B18.2 Хронический вирусный гепатит C, МКБ-10

Определение и классификация

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) – хроническое воспалительное заболевание, которое длится более 6 месяцев и характеризуется преимущественным поражением ткани печени из-за инфицирования вирусом гепатита С (ВГС). Тяжелые последствия ХВГС включают цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [1].

Выделяют следующие стадии ХВГС:

• без фиброза печени,
• слабовыраженный фиброз печени,
• умеренный фиброз печени,
• выраженный фиброз печени,
• тяжелый фиброз печени.

Хроническую инфекцию классифицируют согласно генотипу ВГС:

• генотип 1,
  • генотип 1а,
  • генотип 1b,
• генотип 2,
• генотип 3,
• генотип 4,
• генотип 5,
• генотип 6,
• генотип 7,
• генотип 8.

Этиология

Вирус гепатита С относится к семейству Flaviviridae. Существует 8 генотипов вируса, названных цифрами от 1 до 6 соответственно. Генотипы делятся на субтипы, которые обозначаются буквами: 1a, 2b и так далее.

Геном вируса представлен однонитевой линейной (+)РНК длиной около 9600 нуклеотидов и кодирует полипротеин, который разрезается вирусными и клеточными протеазами с образованием зрелых структурных и неструктурных белков [2]. В районе 5’- и 3’-концов РНК расположены нетранслируемые области. 5’-нетранслируемая область содержит сайт связывания с рибосомой клетки.

Эпидемиология

Механизм передачи инфекции – парентеральный, пути передачи можно разделить на перкутанные и неперкутанные.

К перкутанным путям передачи относится инфицирование при употреблении инъекционных наркотиков, при гемотрансфузии и проведении гемодиализа. В группу риска также входят медицинские работники, инфицирование которых возможно при контакте с пациентами и кровью.

Неперкутанные пути передачи – половой и вертикальный от матери к ребенку в процессе родов. Однако стоит отметить, что неперкутанная передача ВГС распространена значительно меньше, чем перкутанная [3].

Согласно оценкам Всемирной организации здравоохранения, хроническим вирусным гепатитом С страдают примерно 50 миллионов человек в мире, при этом ежегодно происходит около 1 миллиона новых случаев инфицирования. Наибольшая распространенность ХВГС отмечается в странах региона Восточного Средиземноморья, к которым относятся Ливия, Саудовская Аравия, Сомали и другие [4].

Патогенез

Вирусный гепатит С протекает в двух формах: острой и хронической. В большинстве случаев острый вирусный гепатит С протекает без выраженных симптомов, более того, у 30% пациентов наступает спонтанное выздоровление. Однако в 55-89% случаев острая форма вирусного гепатита С переходит в хроническую, что определяется по наличию вирусной РНК в течение более чем 6 месяцев с момента первоначальной диагностики инфицирования ВГС [3, 4].

Вирус гепатита С провоцирует развитие иммуноопосредованного цитолиза гепатоцитов. Подробнее этот механизм описан в статье «Острый вирусный гепатит Е».

При этом вирус гепатита С также непосредственно влияет на иммунную систему:

• Приводит к увеличению количества супрессорных клеток миелоидного происхождения, которые подавляют Т-клеточный иммунный ответ [5];
• Подавляет функции дендритных клеток: стимуляцию Т-клеток, а также продукцию интерферона α [6];
• Т-лимфоциты также могут быть мишенью для ВГС – снижается пролиферация Т-клеток и секреция интерферонов [7].

В основе хронизации инфекции лежит подавление или искажение реакций иммунитета на вирус. Это реализуется посредством следующих механизмов:

1. «Ускользание» от иммунной системы благодаря высокой генетической изменчивости вирусного генома. При этом эффективность распознавания вируса CD8+ Т-лимфоцитами и специфическими антителами значительно снижена [8];
2. Подавление синтеза интерферонов, функций дендритных клеток и Т-лимфоцитов вирусными белками ВГС [9];
3. Нарушение функции NK-клеток: противовирусная активность снижается, но усиливается цитотоксическое поражение гепатоцитов [10];
4. «Истощение», или дисфункция, CD8+ Т-лимфоцитов: снижается пролиферативная активность, синтез провоспалительных цитокинов и способность к цитолитическому воздействию [11];
5. Активация регуляторных Т-лимфоцитов и, как следствие, подавление пролиферации Т-лимфоцитов и сниженная секреция интерферона γ [12].

