненность, редко — эритема, зуд, уплотнение. Побочные эффекты аналогичны непролонгированным препаратам.

Галоперидола деканоат [I, II]

Показания. Поддерживающая терапия хронических форм шизофрении (при эффективности галоперидола) [A].

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения, взаимодействие. См. выше, галоперидол.

Дозы и применение. Глубокие в/м инъекция НД 50 мг 1 раз в 2–4 нед, при необходимости ее можно увеличивать каждые 2 нед на 50 мг до 300 мг 1 раз в 4 нед. У пожилых НД 12,5–25 мг 1 раз в 4 нед.

Зуклопентиксола деканоат [I, II]

Показания. Поддерживающая терапия хронических форм шизофрении (при эффективности зуклопентиксола), особенно сопровождающихся агрессивностью и ПМВ [A].

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. выше, хлорпромазин, зуклопентиксол.

Дозы и применение. Глубокие в/м инъекции НД 100 мг, спустя 7–28 сут ≥100–200 мг, затем 200–400 мг с интервалом 2–4 нед в зависимости от эффекта. Максимальная доза 600 мг еженедельно.

Палиперидона пальмитат (одномесячный пролонг) [I, II]

Показания. Лечение шизофрении и профилактика рецидивов шизофрении [A].

Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к палиперидону и рисперидону).

Побочные эффекты, предостережения. См. выше, палиперидон. Поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона, следует соблюдать осторожность при одновременном применении в течение длительного периода времени палиперидона пальмитата и рисперидона или пероральной формы палиперидона.

Дозы и применение. Инъекции в дельтовидную мышцу в дозах 150 мг‑экв в 1‑й и 100 мг‑экв на 8‑й день. Далее инъекции в ягодичную или дельтовидную мышцу в ПД  (25, 50, 75, 100 или 150 мг‑экв при рекомендуемой средней дозе 75 мг‑экв) 1 раз в месяц. У больных, ранее не получавших палиперидон п/о, следует до начала лечения в течение 2–7 сут определить индивидуальную переносимость палиперидона п/о. При легкой или умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Не требуется коррекция дозы из-за возраста, но следует принимать во внимание возможное возрастное уменьшение Cl креатинина).

Палиперидона пальмитат (трехмесячный пролонг) [I, II]

Показания. Лечение шизофрении у взрослых пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию препаратом палиперидона пальмитат (одномесячный пролонг) на протяжении не менее 4 месяцев.

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. выше, палиперидона пальмитат (одномесячный пролонг).

Дозы и применение. Вводить в/м в центр дельтовидной мышцы или наружный верхний квадрант ягодичной мышцы 1 раз в 3 месяца. Во избежание введения неполной дозы перед введением шприц с препаратом требуется интенсивно встряхивать не менее 15 сек для получения гомогенной суспензии. Использовать рекомендованные производителем иглы, подбирать длину игл в зависимости от веса пациента. Чередовать инъекции между двумя дельтовидными (ягодичными) мышцами. Применять только после применения препарата палиперидона пальмитат (одномесячный пролонг) в течение, по крайней мере, 4 месяцев. Для корректного определения поддерживающей дозы до начала применения препарата палиперидона пальмитат (трехмесячный пролонг) рекомендуется вводить 2 последние ежемесячные инъекции палиперидона пальмитат (одномесячный пролонг) в одной и той же дозировке. Применение препарата палиперидона пальмитат (трехмесячный пролонг) следует начинать в день, соответствующий следующей запланированной инъекции препарата палиперидона пальмитат (одномесячный пролонг), с использованием дозы, в 3,5 раза превышающей предшествующую дозу палиперидона пальмитат (одномесячный пролонг). Соответственно, при последней инъекции палиперидона пальмитат (одномесячный пролонг) в дозе 50 мг, 75 мг, 100 мг или 150 мг вводится начальная доза палиперидона пальмитат (трехмесячный пролонг) в 175 мг, 263 мг, 350 мг или 525 мг. Препарат палиперидона пальмитат (трехмесячный пролонг) можно вводить на 7 дней раньше или позже дня следующей запланированной инъекции препарата палиперидона пальмитат (одномесячный пролонг). На основании индивидуальной переносимости или эффективности допускается ступенчатая коррекция дозы препарата каждые 3 месяца в диапазоне от 175 мг до 525 мг в инъекции. Следует избегать пропуска дня инъекции, в исключительных случаях инъекция может быть сделана на 2 недели раньше или позже запланированного срока.

Флупентиксола деканоат [I, II]

Показания. Профилактика рецидивов при шизофрении и других хронических психозах, не сопровождающихся агрессивностью или возбуждением [A].

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения, взаимодействие. См. выше, флупентиксол.

