Фелодипин (Felodipinum) описание

Фелодипин — производное дигидропиридина, является антагонистом кальция (БКК). Фелодипин представляет собой кристаллический порошок слегка желтоватого цвета. Он нерастворим в воде и легко растворим в дихлорметане и этаноле. Фелодипин представляет собой рацемическую смесь. Молекулярная масса: 384,26 Да.

Механизм действия

Фелодипин относится к классу дигидропиридиновых БКК. Он обратимо конкурирует с нитрендипином и/или другими БКК за места связывания дигидропиридина, блокирует потенциалзависимый ток Ca⁺⁺ в клетках гладкой мускулатуры сосудов и культивируемых клетках предсердий кроликов, а также блокирует калийиндуцированную контрактуру воротной вены крыс.

Исследования in vitro показывают, что влияние фелодипина на сократительные процессы является селективным, оказывая больший эффект на гладкую мускулатуру сосудов, чем на миокард. Отрицательные инотропные эффекты могут быть обнаружены in vitro, но у интактных животных такие эффекты не наблюдались.

Влияние фелодипина на АД является главным образом следствием дозозависимого снижения периферического сосудистого сопротивления у человека, с умеренным рефлекторным увеличением ЧСС (см. Сердечно-сосудистые эффекты). За исключением слабого диуретического эффекта, наблюдаемого у нескольких видов животных и человека, действие фелодипина объясняется его влиянием на периферическое сосудистое сопротивление.

Фармакодинамика

Сердечно-сосудистые эффекты

После приема фелодипина снижение АД обычно происходит в течение 2–5 ч. При длительном приеме фелодипина существенный контроль показателей АД сохраняется в течение 24 ч, при этом минимальное снижение дАД составляет примерно 40–50% от максимального снижения. Антигипертензивный эффект зависит от дозы и коррелирует с концентрацией фелодипина в плазме крови.

В течение первой недели терапии часто наблюдается рефлекторное увеличение ЧСС, которое ослабевает с течением времени. При длительном приеме может наблюдаться увеличение ЧСС на 5–10 уд./мин. Такое увеличение подавляется применением бета-блокаторов.

Фелодипин не оказывает влияния на интервал PR на ЭКГ при применении в качестве монотерапии или в комбинации с бета-блокаторами. Результаты клинических и электрофизиологических исследований показали, что применение фелодипина в качестве монотерапии или в комбинации с бета-блокатором не оказывает значимого влияния на сердечную проводимость (интервалы PR, PQ и HV).

В ходе клинических исследований среди пациентов с АГ без клинических признаков дисфункции левого желудочка не наблюдалось каких-либо симптомов, указывающих на отрицательный инотропный эффект; однако в данной популяции такого эффекта и не ожидалось (см. «Меры предосторожности»).

Почечные/эндокринные эффекты

Под действием фелодипина снижается сопротивление сосудистого русла почек, в то время как показатель СКФ остается неизменным. В течение первой недели терапии наблюдались диурез, натрийурез и калийурез легкой степени тяжести. Не наблюдалось значимого влияния на уровень электролитов в сыворотке крови при проведении кратковременной и долговременной терапии.

В ходе клинических исследований у пациентов с АГ наблюдалось повышение уровня норадреналина в плазме крови.

Фармакокинетика

После перорального приема фелодипин практически полностью всасывается и подвергается обширному метаболизму при первом прохождении через печень. Системная биодоступность фелодипина составляет около 20%. Средние показатели C_max в плазме крови после приема фелодипина достигаются в течение 2,5–5 ч. Показатели C_max и AUC увеличиваются линейно при приеме в диапазоне доз до 20 мг. Фелодипин более чем на 99% связывается с белками плазмы крови.

После в/в введения концентрация фелодипина в плазме крови снижалась триэкспоненциально со средними показателями T_1/2 4,8 мин, 1,5 ч и 9,1 ч. Средний вклад трех отдельных фаз в общую AUC составлял 15, 40 и 45% соответственно, в порядке увеличения T_1/2.