Повреждение гепатоцитов приводит к активации звездчатых клеток печени, или клеток Ито. Это выражается в их повышенной пролиферации и переходе из неактивного в активированное состояние – трансформацией в миофибробласты. Они синтезируют компоненты межклеточного матрикса и тканевый ингибитор металлопротеиназ 1⁽¹⁾, подавляющий разрушение коллагеновых волокон [13]. Таким образом развивается фиброз печени, при котором поврежденная паренхима печени замещается фиброзной, или рубцовой тканью.

Клиническая картина

Продолжительность инкубационного периода составляет от 2 до 26 недель, в среднем составляет 6-8 недель [14].

Дожелтушный период при острой инфекции вирусного гепатита С может характеризоваться различной симптоматикой, проявления которой укладываются в один из следующих вариантов: астеновегетативный, гриппоподобный, диспептический или смешанный. Поскольку ВГС непосредственно влияет на иммунную систему, дожелтушный период может проявляться в виде артралгии и экзантемы [3, 14].

Желтушный период, средняя продолжительность которого составляет от 2 до 4 недель, в период острой инфекции может быть слабо выражен или не выражен вовсе [3]. К классическим проявлениям желтушного периода относятся:

• иктеричность склер, слизистых и кожных покровов,
• потемнение мочи,
• ахолия кала.

При этом развитие желтухи чаще не сопровождается купированием симптоматики дожелтушного периода [14]. В желтушном периоде также наблюдается изменение лабораторных показателей: повышение уровней АЛТ, АСТ, гамма-ГТП, билирубина в сыворотке крови [1].

В 55-89% случаев острый вирусный гепатит С переходит в хроническую форму. Клинические проявления хронического вирусного гепатита С также могут быть не выражены, и заболевание диагностируется случайно по лабораторным признакам. В ряде случаев единственным проявлением хронической инфекции выступают внепеченочные иммунологически обусловленные заболевания, такие как:

• криоглобулинемический васкулит, в том числе с синдромом Рейно,
• интерстициальные заболевания легких,
• гломерулонефрит,
• синдром Шегрена,
• артрит,
• аутоиммунный тиреоидит [1, 3, 14].

Такое разнообразие клинических проявлений является характерной чертой ХВГС. Часто манифестация клинической симптоматики ассоциирована с развитием осложнений цирроза печени: асцита, кровотечения из варикозно расширенных вен желудка и пищевода при портальной гипертензии, печеночной энцефалопатии [1].

У большинства больных ХВГС протекает в малоактивной форме с постепенным развитием слабо или умеренно выраженных воспалительных изменений ткани печени. Однако у 2-24% больных ХВГС в течение 20 лет развивается цирроз печени с последующей декоменсацией или формированием опухолевого процесса – гепатоцеллюлярной карциномы [1, 3, 14].

Источник: Feldman M., Friedman L. S., Brandt L. J. Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease E-book: pathophysiology, diagnosis, management. – Elsevier health sciences, 2021.

Диагностика

ХВГС во многих случаях диагностируется при случайном обследовании пациента. Тем не менее, на наличие хронической инфекции указывают:

1. Данные эпидемиологического анамнеза: употребление инъекционных наркотиков, наличие гемотрансфузий и процедур гемодиализа в анамнезе, незащищенные половые контакты и т.д.
2. Особенности клинической картины: развитие дожелтушного периода по гиппоподобному, астеновегетативному или диспептическому варианту, наличие внепеченочных иммунологических проявлений (криоглобулинемический васкулит, интерстициальные заболевания легких, гломерулонефрит, синдром Шегрена, артрит и т.д.)
3. Изменение лабораторных показателей: повышение уровней АЛТ, АСТ, гамма-ГТП, билирубина в сыворотке крови.

