Атомоксетин (Atomoxetinum) описание

Атомоксетин — селективный ингибитор обратного захвата норадреналина. Атомоксетина гидрохлорид — твердое вещество от белого до практически белого цвета с растворимостью в воде 27,8 мг/мл.  Молекулярная масса 291,82. Представляет собой R(−) изомер, что установлено с помощью метода рентгеновской дифракции.

Механизм действия

Точный механизм, с помощью которого атомоксетин оказывает терапевтическое действие при синдроме дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ), неизвестен, но считается, что он связан с селективным ингибированием пресинаптического переносчика норадреналина, что было показано ex vivo в исследованиях захвата и истощения нейротрансмиттера.

Фармакодинамика

Анализ экспозиция–ответ, включающий дозы атомоксетина (0,5; 1,2 или 1,8 мг/кг/сут) или плацебо, продемонстрировал, что экспозиция атомоксетина коррелирует с эффективностью, измеренной по Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale-IV-Parent Version: Investigator administered and scored. Взаимосвязь экспозиция–эффективность была сходна с наблюдаемой между дозой и эффективностью с медианой экспозиции при двух самых высоких дозах, что приводило к почти максимальным изменениям по сравнению с исходным уровнем (см. Клинические исследования).

Электрофизиология сердца

Влияние атомоксетина на удлинение интервала QTc оценивали в рандомизированном двойном слепом актив-(моксифлоксацин 400 мг) и плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у здоровых мужчин, медленных метаболизаторов по CYP2D6. В общей сложности 120 здоровых добровольцев принимали атомоксетин (20 и 60 мг) 2 раза в день в течение 7 дней. В исследовании не наблюдалось значительных изменений интервала QTc (т.е. увеличение >60 мс от исходного уровня, абсолютный QTc >480 мс). Тем не менее в текущем исследовании нельзя исключить небольшие изменения интервала QTc, поскольку в исследовании не была показана чувствительность анализа. Отмечалось небольшое увеличение интервала QTc при повышении концентрации атомоксетина.

Фармакокинетика

Атомоксетин хорошо всасывается после приема внутрь, прием пищи оказывает минимальное влияние на абсорбцию. Он элиминируется преимущественно путем окислительного метаболизма посредством изофермента CYP2D6 цитохрома P450 и последующего глюкуронирования. Атомоксетин имеет T_1/2 около 5 ч. Часть популяции (около 7% представители европеоидной расы и 2% афроамериканцы) являются медленными метаболизаторами (poor metabolism, PM) ЛС, метаболизируемых CYP2D6. У этих индивидуумов снижена активность этого пути, что приводит к 10-кратному повышению AUC, 5-кратному повышению C_max в плазме и более медленному выведению (T_1/2 из плазмы около 24 ч) атомоксетина по сравнению с людьми с нормальной активностью (extensive metabolism, EM). ЛС, ингибирующие CYP2D6, такие как  флуоксетин, пароксетин и хинидин, вызывают аналогичное увеличение экспозиции.

Фармакокинетику атомоксетина оценивали более чем у 400 детей и подростков в выбранных клинических исследованиях, в основном в популяционных фармакокинетических исследованиях. Индивидуальные фармакокинетические данные при однократной дозе и в равновесном состоянии были также получены у детей, подростков и взрослых. Когда дозы были нормализованы на основе мг/кг, сходные значения T_1/2, C_max и AUC наблюдались у детей, подростков и взрослых. Клиренс и V_d после поправки на массу тела также были сходными.

Абсорбция и распределение

Атомоксетин быстро всасывается после приема внутрь, абсолютная биодоступность составляет около 63% у EM и 94% у PM. C_max в плазме достигается примерно через 1–2 ч после приема.

Атомоксетин можно принимать независимо от приема пищи. Прием атомоксетина со стандартной пищей с высоким содержанием жиров у взрослых не влиял на степень пероральной абсорбции атомоксетина (AUC), но снижал скорость абсорбции, что приводило к снижению C_max на 37% и отсрочке T_max на 3 ч. В клинических испытаниях с участием детей и подростков прием атомоксетина с пищей приводил к снижению C_max на 9%.

V_ss после в/в введения составляет 0,85 л/кг, что указывает на то, что атомоксетин распределяется преимущественно в водных средах организма. V_d сходны у пациентов с различной массой тела после нормализации по массе тела.

При терапевтических концентрациях 98% атомоксетина в плазме связывается с белками, преимущественно с альбумином.

Метаболизм и выведение

Атомоксетин метаболизируется главным образом посредством изофермента CYP2D6. PM имеют более высокие концентрации атомоксетина в плазме по сравнению с EM. У PM AUC атомоксетина примерно в 10 раз, а максимальная C_ss примерно в 5 раз выше, чем у EM. Для идентификации PM по CYP2D6 доступны лабораторные тесты. Сочетанное применение атомоксетина с сильными ингибиторами CYP2D6, такими как флуоксетин, пароксетин или хинидин, приводит к значительному увеличению экспозиции атомоксетина в плазме, и может потребоваться корректировка дозы (см. «Меры предосторожности»). Атомоксетин не ингибирует и не индуцирует путь CYP2D6.

Основным образующимся окисленным метаболитом, независимо от статуса CYP2D6, является 4-гидроксиатомоксетин, который глюкуронируется. 4-гидроксиатомоксетин эквивалентен атомоксетину как ингибитор переносчика норадреналина, но циркулирует в плазме в гораздо более низких концентрациях (1% концентрации атомоксетина у EM и 0,1% концентрации атомоксетина у PM). 4-гидроксиатомоксетин в основном образуется при участии CYP2D6, но у PM 4-гидроксиатомоксетин образуется с меньшей скоростью несколькими другими ферментами цитохрома Р450. N-десметилатомоксетин образуется при участии CYP2C19 и других изоферментов цитохрома Р450, но обладает значительно меньшей фармакологической активностью по сравнению с атомоксетином и циркулирует в плазме в более низких концентрациях (5% концентрации атомоксетина у EM и 45% концентрации атомоксетина у PM).

Средний кажущийся плазменный клиренс атомоксетина после приема внутрь у взрослых EM составляет 0,35 л/ч/кг и средний T_1/2 — 5,2 ч. После перорального приема атомоксетина у PM средний кажущийся плазменный клиренс составляет 0,03 л/ч/кг и средний T_1/2 — 21,6 ч. У PM AUC атомоксетина примерно в 10 раз, а максимальная C_ss примерно в 5 раз выше, чем у EM. T_1/2 4-гидроксиатомоксетина сходен с T_1/2 N-десметилатомоксетина (от 6 до 8 ч) у пациентов EM, в то время как T_1/2 N-десметилатомоксетина намного больше у пациентов PM (от 34 до 40 ч).