После перорального приема фелодипина в лекарственной форме с немедленным высвобождением концентрация фелодипина в плазме крови также снижалась полиэкспоненциально со средними показателями конечного T_1/2 от 11 до 16 ч. У здоровых добровольцев после приема фелодипина в лекарственной форме с немедленным высвобождением в дозе 10 мг по схеме 1 раз/сут средние показатели C_max и C_min в плазме крови в равновесном состоянии составляли 20 и 0,5 нмоль/л соответственно. У большинства пациентов показатели C_min фелодипина в плазме крови были значительно ниже показателей концентрации, необходимой для полумаксимального снижения АД (IC₅₀) (4–6 нмоль/л для фелодипина), что исключает возможность приема фелодипина в лекарственной форме с немедленным высвобождением по схеме 1 раз/сут.

У молодых здоровых добровольцев после приема фелодипина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением в дозе 10 мг средние показатели C_max и C_min в плазме крови в равновесном состоянии составляли 7 и 2 нмоль/л соответственно. Соответствующие показатели у пациентов с АГ (средний возраст 64 года) после приема фелодипина в дозе 20 мг составляли 23 и 7 нмоль/л. Поскольку IC₅₀ фелодипина составляет 4–6 нмоль/л, ожидается, что прием фелодипина в дозе 5–10 мг у некоторых пациентов и в дозе 20 мг у других будет обеспечивать антигипертензивный эффект, сохраняющийся в течение 24 ч (см. Сердечно-сосудистые эффекты).

Системный плазменный клиренс фелодипина у молодых здоровых пациентов составляет около 0,8 л/мин, а кажущийся V_d — около 10 л/кг.

После перорального приема или в/в введения меченого ¹⁴C-фелодипина у человека около 70% радиоактивности выводится с мочой и 10% — с калом. Незначительное количество фелодипина выводится с мочой и калом (<0,5%) в неизмененном виде. Было идентифицировано шесть метаболитов, на долю которых приходится 23% пероральной дозы; ни один из них не обладает значимой вазодилатирующей активностью.

После применения фелодипина у пациентов с АГ средние показатели C_max в плазме крови в равновесном состоянии были примерно на 20% выше по сравнению с таковыми после однократного приема. Ответная реакция АД коррелирует с концентрацией фелодипина в плазме крови.

Биодоступность фелодипина зависит от присутствия пищи. При приеме фелодипина с пищей с высоким содержанием жиров или углеводов показатель C_max увеличивался приблизительно на 60%, показатель AUC не изменялся. При приеме фелодипина после легкого перекуса (апельсиновый сок, тосты и злаки в виде хлопьев) фармакокинетические показатели фелодипина не изменялись. Биодоступность фелодипина увеличивалась приблизительно в 2 раза при приеме с грейпфрутовым соком. Апельсиновый сок, по-видимому, кинетику фелодипина не изменяет. Аналогичные результаты были получены при применении других дигидропиридиновых антагонистов кальция, но в меньшей степени, чем при применении фелодипина.

Пожилой возраст. Показатели концентрации фелодипина в плазме крови после однократного приема и в равновесном состоянии увеличиваются с возрастом. Средний показатель клиренса фелодипина у пациентов пожилого возраста с АГ (средний возраст 74 года) составлял лишь 45% от такового у молодых добровольцев (средний возраст 26 лет). В равновесном состоянии средний показатель AUC у молодых пациентов составлял 39% от такового у пациентов пожилого возраста. Данные, полученные у пациентов промежуточного возрастного диапазона, свидетельствуют о том, что показатели AUC находятся между крайними значениями для молодых пациентов и пациентов пожилого возраста.

Нарушения функции печени. У пациентов с заболеваниями печени клиренс фелодипина снижался приблизительно до 60% от такового, наблюдаемого у молодых добровольцев.

Нарушения функции почек не изменяют профиль концентрации фелодипина в плазме крови; хотя из-за снижения выведения с мочой в плазме крови присутствуют более высокие концентрации метаболитов, они неактивны.

Исследования на животных показали, что фелодипин проникает через ГЭБ и плаценту.

Доклиническая токсикология

В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах, которым фелодипин вводили в дозах 7,7, 23,1 или 69,3 мг/кг/сут (до 61 раза* превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), у самцов крыс наблюдалось дозозависимое увеличение частоты возникновения доброкачественных опухолей интерстициальных клеток яичек (опухоли из клеток Лейдига). Случаев возникновения таких опухолей не наблюдались в аналогичном исследовании на мышах, которым фелодипин вводили в дозах до 138,6 мг/кг/сут (в 61 раз* превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²). Было показано, что фелодипин в дозах, применяемых в ходе 2-летнего исследования на крысах, снижал уровень тестостерона в яичках и вызывал соответствующее увеличение уровня ЛГ в сыворотке крови крыс. Развитие опухоли из клеток Лейдига, возможно, является вторичным по отношению к этим гормональным эффектам, которые не наблюдались у человека.