Дозы и применение. Глубокие в/м инъекции НД 20 мг, спустя 7 сут дополнительно 20–40 мг с интервалом 2–4 нед. Дозу увеличивают в зависимости от эффекта до максимальной 400 мг еженедельно; обычно ПД от 50 мг каждые 4 нед до 300 мг каждые 2 нед. У пожилых НД уменьшают в 2–4 раза.

Флуфеназина деканоат [I, II]

Показания. См. хлорпромазин; опасное импульсивное поведение (связанное с насильственными действиями), возбужденное состояние у слабоумных; маниакальные состояния; невротические состояния, сопровождающиеся тревогой [B].

Противопоказания. См. выше, хлорпромазин, депрессия.

Побочные эффекты, предостережения. См. хлорпромазин, дает меньший седативный эффект; ЭР (особенно острые дистонии и акатизия) выражены сильнее; артериальная гипотензия и холиноблокирующие побочные эффекты редки. У пожилых не рекомендуют.

Дозы и применение. Назначают в/м однократно с интервалом 2–4 нед. НД 12,5–25 мг, при необходимости дозу повышают до 75–100 мг.

Рисперидон конста [I, II]

Конста — депонированная лекарственная форма рисперидона, сочетает в себе преимущества атипичного АПС и препарата пролонгированного действия, что позволяет существенно улучшить качество лечения больных на этапах долечивающей и противорецидивной терапии. В специальных микросферах рисперидон диспергирован в специфическом биодеградирующем полимере, обладающем способностью равномерно высвобождать ЛС в течение нескольких недель и без остатка разрушаться и выводиться из организма.

Показания. Лечение и профилактика обострений шизофрении и шизоаффективного расстройства (при эффективности рисперидона) [A].

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения, взаимодействие. См. выше, рисперидон. У больных, ранее не получавших рисперидон, следует до начала лечения определить индивидуальную переносимость лекарственной формы п/о. Консту нельзя смешивать или разводить никакими другими ЛС или растворителями, кроме специального растворителя, содержащегося в упаковке.

Дозы и применение. При переводе с таблетированной лекарственной формы рисперидона на консту следует учитывать, что при суточной дозе препарата <4 мг больному следует назначить пролонгированную лекарственную форму в дозе 25 мг каждые 2 нед. Решение о повышении дозы принимают через ≥4 нед от начала лечения констой, что связано с фармакокинетическими особенностями ЛС, эффект которого развивается через 3 нед после инъекции. По этой же причине после 1‑й инъекции больной продолжает прием рисперидона в таблетках или растворе в полной суточной дозе в течение еще 3 нед, а затем таблетки в течение 1–2 нед постепенно отменяют. Если больной ранее не принимал рисперидон, терапию следует начинать с приема п/о 2 мг, а затем 4 мг препарата в таблетках. При хорошей переносимости на 3‑й день делают инъекции конста 25 мг, продолжая прием таблеток еще в течение ≥3 нед. При необходимости увеличения дозы консты аналогично периоду начала терапии больному на 3‑недельный срок после инъекции назначают дополнительно рисперидон в таблетках в дозе до 4 мг/сут, т. е. до начала действия более высокой дозы консты. Постоянная C_пл  ЛС достигается через 4 инъекции. Производят глубокие в/м инъекции 1 раз в 2 нед. Взрослые: НД 25 мг 1 раз в 2 нед. Максимальная доза 50 мг 1 раз в 2 нед. При печеночной недостаточности и почечной недостаточности: если больной хорошо переносит рисперидон в таблетках в дозе 2 мг/сут, ему можно вводить 25 мг консты каждые 2 нед.

Источники информации

• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XVIII. — М.: Видокс, 2017.

• Антипсихотическое средство (нейролептик)
• Прочие антипсихотические препараты
• Антипсихотическое (нейролептическое) средство
• Нейролептики (антипсихотическое средство)
• Психолептики; антипсихотические средства; диазепины, оксазепины, имазепины и оксепины
• Антипсихотическое средство
• Анксиолитическое средство. Седативное средство
• Антипсихотики
• Антипсихотические препараты
• Нейролептики
• Антипсихотическое нейролептическое средство

Ретортообразный сосуд с идущим от крышки-колпачка отводом для сбора образующегося при перегонке конденсата; ручной (малый) перегонный аппарат (устар.).

См. Нейролептик

См. Фармакокинетика: элиминация.

Вещество растительного, животного, микробного или синтетического происхождения, обладающее фармакологической активностью и предназначенное для производства и изготовления лекарственных препаратов.

Средство подавляющее страх, тревогу, напряжение, бред, галлюцинации, автоматизм, другие психопатологические синдромы.

Группа химически сходных соединений с различными фармакологическими свойствами.

См. Лекарственное вещество.