Ключевую роль в диагностике ХВГС играют лабораторные методы. На этапе скрининга определяется наличие антител к HCV (anti-HCV, anti-HCV сумм). При выявлении anti-HCV необходимо определение РНК ВГС в крови методом ПЦР.

Обнаружение anti-HCV и РНК ВГС подтверждает инфицирование ВГС, однако может указывать как на острую, так и на хроническую инфекцию вирусного гепатита С. При острой инфекции ВГС уровень РНК ВГС варьирует вплоть до неопределяемых значений. Поэтому при получении положительного результата ПЦР РНК ВГС проводят повторное исследование через 12 и 24 недели. В том случае, если через 12 и 24 недели в крови также определяется РНК ВГС, то диагноз ХВГС считается подтвержденным.

Для окончательной постановки диагноза определяют генотип вируса. Однако в последнее время этот этап считается необходимым не всегда, так как с каждым годом разрабатывается всё больше пангенотипных схем лечения ХВГС, эффективность которых одинакова для всех генотипов ВГС [1].

Дальнейшие диагностические мероприятия направлены на выявление уже сформированных осложнений ХВГС, в первую очередь, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома.

Для первичной диагностики цирроза проводят:

• общий анализ крови: на наличие ЦП может указывать развитие тромбоцитопении;
• биохимический анализ крови: для определения уровня АЛТ и АСТ, прямого и непрямого билирубина, альбумина;
• коагулограмму: для определения протромбинового времени;
• УЗИ органов брюшной полости для выявления характерной для ЦП картины (асцит, признаки портальной гипертензии);
• неинвазивное определение выраженности фиброза печени с помощью фиброэластометрии или расчета специальных диагностических индексов (APRI, FIB-4); при получении сомнительных результатов возможно проведение чрескожной биопсии печени.

 Для первичного определения гепатоцеллюлярной карциномы рекомендовано:

• исследование уровня альфа-фетопротеина;
• УЗИ органов брюшной полости [1].

Лечение

До 2011 года для лечения хронического вирусного гепатита С было рекомендовано применение пегилированного интерферона α (пегИФН-α) в виде инъекционного раствора в сочетании с рибавирином в форме капсул в течение 24 или 48 недель в зависимости от генотипа вируса. Стоит отметить, что эффективность лечения зависела от генотипа ВГС, а также были распространены выраженные побочные эффекты: усталость, головная боль, бессонница, тошнота, депрессия, эмоциональная лабильность и гемолитическая анемия.

В дальнейшем были разработаны препараты прямого противовирусного действия (ПППД). Благодаря их применению стало возможным высокоэффективное лечение вне зависимости от генотипа вируса, а частота и выраженность побочных действий значительно снизилась.

В настоящий момент применение ПППД для эрадикации вируса гепатита С показано всем пациентам с диагностированным ХВГС, вне зависимости от наличия или отсутствия цирроза печени или других осложнений [1, 3].

ПППД представляют собой ингибиторы неструктурных белков вируса гепатита С: NS3/4A, NS5A и NS5B.

К ПППД может развиваться резистентность, в основе которой лежит наличие квазивидов – измененных из-за мутаций последовательностей РНК вируса гепатита С. Возникновение квазивидов обусловлено низкой точностью РНК-полимеразы вируса и высокой скоростью репликации. При воздействии лекарственного препарата среди квазивидов происходит отбор устойчивых к его воздействию вариантов, что приводит к развитию резистентности и снижению эффективности лечения [15].