В ходе этого же исследования на крысах наблюдалось дозозависимое увеличение частоты возникновения, по сравнению с контрольной группой, очаговой гиперплазии плоскоклеточного эпителия в пищеводной борозде у самцов и самок крыс во всех дозовых группах. Каких-либо других патологий пищевода или желудка, связанных с применением фелодипина, не наблюдалось ни у крыс, ни при длительном применении у мышей и собак. У собак, как и у человека, анатомическая структура, сравнимая с пищеводной бороздой, отсутствует.

Фелодипин не продемонстрировал признаков канцерогенности при введении с пищей мышам в дозах до 138,6 мг/кг/сут (в 61 раз* превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²) в течение 80 нед у самцов и 99 нед у самок.

Фелодипин не продемонстрировал признаков мутагенной активности in vitro в тесте Эймса на выявление обратных бактериальных мутаций и в анализе прямых мутаций на клетках мышиной лимфомы. Признаков наличия кластогенного потенциала не наблюдалось in vivo в микроядерном тесте на мышах при пероральных дозах до 2500 мг/кг (в 1100 раз* превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²) или in vitro в анализе на выявление хромосомных аберраций в лимфоцитах у человека.

Исследование фертильности, в ходе которого самцам и самкам крыс вводили фелодипин в дозах 3,8, 9,6 или 26,9 мг/кг/сут (до 24 раз* превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), не выявило значимого влияния фелодипина на репродуктивную функцию.

*Исходя из расчета дозы для пациента с массой тела 50 кг.

Клинические исследования

Фелодипин вызывает дозозависимое снижение показателей сАД и дАД, что было продемонстрировано в ходе шести плацебо-контролируемых исследований с использованием лекарственных форм с немедленным или пролонгированным высвобождением. В этих исследованиях приняли участие более 800 пациентов, получавших лечение препаратом с действующим веществом, при диапазоне общей суточной дозы от 2,5 до 20 мг. В этих исследованиях фелодипин применяли либо в качестве монотерапии, либо в качестве дополнения к терапии бета-блокаторами. Результаты двух исследований, в ходе которых фелодипин принимали 1 раз/сут в качестве монотерапии, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Среднее снижение показателей АД (мм рт. ст.)*

* За вычетом эффекта плацебо.

** Разное количество пациентов, доступных для измерения максимальных и минимальных показателей.

Фелодипин показан для лечения АГ, снижения АД. Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в ходе контролируемых исследований антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая фелодипин.

Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам требуется терапия не одним, а несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Для получения конкретных рекомендаций по целям и лечению следует обратиться к опубликованным руководствам, например к Национальной образовательной программе по проблемам высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).

В ходе рандомизированных контролируемых исследований применения многочисленных антигипертензивные ЛС, относящихся к разным фармакологическим классам и обладающих различными механизмами действия, продемонстрирована способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и на основании этого можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое их фармакологическое свойство в значительной степени способствует данным преимуществам. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД приводят к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем увеличение абсолютного риска 1 на мм рт. ст. больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение относительного риска при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от вида АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более эффективного лечения, направленного на достижение более низкого показателя АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатель АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической нефропатии). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.

Фелодипин можно применять в комбинации с другими антигипертензивными ЛС.

Применение фелодипина противопоказано у пациентов с диагностированной гиперчувствительностью к фелодипину.

Тератогенные эффекты

Исследования на беременных кроликах, которым вводили фелодипин в дозах 0,46, 1,2, 2,3 и 4,6 мг/кг/сут (от 0,8 до 8 раз* превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), показали аномалии развития пальцев у плодов, включающие укорочение (уменьшение размера) и степень окостенения последних фаланг. Частота и тяжесть изменений, по-видимому, являлись дозозависимыми и наблюдались даже при самой низкой дозе. Было показано, что такие изменения происходят и при применении других ЛС класса дигидропиридинов и, возможно, являются результатом нарушения маточного кровотока. Подобные аномалии развития плода у крыс, которым вводили фелодипин, не наблюдались.