Атомоксетин выводится в основном в виде 4-гидроксиатомоксетин-О-глюкуронида, преимущественно с мочой (более 80% дозы) и в меньшей степени с фекалиями (менее 17% дозы). Только небольшая часть дозы выводится в виде неизмененного атомоксетина (менее 3% дозы), что свидетельствует об экстенсивной биотрансформации.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Атомоксетин не проявлял канцерогенности у крыс и мышей при приеме с пищей в течение 2 лет в средневзвешенных по времени дозах до 47 и 458 мг/кг/сут соответственно. Наивысшая доза, применявшаяся у крыс, примерно в 8 и 5 раз превышает максимальную дозу для человека у детей и взрослых соответственно, при пересчете в мг/м². Плазменные уровни (AUC) атомоксетина при этой дозе у крыс оцениваются в 1,8 раза (экстенсивные метаболизаторы) или в 0,2 раза (медленные метаболизаторы) выше по сравнению с таковыми у человека при максимальной дозе. Наивысшая доза, использовавшаяся у мышей, примерно в 39 и 26 раз превышает максимальную дозу для человека у детей и взрослых соответственно, при пересчете в мг/м².

Мутагенность. Атомоксетин был негативным в серии исследований генотоксичности, которые включали тест на обратную точечную мутацию (тест Эймса), in vitro тест на культуре клеток лимфомы мышей, тест хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка, тест внепланового синтеза ДНК на гепатоцитах крыс и микроядерный тест in vivo у мышей. Однако наблюдалось небольшое увеличение процента клеток яичников китайского хомячка с диплохромосомами, что свидетельствует об эндоредупликации (числовая аберрация).

Метаболит N-десметилатомоксетин был негативным в тесте Эймса, тесте на лимфоме мышей и тесте внепланового синтеза ДНК.

Влияние на фертильность. Атомоксетин не ухудшал фертильность у крыс при введении с пищей в дозах до 57 мг/кг/сут, что примерно в 6 раз превышает максимальную дозу для человека в пересчете на мг/м².

Клинические исследования

Исследования СДВГ у детей и подростков

Исследования при неотложном лечении

Эффективность атомоксетина при лечении СДВГ была установлена в 4 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у педиатрических пациентов (в возрасте от 6 до 18 лет). Приблизительно одна треть пациентов соответствовала критериям DSM-IV для подтипа с преобладанием дефицита внимания и две трети соответствовали критериям как для подтипа с преобладанием дефицита внимания, так и для гиперактивного/импульсивного подтипа.

Признаки и симптомы СДВГ оценивались путем сравнения средних изменений от исходного уровня до конечной точки для пациентов, получавших атомоксетин и плацебо, с использованием анализа intent-to-treat analysis (все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению) основного результата лечения, назначенного исследователем, и общего балла по ADHD Rating Scale-IV-Parent Version (СДВГ–оценочная шкала IV–версия для родителей, ADHDRS), включая субшкалы гиперактивности/импульсивности и дефицита внимания. Каждый пункт ADHDRS сопоставляется непосредственно с одним критерием симптома СДВГ по DSM-IV.

В исследовании 1, 8-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом дозозависимом исследовании неотложной терапии у детей и подростков в возрасте от 8 до 18 лет (n=297), пациенты получали либо фиксированную дозу атомоксетина (0,5; 1,2 или 1,8 мг/кг/сут) или плацебо. Атомоксетин применяли в разделенной дозе рано утром и ближе к вечеру/ранним вечером. При 2 более высоких дозах улучшение симптомов СДВГ статистически значимо превосходило плацебо по шкале ADHDRS у пациентов, получавших атомоксетин. Доза атомоксетина 1,8 мг/кг/сут не давала каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с дозой 1,2 мг/кг/сут. Доза атомоксетина 0,5 мг/кг/сут не превосходила плацебо.

В исследовании 2, 6-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании неотложной терапии у детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет (n=171), пациенты получали либо атомоксетин, либо плацебо.  Атомоксетин применяли в однократной дозе рано утром и титровали дозу в зависимости от массы тела в соответствии с клиническим ответом до максимальной дозы 1,5 мг/кг/сут. Средняя конечная доза атомоксетина составляла примерно 1,3 мг/кг/сут. По шкале ADHDRS симптомы СДВГ были статистически значимо лучше в группе атомоксетина по сравнению с плацебо. Это исследование показывает, что атомоксетин эффективен при приеме 1 раз в день утром.

В 2 идентичных 9-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях неотложной терапии с участием детей в возрасте от 7 до 13 лет (исследование 3, n=147; исследование 4, n=144) атомоксетин и метилфенидат сравнивали с плацебо.  Атомоксетин применяли в разделенной дозе рано утром и ближе к вечеру (после школы) и титровали дозу в зависимости от массы тела в соответствии с клиническим ответом. Максимальная рекомендуемая доза атомоксетина составляла 2 мг/кг/сут. Средняя конечная доза атомоксетина для обоих исследований была примерно 1,6 мг/кг/сут. В обоих исследованиях симптомы СДВГ статистически значимо улучшились в большей степени в группе атомоксетина, чем в группе плацебо, что измеряли по шкале ADHDRS.

Оценка подгрупп популяции по полу и возрасту (<12 и от 12 до 17 лет) не выявила какой-либо разницы чувствительности в этих подгруппах. Не было достаточного воздействия в этнических группах, отличных от европеоидов, чтобы можно было исследовать различия в этих подгруппах.

Исследование при поддерживающем лечении

Эффективность атомоксетина в поддерживающей терапии СДВГ была установлена в исследовании у амбулаторных пациентов, детей и подростков (возраст 6–15 лет). Пациенты, отвечающие критериям DSM-IV для СДВГ, которые демонстрировали непрерывный ответ в течение примерно 4 нед в период начальной 10-недельной открытой фазы лечения атомоксетином (от 1,2 до 1,8 мг/кг/сут), были рандомизированы для продолжения приема атомоксетина в текущей дозе (n=292) или плацебо (n=124) при двойном слепом лечении для наблюдения за рецидивом. Ответ во время открытой фазы определяли как показатель CGI-ADHD-S (Clinical Global Impression-Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder–Severity scale, шкала общего клинического впечатления–оценка тяжести симптомов СДВГ) ≤2 и снижение общего балла ADHDRS-IV-Parent:Inv (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale-IV-Parent:Investigator, СДВГ оценочная шкала — IV-для родителей:исследователя) не менее чем на 25% по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, которым был назначен атомоксетин и показавшие постоянный ответ в течение примерно 8 мес во время первой фазы двойного слепого лечения, снова были рандомизированы для продолжения приема атомоксетина в текущей дозе (n=81) или плацебо (n=82) в двойном слепом исследовании по наблюдению за рецидивом. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся как увеличение балла CGI-ADHD-S не менее чем на 2 по сравнению с концом открытой фазы, а общий балл ADHDRS-IV-Parent:Inv возвращается к ≥90% балла при включении в исследование в течение 2 последовательных визитов. В обеих двойных слепых фазах у пациентов, продолжавших лечение атомоксетином, наблюдалось значительно более длительное время до рецидива, чем у пациентов, получавших плацебо.