Список литературы

1. Клинические рекомендации Некоммерческого партнерства «Национальное научное общество инфекционистов», Российского общества по изучению печени, Российской Гастроэнтерологической Ассоциации “Хронический вирусный гепатит С”, М.: 2021
2. Dearborn A.D., Marcotrigiano J. Hepatitis C Virus Structure: Defined by What It Is Not // Cold Spring Harb Perspect Med. 2020. Vol. 10, № 1.
3. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and L - 9780323609623 [Электронный ресурс] // US Elsevier Health. URL: https://www.us.elsevierhealth.com/sleisenger-and-fordtrans-gastrointestinal-and-liver-disease-2-volume-set-9780323609623.html (Дата обращения: 29.05.2024).
4. Гепатит С [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c (accessed: 29.05.2024).
5. Ren J.P. et al. Hepatitis C virus-induced myeloid-derived suppressor cells regulate T-cell differentiation and function via the signal transducer and activator of transcription 3 pathway // Immunology. 2016. Vol. 148, № 4. P. 377–386.
6. Goutagny N. et al. Evidence of viral replication in circulating dendritic cells during hepatitis C virus infection // J Infect Dis. 2003. Vol. 187, № 12. P. 1951–1958.
7. Y K. et al. Hepatitis C virus infection of T cells inhibits proliferation and enhances fas-mediated apoptosis by down-regulating the expression of CD44 splicing variant 6 // The Journal of infectious diseases. J Infect Dis, 2009. Vol. 199, № 5.
8. Cox A.L. et al. Cellular immune selection with hepatitis C virus persistence in humans // J Exp Med. 2005. Vol. 201, № 11. P. 1741–1752.
9. Chigbu D.I. et al. Hepatitis C Virus Infection: Host−Virus Interaction and Mechanisms of Viral Persistence // Cells. 2019. Vol. 8, № 4. P. E376.
10. Njiomegnie G.F. et al. Immunomodulation of the Natural Killer Cell Phenotype and Response during HCV Infection // J Clin Med. 2020. Vol. 9, № 4. P. E1030.
11. Urbani S. et al. PD-1 expression in acute hepatitis C virus (HCV) infection is associated with HCV-specific CD8 exhaustion // J Virol. 2006. Vol. 80, № 22. P. 11398–11403.
12. Karkhah A., Javanian M., Ebrahimpour S. The role of regulatory T cells in immunopathogenesis and immunotherapy of viral infections // Infect Genet Evol. 2018. Vol. 59. P. 32–37.
13. Schulze-Krebs A. et al. Hepatitis C virus-replicating hepatocytes induce fibrogenic activation of hepatic stellate cells // Gastroenterology. 2005. Vol. 129, № 1. P. 246–258.
14. Острые вирусные гепатиты. ВИЧ-инфекция. Учебное пособие для студентов медицинских вузов.– М., 2018.
15. Li D.K., Chung R.T. Overview of Direct-Acting Antiviral Drugs and Drug Resistance of Hepatitis C Virus // Methods Mol Biol. 2019. Vol. 1911. P. 3–32.

Описание проверено экспертом

• 
  Крылов Юрий Федорович (фармаколог, доктор медицинских наук, профессор, академик Международной академии информатизации)
  Опыт работы: более 33 лет

Статьи по теме Гастроэнтерология

• Вирусный гепатит Е
• Инфекция Helicobacter pylori
• Аскаридоз
• Фасциолез
• Энтеробиоз
• Редкий дебют системной красной волчанки – острый панкреатит: описание случая
• Связь между ингибиторами протонной помпы и заболеваниями почек
• Постхолецистэктомическая диарея
• Акотиамид и функциональная диспепсия: данные систематического обзора и мета-анализов
• Как H. pylori влияет на человека, и может ли человек повлиять на неё?
• Helicobacter pylori и колоректальный рак: данные научного исследования
• Эрозивный эзофагит: 5 тезисов, которые нужно знать врачу и пациенту
• Практические подходы к диагностике и лечению вздутия живота

Статьи по теме Инфекционные болезни

• Вирусный гепатит Е
• Инфекция Helicobacter pylori
• Аскаридоз
• Фасциолез
• Энтеробиоз

Болезни в статье:

• K74 Фиброз и цирроз печени
• C22.0 Печеночноклеточный рак
• B17.2 Острый гепатит E
• I73.0 Синдром Рейно
• M13.9 Артрит неуточненный
• E06.3 Аутоиммунный тиреоидит
• R18 Асцит
• K76.6 Портальная гипертензия

×

или

Зарегистрироваться

• Гепатит С

• Рецидив хронического гепатита C

• Хронический активный гепатит С

• Хронический вирусный гепатит C

• Хронический гепатит С без цирроза

• Хронический гепатит С с компенсированным циррозом

• Хронический гепатит C

вирусный гепатит C