В исследовании тератогенного действия фелодипина на яванских макаках не наблюдалось укорочения последних фаланг пальцев, но аномальный размер дистальных фаланг отмечался примерно у 40% плодов.

Нетератогенные эффекты

У крыс, которым вводили фелодипин в дозе 9,6 мг/кг/сут (в 8 раз* превышающей МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²) и выше, наблюдалось удлинение периода родов с осложненными схватками/потугами и увеличение частоты внутриутробной и ранней постнатальной смертности плода/детеныша.

Значимое увеличение молочных желез, превышающее увеличение в пределах нормы для беременных кроликов, наблюдалось при дозах, равных или превышающих 1,2 мг/кг/сут (в 2,1 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²). Данный эффект наблюдался только у беременных кроликов и регрессировал в период лактации.

Аналогичных изменений молочных желез у крыс и обезьян не наблюдалось.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Если фелодипин применяется во время беременности или пациентка забеременела в ходе терапии фелодипином, ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода, возможных аномалиях развития пальцев у младенца, а также о потенциальном влиянии фелодипина на родовую деятельность и родоразрешение, а также молочные железы у беременных женщин.

*Исходя из расчета дозы для пациента с массой тела 50 кг.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли фелодипин в грудное молоко у женщин. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении приема фелодипина с учетом важности данной терапии для матери.

В контролируемых исследованиях, проведенных на территории США и других стран, около 3000 пациентов получали терапию фелодипином в лекарственной форме с пролонгированным или немедленным высвобождением.

Наиболее частыми клиническими побочными эффектами, которые наблюдались при применении фелодипина в качестве монотерапии в рекомендуемом диапазоне доз от 2,5 до 10 мг 1 раз/сут, были периферические отеки и головная боль. Периферические отеки обычно были легкой степени тяжести, но зависели от возраста и дозы и приводили к прекращению терапии примерно у 3% пациентов, включенных в исследование. Прекращение терапии в связи с возникновением какого-либо клинического побочного эффекта произошло примерно у 6% пациентов, принимавших фелодипин, в основном по причине возникновения периферических отеков, головной боли или гиперемии.

Побочные эффекты, которые наблюдались с частотой 1,5% или более при применении фелодипина в любой из рекомендуемых доз от 2,5 до 10 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо (фелодипин, N=861; плацебо, N=334), без учета причинно-следственной связи, перечислены по дозам в таблице 2. Эти побочные эффекты наблюдались в ходе контролируемых клинических исследований с участием пациентов, которые были рандомизированы в отношении приема фелодипина в фиксированной дозе или титрованной с начальной дозы 2,5 или 5 мг 1 раз/сут. В некоторых клинических исследованиях оценивалась доза фелодипина 20 мг 1 раз/сут. Хотя антигипертензивный эффект усиливается при приеме фелодипина в дозе 20 мг 1 раз/сут, наблюдается непропорциональное увеличение количества случаев возникновения побочных эффектов, особенно связанных с сосудорасширяющим действием.

Таблица 2

Процент пациентов с побочными эффектами, которые наблюдались в ходе контролируемых исследований* применения фелодипина (N=861) в качестве монотерапии, без учета причинно-следственной связи (частота прекращения терапии указана в скобках)

* Пациенты в исследованиях с титрованием дозы могли подвергаться воздействию более чем одного уровня дозы фелодипина.

Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся у 0,5–1,5% пациентов, принимавших фелодипин в ходе всех контролируемых клинических исследований в рекомендуемой дозе от 2,5 до 10 мг 1 раз/сут, а также серьезные побочные эффекты, возникавшие с меньшей частотой, или побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения. Побочные эффекты перечислены в порядке уменьшения степени тяжести для каждой категории, а их связь с приемом фелодипина не определена.

Организм в целом: боль в области грудной клетки, отек лица, гриппоподобные заболевания.

Со стороны ССС: инфаркт миокарда, артериальная гипотензия, обмороки, стенокардия, аритмия, тахикардия, экстрасистолия.

Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, диарея, рвота, сухость слизистой оболочки рта, метеоризм, кислая отрыжка.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия.

Со стороны системы кроветворения: анемия.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня АЛТ.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, боль в спине, боль в ногах, боль в стопах, мышечные спазмы, миалгия, боль в верхних конечностях, боль в коленном суставе, боль в тазобедренном суставе.