Исследования СДВГ у взрослых

Эффективность атомоксетина в лечении СДВГ была установлена в 2 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше, которые соответствовали критериям DSM-IV для СДВГ.

Признаки и симптомы СДВГ оценивались с использованием отмечаемых исследователем по Conners Adult ADHD Rating Scale Screening Version (скрининговая версия оценочной шкалы СДВГ для взрослых по Коннеру, CAARS), состоящей из 30 пунктов. Первичным показателем эффективности была общая оценка симптомов СДВГ из 18 пунктов (сумма подшкал невнимательности и гиперактивности/импульсивности CAARS), оцениваемая путем сравнения среднего изменения от исходного уровня до конечной точки с использованием анализа intent-to-treat (всех рандомизированных пациентов).

В 2 идентичных 10-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях неотложной терапии (исследование 5, n=280; исследование 6, n=256) пациенты получали либо атомоксетин, либо плацебо.  Атомоксетин принимали в разделенной дозе рано утром и ближе к вечеру/ранним вечером и титровали дозу в соответствии с клиническим ответом в диапазоне от 60 до 120 мг/сут. Средняя конечная доза атомоксетина в обоих исследованиях составляла приблизительно 95 мг/сут. В обоих исследованиях было отмечено статистически значимое улучшение симптомов СДВГ у пациентов, принимавших атомоксетин, что измерялось по ADHD Symptom score from the CAARS scale (оценка симптомов СДВГ по шкале CAARS).

Оценка популяционных подгрупп по полу и возрасту (<42 и ≥42) не выявила какой-либо разницы чувствительности в этих подгруппах. Не было достаточного воздействия в этнических группах, отличных от европеоидов, чтобы можно было исследовать различия в этих подгруппах.

Синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ)

Атомоксетин показан для лечения СДВГ.

Эффективность атомоксетина была установлена в семи клинических испытаниях у амбулаторных пациентов с СДВГ: четырех 6–9-недельных испытаниях у педиатрических пациентов (в возрасте от 6 до 18 лет), двух 10-недельных испытаниях у взрослых и одном поддерживающем испытании у педиатрических пациентов (в возрасте от 6 до 15) (см. Клинические исследования).

Диагностические соображения

Диагноз СДВГ (DSM-IV) подразумевает наличие симптомов гиперактивности, импульсивности или дефицита внимания, которые вызывают ухудшение состояния и появляются у пациентов в возрасте до 7 лет. Симптомы должны быть постоянными, более тяжелыми, чем обычно наблюдаются у детей на сопоставимом уровне развития, вызывать клинически значимые нарушения, например, в социальной, учебной или профессиональной деятельности, и присутствовать в 2 или более ситуациях, например в школе (или на работе) и дома. Симптомы не должны быть вызваны другим психическим расстройством.

Конкретная этиология СДВГ неизвестна, и единого диагностического теста не существует. Адекватная диагностика требует использования не только медицинских, но и специальных психолого-педагогических и социальных ресурсов. Способность к обучению может быть нарушена, а может, нет. Диагноз должен основываться на полном анамнезе и оценке состояния пациента, а не только на наличии необходимого количества характеристик по DSM-IV.

Для подтипа СДВГ с дефицитом внимания по крайней мере 6 из следующих симптомов должны сохраняться в течение как минимум 6 мес: невнимательность к деталям/ошибки по невнимательности, отсутствие постоянного внимания, снижение способности слушать, невыполнение задач, в т.ч. требующих постоянных умственных усилий, плохая организация, избегание задач, потеря вещей, нарушение устойчивости внимания, забывчивость. Для гиперактивного/импульсивного типа СДВГ по крайней мере 6 из следующих симптомов должны сохраняться в течение как минимум 6 мес: суетливые движения/ерзание, вставание с места, бег/лазанье, когда это неуместно, неусидчивость, излишняя двигательная активность, чрезмерная говорливость, ответы на несформулированные до конца вопросы, стремление перебить собеседника, навязчивость. Для диагностики комбинированного типа СДВГ должны быть соблюдены критерии как дефицита внимания, так и гиперактивности-импульсивности.

Необходимость в программе комплексного лечения

Атомоксетин показан как неотъемлемая часть общей программы лечения СДВГ, которая может включать другие меры (психологические, учебные, социальные) для пациентов с этим синдромом. Медикаментозное лечение может быть показано не всем пациентам с этим синдромом. Медикаментозное лечение не предназначено для пациентов, у которых проявляются симптомы, вторичные по отношению к факторам окружающей среды и/или другим первичным психическим расстройствам, включая психоз. Детям и подросткам с этим диагнозом необходимо размещение в надлежащих образовательных учреждениях, и часто полезно психосоциальное вмешательство. Когда одних лечебных мер недостаточно, решение о назначении медикаментозного лечения будет зависеть от оценки врачом  хронического течения заболевания и тяжести симптомов у пациента.

Гиперчувствительность. Атомоксетин противопоказан пациентам с известной чувствительностью к нему (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы МАО. Атомоксетин не следует принимать вместе с ингибиторами МАО или в течение 2 нед после прекращения их применения. Лечение ингибиторами МАО не следует начинать в течение 2 нед после прекращения приема атомоксетина (см. «Взаимодействие»).

Закрытоугольная глаукома. В клинических исследованиях применение атомоксетина было ассоциировано с повышенным риском развития мидриаза, поэтому его не рекомендуется использовать у пациентов с закрытоугольной глаукомой.

Феохромоцитома. Сообщалось о серьезных реакциях, включая повышение АД и тахиаритмию, у пациентов с феохромоцитомой или феохромоцитомой в анамнезе, получавших атомоксетин. Поэтому атомоксетин не следует принимать пациентам с феохромоцитомой или феохромоцитомой в анамнезе.

Атомоксетин не следует применять у пациентов с тяжелыми сердечными или сосудистыми заболеваниями, состояние которых может ухудшиться в случае клинически значимого повышения АД или ЧСС (например, АД на 15–20 мм рт. ст. или ЧСС на 20 уд./мин) (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременным крольчихам вводили атомоксетин в дозах до 100 мг/кг/сут через желудочный зонд в течение всего периода органогенеза. При этой дозе в 1 из 3 исследований наблюдалось снижение числа живых плодов и увеличение ранней резорбции. Наблюдалось незначительное увеличение частоты атипичного положения сонной артерии  и отсутствия подключичной артерии. Эти результаты наблюдались при дозах, которые вызывали небольшую материнскую токсичность. Доза без эффекта для этих результатов составила 30 мг/кг/сут. Доза 100 мг/кг примерно в 23 раза превышает максимальную дозу для человека в мг/м²; уровни в плазме (AUC) атомоксетина при этой дозе у кроликов оцениваются в 3,3 раза (экстенсивные метаболизаторы) или в 0,4 раза (медленные метаболизаторы) выше, чем таковые у человека при максимальной дозе.

Крысы получали атомоксетин в дозе приблизительно до 50 мг/кг/сут (примерно в 6 раз больше максимальной дозы для человека при расчете в мг/м²) в рационе за 10 нед до спаривания (самцы) или за 2 нед до спаривания и на протяжении всего периода органогенеза и лактации (самки). В 1 из 2 исследований наблюдалось снижение веса и выживаемости детенышей. Снижение выживаемости детенышей также наблюдалось при дозе 25 мг/кг (но не при дозе 13 мг/кг). В исследовании, в котором крысы получали атомоксетин в рационе за 10 нед до спаривания (самцы) или за 2 нед до спаривания и на протяжении всего периода органогенеза (самки), снижение массы плодов (только самки) и увеличение частоты неполной оссификации дуг позвонков у плодов наблюдались при дозе 40 мг/кг/сут (примерно в 5 раз выше максимальной дозы для человека при расчете в мг/м²), но не при дозе 20 мг/кг/сут.

Каких-либо неблагоприятных эффектов на плод не наблюдалось, когда беременным крысам вводили до 150 мг/кг/сут (примерно в 17 раз больше максимальной дозы для человека при расчете в мг/м²) через желудочный зонд на протяжении всего периода органогенеза.

Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Атомоксетин не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Роды и родоразрешение

На роды у крыс атомоксетин не влиял. Влияние атомоксетина на роды и родоразрешение у женщин неизвестно.

Грудное вскармливание

Атомоксетин и/или его метаболиты экскретировались в молоко крыс. Неизвестно, экскретируется ли атомоксетин в грудное молоко. Следует соблюдать осторожность при назначении атомоксетина кормящей женщине.

Опыт клинических испытаний

В ходе клинических исследований атомоксетин применяли у 5382 детей и подростков с СДВГ и у 1007 взрослых с СДВГ. Во время клинических испытаний СДВГ 1625 детей и подростков лечили более 1 года, а 2529 детей и подростков лечили более 6 мес.

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Клинические испытания у детей и подростков

Причины прекращения лечения из-за побочных реакций в клинических испытаниях у детей и подростков

В неотложных плацебо-контролируемых испытаниях у детей и подростков 3% (48/1613) пациентов, принимавших атомоксетин, и 1,4% (13/945) пациентов, принимавших плацебо, прекратили прием из-за возникновения побочных реакций. Во всех исследованиях (включая открытые и долгосрочные исследования) 6,3% пациентов, являющихся экстенсивными метаболизаторами, и 11,2% пациентов, являющихся медленными метаболизаторами, прекратили лечение из-за побочных реакций. Среди пациентов, получавших атомоксетин, раздражительность (0,3%, n=5), сонливость (0,3%, n=5), агрессивность (0,2%, n=4), тошнота (0,2%, n=4), рвота (0,2%, n=4), боль в животе (0,2%, n=4), запор (0,1%, n=2), утомляемость (0,1%, n=2), необычные ощущения (0,1%, n=2) и головная боль (0,1%, n=2) были причинами прекращения лечения, о которых сообщил более чем 1 пациент.

Судороги

Атомоксетин не оценивали систематически у детей с судорожными расстройствами, поскольку эти пациенты были исключены из клинических исследований во время премаркетинговой оценки. В программе клинических исследований судороги были зарегистрированы у 0,2% (12/5073) детей, средний возраст которых составлял 10 лет (от 6 до 16 лет). В этих клинических испытаниях риск судорог у медленных метаболизаторов составил 0,3% (1/293) по сравнению с 0,2% (11/4741) у экстенсивных метаболизаторов.

Часто наблюдаемые побочные реакции в неотложных плацебо-контролируемых испытаниях у детей и подростков

Часто наблюдаемые побочные реакции, ассоциированные с применением атомоксетина (частота 2% или выше) и не наблюдавшиеся с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота при приеме атомоксетина выше, чем при приеме плацебо), перечислены в таблице 1. Результаты были схожими в испытаниях с приемом 2 раза и 1 раз в день, за исключением случаев, показанных в таблице 2, где представлены данные, основанные на статистически значимых результатах теста Breslow-Day, как при приеме 2 раза, так и 1 раз для выбранных побочных реакций. Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов, получавших атомоксетин (частота возникновения 5% или выше и по крайней мере в 2 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо, при приеме либо 2 раза в день, либо 1 раз в день) были тошнота, рвота, утомляемость, снижение аппетита, боль в животе и сонливость (см. таблицы 1 и 2).

Дополнительные данные клинических испытаний СДВГ (контролируемые и неконтролируемые) показали, что примерно у 5–10% педиатрических пациентов наблюдались потенциально клинически значимые изменения ЧСС (≥20 уд./мин) или АД (≥15 до 20 мм рт. ст.) (см.  «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Таблица 1

Распространенные побочные реакции во время лечения, ассоциированные с приемом атомоксетина в неотложных (до 18 нед) испытаниях у детей и подростков

¹ Реакции, о которых сообщали не менее 2% пациентов, получавших атомоксетин, и чаще, чем плацебо. Следующие реакции не соответствовали этому критерию, но о них сообщало больше пациентов, получавших атомоксетин, чем пациентов, получавших плацебо, и, возможно, они были связаны с лечением атомоксетином: повышение АД, раннее утреннее пробуждение (терминальная инсомния), приливы крови к лицу, мидриаз, синусовая тахикардия, астения, пальпитация, перепады настроения, запор и диспепсия.