Со стороны нервной системы/психики: бессонница, депрессия, тревожное расстройство, раздражительность, повышенная возбудимость, сонливость, снижение либидо.

Со стороны дыхательной системы: одышка, фарингит, бронхит, грипп, синусит, носовое кровотечение, респираторная инфекция.

Со стороны кожи: ангионевротический отек, контузия, эритема, крапивница, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения.

Со стороны мочеполовой системы: импотенция, частое мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию, дизурия, полиурия.

Гиперплазия десен

Гиперплазия десен, как правило, легкой степени тяжести, наблюдалась у <0,5% пациентов в ходе контролируемых исследований. Данного явления можно избежать или оно может регрессировать при улучшении гигиены полости рта.

Результаты клинических лабораторных исследований

Электролиты сыворотки крови. В ходе кратковременной и долговременной терапии не наблюдалось какого-либо значимого влияния на уровень электролитов в сыворотке крови (см. «Фармакология», Почечные/эндокринные эффекты).

Глюкоза сыворотки крови. У пациентов, принимавших фелодипин в ходе контролируемого исследования, проведенного на территории США, какого-либо значимого влияния на уровень глюкозы в сыворотке крови не наблюдалось.

Печеночные ферменты. В одном из двух случаев повышения уровня трансаминаз в ходе клинических исследований произошло его снижение после отмены приема фелодипина; данные о последующем наблюдении за другим пациентом отсутствуют.

Ингибиторы CYP3A4

Фелодипин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, эритромицина, грейпфрутового сока, циметидина) с фелодипином может привести к многократному повышению концентрации фелодипина в плазме крови либо за счет повышения биодоступности, либо за счет снижения метаболизма. Такое повышение концентрации может привести к усилению эффекта (снижение АД и увеличение ЧСС). Такие эффекты наблюдались при одновременном применении фелодипина с итраконазолом (сильным ингибитором CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP3A4 с фелодипином. Следует придерживаться консервативного подхода к дозированию фелодипина.

Сообщалось о следующих специфических взаимодействиях.

Итраконазол. Одновременное применение фелодипина в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением и итраконазола приводило к повышению приблизительно в 8 раз показателей AUC, более чем в 6 раз — C_max и в 2 раза — T_1/2 фелодипина.

Эритромицин. Одновременное применение фелодипина с эритромицином приводило к повышению приблизительно в 2,5 раза показателей AUC и C_max и приблизительно в 2 раза — T_1/2 фелодипина.

Грейпфрутовый сок. Одновременный прием фелодипина с грейпфрутовым соком приводил к повышению более, чем в 2 раза показателей AUC и C_max фелодипина, но показатели T_1/2 фелодипина не изменялись.

Циметидин. Одновременное применение фелодипина с циметидином (неспецифическим ингибитором CYP450) приводило к повышению показателей AUC и C_max фелодипина примерно на 50%.

Бета-блокаторы

Фармакокинетическое исследование применения фелодипина в комбинации с метопрололом не продемонстрировало какого-либо значимого влияния на фармакокинетику фелодипина. Однако показатели AUC и C_max метопролола повышались примерно на 31 и 38% соответственно. Однако в ходе контролируемых клинических исследований бета-блокаторы, включая метопролол, назначались одновременно с фелодипином и хорошо переносились.

Дигоксин

При одновременном применении с фелодипином показатели фармакокинетических параметров дигоксина у пациентов с сердечной недостаточностью значимо не изменялись.

Противосудорожные ЛС

В ходе фармакокинетического исследования показатели C_max фелодипина в плазме крови у пациентов с эпилепсией, получающих длительную противосудорожную терапию (например, фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал), были значительно ниже по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. У таких пациентов средние показатели AUC также снижались приблизительно до 6% от таковых, наблюдавшихся у здоровых добровольцев. Поскольку можно ожидать клинически значимого взаимодействия, у таких пациентов следует рассмотреть возможность проведения альтернативной антигипертензивной терапии.

Такролимус

Фелодипин может повышать концентрацию такролимуса в плазме крови. При одновременном применении с фелодипином следует контролировать показатели концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Другая сопутствующая терапия

При одновременном применении фелодипина с индометацином или спиронолактоном у здоровых добровольцев какого-либо клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.