Следующие реакции были зарегистрированы по крайней мере у 2% пациентов, получавших атомоксетин, и частота была равной или меньшей, чем при приеме плацебо: боль в глотке, инсомния (инсомния включает термины инсомния, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство). Следующая реакция не соответствовала этому критерию, но показала статистически значимую зависимость от дозы: прурит.

² Боль в животе включает термины: боль вверху живота, боль в животе, дискомфорт в желудке, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастрии.

³ Сонливость включает термины: седативный эффект, сонливость.

Таблица 2

Распространенные побочные реакции во время лечения, ассоциированные с приемом атомоксетина в неотложных (до 18 нед) испытаниях у детей и подростков

¹ Боль в животе включает термины: боль вверху живота, боль в животе, дискомфорт в желудке, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастрии.

² Запор не был статистически значимым по тесту Breslow-Day, но включен в таблицу из-за фармакологической достоверности.

³ Перепады настроения не соответствовали статистической значимости по тесту Breslow-Day на уровне 0,05, но p-значение было <0,1 (тренд).

Следующие нежелательные реакции наблюдались по крайней мере у 2% детей и подростков, являющихся PM CYP2D6 и статистически значимо чаще встречались у PM пациентов по сравнению с EM по CYP2D6: инсомния (11% PM, 6% EM), снижение массы тела (7% PM, 4% EM), запор (7% PM, 4% EM), депрессия¹ (7% PM, 4% EM), тремор, (5% PM, 1% EM), экскориация (4% PM, 2% EM), интрасомническое расстройство (3% PM, 1% EM), конъюнктивит (3% PM, 1% EM), обморок (3% PM, 1% EM), раннее утреннее пробуждение (2% PM, 1% EM), мидриаз (2% PM, 1% EM), седативный эффект (4% PM, 2% EM).

¹ Депрессия включает следующие термины: депрессия, большая депрессия, депрессивные симптомы, депрессивное настроение, дисфория.

Клинические испытания у взрослых

Причины прекращения лечения из-за побочных реакций в неотложных плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых

В неотложных плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых 11,3% (61/541) пациентов, принимавших атомоксетин, и 3% (12/405) пациентов, принимавших плацебо, прекратили прием из-за возникновения побочных реакций. Среди пациентов, получавших атомоксетин, инсомния (0,9%, n=5), тошнота (0,9%, n=5), боль в груди (0,6%, n=3), усталость (0,6%, n=3), тревога (0,4%, n=2), эректильная дисфункция (0,4%, n=2), перепады настроения (0,4%, n=2), нервозность (0,4%, n=2), пальпитация (0,4%, n=2) и задержка мочеиспускания (0,4%, n=2) были причинами прекращения лечения, о которых сообщил более чем 1 пациент.

Судороги

Атомоксетин не подвергался систематической оценке у взрослых пациентов с судорожным синдромом, поскольку эти пациенты были исключены из клинических исследований во время предмаркетинговой оценки. В программе клинических исследований судороги были зарегистрированы у 0,1% (1/748) взрослых пациентов. В этих клинических испытаниях не было сообщений о судорогах ни у одного из медленных метаболизаторов (0/43) по сравнению с 0,1% (1/705) экстенсивных метаболизаторов.

Часто наблюдаемые побочные реакции в неотложных плацебо-контролируемых испытаниях у взрослых

Часто наблюдаемые побочные реакции, ассоциированные с применением атомоксетина (частота 2% или выше) и не наблюдавшиеся с эквивалентной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота при приеме атомоксетина выше, чем при приеме плацебо), перечислены в таблице 3. Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями у пациентов, получавших атомоксетин (частота 5% или более и по крайней мере в 2 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо), были запор, сухость во рту, тошнота, снижение аппетита, головокружение, эректильная дисфункция и задержка мочеиспускания (см. таблицу 3). Дополнительные данные клинических испытаний при СДВГ (контролируемые и неконтролируемые) показали, что примерно у 5–10% взрослых пациентов наблюдались потенциально клинически значимые изменения ЧСС (≥20 уд./мин) или АД (≥15 до 20 мм рт. ст.) (см.  «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Таблица 3

Распространенные побочные реакции во время лечения, ассоциированные с приемом атомоксетина в неотложных (до 25 нед) испытаниях у взрослых

¹ Реакции, о которых сообщали не менее 2% пациентов, получавших атомоксетин, и чаще, чем плацебо. Следующие реакции не соответствовали этому критерию, но о них сообщало больше пациентов, получавших атомоксетин, чем пациентов, получавших плацебо, и, возможно, они были связаны с лечением атомоксетином: похолодание конечностей, тахикардия, простатит, боль в яичках, нарушение оргазма, метеоризм, астения, ощущение холода, мышечный спазм, дисгевзия, ажитация, беспокойство, императивные позывы к мочеиспусканию, поллакиурия, прурит, крапивница, гиперемия, тремор, нерегулярные менструации, сыпь и задержка мочеиспускания.

Следующие реакции были зарегистрированы по крайней мере у 2% пациентов, получавших атомоксетин, и частота была равной или меньшей, чем при приеме плацебо: тревога, диарея, боль в спине, головная боль и боль в ротоглотке.

² Боль в животе включает термины: боль вверху живота, боль в животе, дискомфорт в желудке, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастрии.

³ Сонливость включает термины: седативный эффект, сонливость.

⁴ Инсомния включает термины: инсомния, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство и терминальная инсомния.

⁵ Затрудненное мочеиспускание включает термины: задержка мочеиспускания, снижение потока мочи.

⁶ На основе общего числа мужчин (атомоксетин, n=943; плацебо, n=869).

⁷ На основе общего числа женщин (атомоксетин, n=754; плацебо, n=691).

Следующие нежелательные явления наблюдались по крайней мере у 2% взрослых пациентов, являющихся PM по CYP2D6 и были статистически значимо более частыми у пациентов с PM по сравнению с EM по CYP2D6: нечеткость зрения (4% PM, 1% EM), сухость во рту (35% PM, 17% EM), запор (11% PM, 7% EM), ощущение нервозности (5% PM, 2% EM), снижение аппетита (23% PM, 15% EM), тремор (5% PM, 1% EM), инсомния (19% PM, 11% EM), расстройство сна (7% PM, 3% EM), интрасомническое расстройство (5% PM, 3% EM), терминальная инсомния (3% PM, 1% EM), задержка мочеиспускания (6% PM, 1% EM), эректильная дисфункция (21% PM, 9% EM), расстройство эякуляции (6% PM, 2% EM), гипергидроз (15% PM, 7% EM), похолодание конечностей (3% PM, 1% EM).

Сексуальная дисфункция у мужчин и женщин

Атомоксетин, по-видимому, нарушает сексуальную функцию у некоторых пациентов. Изменения полового влечения, сексуальной активности и сексуального удовлетворения в большинстве клинических испытаний не оцениваются должным образом, поскольку они требуют особого внимания и потому, что пациенты могут неохотно их обсуждать с медицинскими работниками. Соответственно, оценки частоты неудачного сексуального опыта и активности, указанные в описании, вероятно, занижают их фактическую распространенность. В приведенной выше таблице 3 показана частота сексуальных побочных эффектов, о которых сообщали не менее 2% взрослых пациентов, принимавших атомоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований сексуальной дисфункции при лечении атомоксетином не проводилось. Хотя точно определить риск развития сексуальной дисфункции, ассоциированной с применением атомоксетина, трудно, врачи должны регулярно спрашивать о таких побочных эффектах.

Постмаркетинговые спонтанные сообщения

Следующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период применения атомоксетина. Если не указано иное, эти побочные реакции наблюдались у взрослых, детей и подростков. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.

Со стороны ССС: удлинение интервала QT, обморок.

Периферические сосудистые эффекты: феномен Рейно.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: летаргия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: гипоэстезия, парестезия у детей и подростков, сенсорные нарушения, тики.

Нарушение психики: депрессия и депрессивное настроение, тревога, снижение либидо.

Судороги: в постмаркетинговом периоде сообщалось о развитии судорог. Постмаркетинговые случаи судорог включают пациентов с ранее существовавшими судорожными расстройствами и пациентов с выявленными факторами риска развития судорог, а также пациентов, у которых ни в анамнезе, ни при лечении не были выявлены факторы риска развития судорог. Точную взаимосвязь между приемом атомоксетина и развитием судорог трудно оценить из-за неопределенного фонового риска судорог у пациентов с СДВГ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, гипергидроз.

Со стороны мочеполовой системы: тазовая боль у мужчин, затрудненное мочеиспускание у детей и подростков, задержка мочеиспускания у детей и подростков.

Ингибиторы МАО

Сообщалось о серьезных, иногда фатальных реакциях (включая гипертермию, ригидность,  миоклонус, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие крайнюю ажитацию, прогрессирующую до делирия и комы) при применении ЛС, влияющих на концентрацию моноаминов в головном мозге, в сочетании с ингибиторами МАО.  В некоторых случаях проявлялись признаки, напоминающие злокачественный нейролептический синдром. Такие реакции могут возникать, когда эти ЛС назначаются одновременно или с небольшим интервалом (см. «Противопоказания»).

Влияние ингибиторов CYP2D6 на атомоксетин

У EM ингибиторы CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин и хинидин) увеличивают C_ss атомоксетина в плазме до экспозиций, аналогичных наблюдаемым у PM. У EM, принимавших пароксетин или флуоксетин, AUC атомоксетина была примерно в 6–8 раз выше, а максимальная C_ss примерно в 3–4 раза выше, чем при приеме одного атомоксетина.

Исследования in vitro показывают, что одновременное применение ингибиторов цитохрома Р450 у PM не приводит к увеличению концентрации атомоксетина в плазме.

Антигипертензивные ЛС и прессорные ЛС

Из-за возможного влияния на АД атомоксетин следует с осторожностью применять вместе с антигипертензивными и прессорными ЛС (например, допамин, добутамин) или другими ЛС, повышающими АД.

Сальбутамол

Атомоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим системно (перорально или в/в) сальбутамол (или другие бета₂-агонисты), поскольку действие сальбутамола на ССС может потенцироваться и приводить к увеличению ЧСС и АД.  Сальбутамол (600 мкг в/в в течение 2 ч) вызывал увеличение ЧСС и АД.  Эти эффекты потенцировались атомоксетином (60 мг 2 раза в день в течение 5 дней) и были наиболее выражены после начального совместного применения сальбутамола и атомоксетина. Однако эти эффекты на ЧСС и АД не наблюдались в другом исследовании после совместного применения сальбутамола ингаляционно (200–800 мкг) и атомоксетина (80 мг 1 раз в день в течение 5 дней) у 21 здорового представителя азиатской расы с исключенным статусом медленных метаболизаторов.

Влияние атомоксетина на изоферменты P450

Атомоксетин не вызывал клинически значимого ингибирования или индукции изоферментов цитохрома Р450, включая CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 и CYP2C9.

Субстрат CYP3A (например, мидазолам). Сочетанное применение атомоксетина (60 мг 2 раза в день в течение 12 дней) с мидазоламом, модельным соединением для ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (однократная доза 5 мг), приводило к увеличению AUC мидазолама на 15%. Для ЛС, метаболизирующихся CYP3A, коррекция дозы не рекомендуется.

Субстрат CYP2D6 (например, дезипрамин). Сочетанное применение атомоксетина (40 или 60 мг 2 раза в день в течение 13 дней) с дезипрамином, модельным соединением для ЛС, метаболизирующихся CYP2D6 (однократная доза 50 мг), не изменяло фармакокинетику дезипрамина. Для ЛС, метаболизирующихся CYP2D6, коррекция дозы не рекомендуется.

Алкоголь

Потребление этанола при приеме атомоксетина не изменяло эффектов этанола.

Метилфенидат

Сочетанное применение метилфенидата с атомоксетином не усиливало сердечно-сосудистые эффекты, кроме тех, которые наблюдались при применении только метилфенидата.

ЛС, сильно связывающиеся с белками плазмы

In vitro исследования вытеснения ЛС проводились с атомоксетином и другими ЛС с высокой степенью связывания при терапевтических концентрациях. Атомоксетин не влиял на связывание варфарина, ацетилсалициловой кислоты, фенитоина и диазепама с альбумином человека. Так же эти ЛС не влияли на связывание атомоксетина с альбумином человека.

ЛС, влияющие на рН в желудке

ЛС, повышающие pH в желудке (магния гидроксид/алюминия гидроксид, омепразол), не влияли на биодоступность атомоксетина.

Злоупотребление и зависимость

Контролируемая субстанция. Атомоксетин не является контролируемой субстанцией.

Злоупотребление. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании потенциального злоупотребления у взрослых по сравнению эффектов атомоксетина и плацебо атомоксетин не был ассоциирован с моделью реакции, которая предполагает стимулирующие или эйфорические свойства.

Зависимость. Данные клинических исследований с участием более 2000 детей, подростков и взрослых с СДВГ и более 1200 взрослых с депрессией показали лишь отдельные случаи отклонения приема или ненадлежащего самостоятельного приема, ассоциированные с атомоксетином. Не было каких-либо доказательств рецидива симптомов или побочных реакций, свидетельствующих о синдроме, связанном с приостановкой приема ЛС или синдроме отмены.