Взаимодействие с пищей

См. «Фармакология», Фармакокинетика.

Пероральные дозы 240 и 264 мг/кг фелодипина соответственно для самцов и самок мышей и 2390 и 2250 мг/кг соответственно для самцов и самок крыс, вызывали значимую летальность.

При попытке самоубийства один пациент принял 150 мг фелодипина вместе с атенололом и спиронолактоном (по 15 табл. каждого) и нитразепамом (20 табл.). При поступлении в больницу показатели АД и ЧСС были в пределах диапазона нормальных значений; впоследствии пациент выздоровел без развития выраженных осложнений.

Передозировка фелодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и, возможно, брадикардией.

В случае возникновения тяжелой артериальной гипотензии необходимо начать симптоматическое лечение. Пациента следует уложить на спину и приподнять ноги. Для лечения артериальной гипотензии, вызванной передозировкой антагонистов кальция, может быть целесообразно в/в введение физиологического раствора. В случае возникновения сопутствующей брадикардии следует в/в ввести атропин (в дозе 0,5–1 мг). Если врач считает это оправданным, также могут быть назначены симпатомиметики.

Не установлено, можно ли вывести фелодипин из кровообращения с помощью гемодиализа.

Чтобы получить актуальную информацию о лечении передозировки, следует обращаться в информационно-консультативные токсикологические центры (на базе структурных подразделений медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь больным с острыми химическими отравлениями). При лечении передозировки следует учитывать возможность многократной передозировки, взаимодействия ЛС и необычной кинетики лекарств у пациента.

Перорально.

Рекомендуемая начальная доза фелодипина составляет 5 мг 1 раз/сут. В зависимости от ответа пациента на проводимую терапию, доза фелодипина может быть снижена до 2,5 мг или увеличена до 10 мг 1 раз/сут.

У пациентов с нарушением функции почек коррекции рекомендуемой дозы обычно не требуется.

Фелодипин следует принимать регулярно, либо натощак, либо после легкого перекуса (см. «Фармакология», Фармакокинетика).

Артериальная гипотензия

Фелодипин, как и другие антагонисты кальция, может иногда вызывать чрезмерную артериальную гипотензию и в редких случаях обмороки. Применение фелодипина может привести к рефлекторной тахикардии, которая у восприимчивых пациентов может спровоцировать возникновение стенокардии (см. «Побочные действия»).

Сердечная недостаточность

Хотя исследования острых нарушений гемодинамики среди небольшого количества пациентов с сердечной недостаточностью II или III функционального класса по классификации NYHA, получавших терапию фелодипином, не продемонстрировали отрицательного инотропного эффекта, безопасность применения фелодипина у пациентов с сердечной недостаточностью не установлена. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении фелодипина у пациентов с сердечной недостаточностью или нарушениями функции желудочков сердца, особенно в комбинации с бета-блокаторами.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени концентрация фелодипина в плазме крови может повышаться, и они могут отвечать на терапию более низкими дозами фелодипина; поэтому рекомендуемая начальная доза фелодипина для таких пациентов составляет 2,5 мг 1 раз/сут. При проведении коррекции дозы фелодипина у таких пациентов следует тщательно контролировать показатели АД (см. «Фармакология»).

Периферические отеки

Наиболее частым побочным эффектом в ходе клинических исследований было возникновение периферических отеков, как правило, легкой степени тяжести и не связанных с генерализованной задержкой жидкости. Частота возникновения периферических отеков зависела как от дозы, так и от возраста пациентов. Частота возникновения периферических отеков варьировала от примерно 10% у пациентов в возрасте моложе 50 лет, принимающих фелодипин в дозе 5 мг/сут, до примерно 30% у пациентов в возрасте старше 60 лет, принимающих фелодипин в дозе 20 мг/сут. Данный побочный эффект обычно проявляется в течение 2–3 нед после начала терапии.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения фелодипина у детей не установлены.

Пожилой возраст. Клинические исследования применения фелодипина не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов. Согласно другим результатам клинического опыта применения, не было выявлено различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. Однако показатели фармакокинетических параметров указывает на то, что доступность фелодипина у пациентов пожилого возраста повышена (см. «Фармакология», Фармакокинетика). В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования, учитывая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или терапии другими ЛС.

rxlist.com, 2024.