Опыт у животных. Исследования по распознаванию ЛС у крыс и обезьян показали противоречивую генерализацию стимула между атомоксетином и кокаином.

Симптомы: имеется ограниченный клинический опыт передозировки в испытаниях атомоксетина. В постмаркетинговый период были зарегистрированы фатальные случаи, включающие передозировку при смешанном приеме внутрь атомоксетина и по крайней мере еще одного ЛС. Сообщений о летальном исходе, связанных с передозировкой одного атомоксетина, включая преднамеренную передозировку в количестве до 1400 мг, не поступало. В некоторых случаях передозировки атомоксетина сообщалось о судорогах. Наиболее частыми симптомами, сопровождающими острую и хроническую передозировку атомоксетина, были желудочно-кишечные симптомы, сонливость, головокружение, тремор и ненормальное поведение. Сообщалось также о гиперактивности и ажитации. Также наблюдались признаки и симптомы, соответствующие активации симпатической нервной системы легкой и средней степени (например, тахикардия, повышение АД, мидриаз, сухость во рту). Большинство случаев были легкой или умеренной степени выраженности. Реже сообщалось об удлинении интервала QT и психических изменениях, включая дезориентацию и галлюцинации (см. «Фармакология»).

Лечение: для получения актуальных рекомендаций и советов следует проконсультироваться с сертифицированным токсикологическим центром. Поскольку атомоксетин в значительной степени связывается с белками, диализ  вряд ли будет эффективен при лечении передозировки.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от возраста, массы тела, переносимости, функции печени.

Суицидальное мышление

Атомоксетин увеличивал риск суицидального мышления в краткосрочных исследованиях у детей и подростков с СДВГ. Объединенный анализ краткосрочных (от 6 до 18 нед) плацебо-контролируемых исследований атомоксетина у детей и подростков выявил более высокий риск суицидального мышления в начале лечения у тех, кто получал атомоксетин. Всего было проведено 12 испытаний (11 при СДВГ и 1 при энурезе) с участием более 2200 пациентов (включая 1357 пациентов, получавших атомоксетин, и 851, получавшего плацебо). Средний риск суицидального мышления у пациентов, получавших атомоксетин, составлял 0,4% (5/1357 пациентов) по сравнению с отсутствием такового у пациентов, получавших плацебо. Среди этих примерно 2200 пациентов была 1 попытка суицида, произошедшая у пациента, получавшего атомоксетин. Случаев суицида в этих испытаниях не было. Все реакции возникали у детей в возрасте 12 лет и младше. Все реакции возникали в течение первого месяца лечения. Неизвестно, распространяется ли риск суицидального мышления у педиатрических пациентов на более длительное применение. Аналогичный анализ у взрослых пациентов, получавших атомоксетин по поводу СДВГ или большого депрессивного расстройства, не выявил повышенного риска суицидального мышления или поведения, ассоциированного с применением атомоксетина.

Все педиатрические пациенты, получающие атомоксетин, должны находиться под надлежащим наблюдением и пристальным вниманием на предмет клинического ухудшения, суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы — либо ее увеличения, либо уменьшения.

При применении атомоксетина сообщалось о следующих симптомах: тревога, ажитация, панические атаки, инсомния, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и возникновением суицидальных побуждений не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками возникновения суицидального поведения. Поэтому за пациентами, получающими атомоксетин, следует наблюдать на предмет появления таких симптомов.

Следует рассмотреть изменение терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, у которых возникают суицидальные наклонности или симптомы, которые могут быть предвестниками возникновения суицидальности, особенно если эти симптомы являются серьезными, имеют внезапное начало или не являются частью симптомов, которые уже отмечались у пациента.

Семьи и лица, осуществляющие уход за педиатрическими пациентами, получающими лечение атомоксетином, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет появления ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, так же как и о возникновении суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и лиц, осуществляющих уход.

Тяжелое поражение печени

Постмаркетинговые отчеты показывают, что атомоксетин может вызывать серьезное поражение печени. Несмотря на то, что в клинических исследованиях с участием около 6000 пациентов не было обнаружено никаких признаков повреждения печени, в постмаркетинговый период были отмечены редкие случаи клинически значимого поражения печени, которое считалось, вероятно или возможно, связанным с применением атомоксетина. Также сообщалось о редких случаях печеночной недостаточности, включая случай, который привел к трансплантации печени. Из-за вероятного занижения данных невозможно дать точную оценку истинной частоты этих реакций. Зарегистрированные случаи поражения печени наблюдались в течение 120 дней после начала лечения атомоксетином в большинстве случаев, а у некоторых пациентов наблюдалось заметное повышение активности печеночных ферментов (>20 ВГН) и желтуха со значительным повышением уровня билирубина (>2 ВГН) с последующим восстановлением после отмены атомоксетина. У одного пациента повреждение печени, проявлявшееся повышением уровня печеночных ферментов до 40 ВГН и желтухой с уровнем билирубина до 12 ВГН, рецидивировало при повторном назначении и сопровождалось восстановлением после отмены ЛС, что свидетельствует о том, что атомоксетин, вероятно, вызывал повреждение печени. Такие реакции могут возникать через несколько месяцев после начала терапии, но лабораторные отклонения могут продолжать ухудшаться в течение нескольких недель после прекращения приема ЛС. Описанный выше пациент восстановился после поражения печени и не нуждался в трансплантации печени.

Прием атомоксетина следует прекратить у пациентов с желтухой или лабораторными признаками поражения печени и не следует возобновлять его. Лабораторные исследования для определения уровня печеночных ферментов необходимо проводить при первых симптомах или признаках дисфункции печени (например, зуд, потемнение мочи, желтуха, болезненность в правом подреберье или необъяснимые гриппоподобные симптомы).

Серьезные сердечно-сосудистые события

Внезапная смерть и ранее существовавшие структурные аномалии сердца или другие серьезные проблемы с сердцем

Дети и подростки. Сообщалось о внезапной смерти в связи с лечением атомоксетином в обычных дозах у детей и подростков со структурными аномалиями сердца или другими серьезными проблемами с сердцем. Хотя некоторые серьезные проблемы с сердцем сами по себе несут повышенный риск внезапной смерти, атомоксетин, как правило, не следует использовать у детей или подростков с известными серьезными структурными сердечными аномалиями, кардиомиопатией, серьезными нарушениями сердечного ритма или другими серьезными сердечными проблемами, которые могут сделать их более чувствительными к норадренергическим эффектам атомоксетина.

Взрослые. Сообщалось о внезапной смерти, инсульте и инфаркте миокарда у взрослых, принимавших атомоксетин в обычных дозах для лечения СДВГ. Хотя роль атомоксетина в этих случаях у взрослых также неизвестна, вероятность серьезных структурных аномалий сердца, кардиомиопатии, серьезных нарушений сердечного ритма, ИБС или других серьезных проблем с сердцем у взрослых больше, чем у детей. Следует рассмотреть вопрос о том, чтобы не применять атомоксетин у взрослых с клинически значимыми аномалиями сердца.

Оценка сердечно-сосудистого статуса у пациентов, получающих лечение атомоксетином

У детей, подростков или взрослых, для которых рассматривается вопрос о лечении атомоксетином, следует тщательно собрать анамнез (включая оценку семейного анамнеза внезапной смерти или желудочковой аритмии) и провести физикальное обследование для определения наличия сердечного заболевания, необходимо также дальнейшее кардиологическое обследование, если результаты указывают на такое заболевание (например, ЭКГ и эхокардиограмма). Пациентам, у которых во время лечения атомоксетином развились такие симптомы, как боль в грудной клетке при физической нагрузке, необъяснимые обмороки или другие симптомы, свидетельствующие о болезни сердца, следует немедленно пройти кардиологическое обследование.

Влияние на АД и ЧСС

Атомоксетин следует применять с осторожностью у пациентов, у которых первичное заболевание может ухудшиться из-за повышения АД или ЧСС, таких как некоторые пациенты с гипертензией, тахикардией, сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями. Его не следует применять у пациентов с тяжелыми сердечными или сосудистыми заболеваниями, состояние которых может ухудшиться при возникновении клинически значимого повышение АД или ЧСС (см. «Противопоказания»). Пульс и АД следует измерять на исходном уровне, после увеличения дозы атомоксетина и периодически во время терапии для выявления возможных клинически значимых повышений.

В следующей таблице представлены данные краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаний для пациентов, у которых наблюдалось повышение дАД≥15 мм рт. ст., сАД≥20 мм рт. ст., ЧСС ≥20 уд./мин, как у педиатрических пациентов, так и у взрослых (см. таблицу 4).

Таблица 4

Результаты краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований у педиатрических и взрослых пациентов

¹ Доля пациентов, достигших порогового значения в любой момент клинического исследования.

В плацебо-контролируемых регистрационных исследованиях с участием педиатрических пациентов тахикардия была идентифицирована как побочная реакция у 0,3% (5/1597) пациентов, принимавших атомоксетин, по сравнению с 0% (0/934) пациентов, принимавших плацебо. Среднее увеличение ЧСС у EM составило 5 уд./мин, а у PM — 9,4 уд./мин.

В клинических исследованиях у взрослых, где имелась информация о статусе EM/PM, среднее увеличение ЧСС у пациентов PM было значительно выше, чем у пациентов EM (11 уд./мин у против 7,5 уд./мин). Влияние ЧСС может быть клинически важным для некоторых пациентов PM.

В плацебо-контролируемых регистрационных исследованиях с участием взрослых пациентов тахикардия была идентифицирована как побочное явление у 1,5% (8/540) пациентов, принимавших атомоксетин, по сравнению с 0,5% (2/402) пациентов, принимавших плацебо.

В клинических исследованиях у взрослых, где был доступен статус EM/PM, среднее изменение дАД по сравнению с исходным уровнем у PM было выше, чем у EM (4,21 против 2,13 мм рт. ст.), как и среднее изменение сАД по сравнению с исходным уровнем (PM: 2,75 против EM: 2,40 мм рт. ст.). Эффекты АД могут быть клинически важными для некоторых пациентов PM.

Сообщалось об ортостатической гипотензии и обмороке у пациентов, принимавших атомоксетин. В регистрационных исследованиях среди детей и подростков у 0,2% (12/5596) пациентов, получавших атомоксетин, наблюдалась ортостатическая гипотензия, а у 0,8% (46/5596) — обморок. В краткосрочных регистрационных исследованиях у детей и подростков ортостатическая гипотензия наблюдалась у 1,8% (6/340) пациентов, получавших атомоксетин, по сравнению с 0,5% (1/207) пациентов, получавших плацебо. Во время краткосрочных плацебо-контролируемых регистрационных исследований СДВГ у детей и подростков об обмороках не сообщалось. Атомоксетин следует использовать с осторожностью при любых состояниях  пациентов, которые могут предрасполагать к гипотензии, или состояниях, связанных с резкими изменениями ЧСС или АД.

Появление новых психотических или маниакальных симптомов

Лечение появляющихся психотических или маниакальных симптомов, например таких как галлюцинации, бредовое мышление или мания у детей и подростков без предшествующего анамнеза психотических заболеваний или мании, могут быть вызваны атомоксетином в обычных дозах. При возникновении таких симптомов следует рассмотреть возможную причинную роль атомоксетина и вопрос о прекращении лечения. В объединенном анализе многочисленных краткосрочных плацебо-контролируемых исследований такие симптомы возникали примерно у 0,2% (4 пациента с реакциями из 1939, получавших атомоксетин в течение нескольких недель в обычных дозах) пациентов, получавших атомоксетин, по сравнению с 0 из 1056 пациентов, получавших плацебо.

Скрининг пациентов на биполярное расстройство

В целом следует проявлять особую осторожность при лечении СДВГ у пациентов с коморбидным  биполярным расстройством из-за возможного возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, отражают ли какие-либо из описанных выше симптомов такой переход. Однако до начала лечения атомоксетином пациенты с сопутствующими депрессивными симптомами должны пройти соответствующий скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, в т.ч. семейный анамнез суицида, биполярного расстройства и депрессии.

Агрессивное поведение или враждебность

Пациенты, начинающие лечение СДВГ, должны находиться под наблюдением на предмет появления или обострения агрессивного поведения или враждебности. Агрессивное поведение или враждебность часто наблюдается у детей и подростков с СДВГ. В педиатрических краткосрочных контролируемых клинических испытаниях 21/1308 (1,6%) пациентов, получавших атомоксетин, против 9/806 (1,1%) пациентов, получавших плацебо, спонтанно сообщали о нежелательных явлениях, связанных с враждебностью (общее отношение рисков 1,33 (95% ДИ: 0,67–2,64 — статистически незначимо). В плацебо-контролируемых клинических испытаниях у взрослых 6/1697 (0,35 %) пациентов, получавших атомоксетин, против 4/1560 (0,26 %) пациентов, получавших плацебо, спонтанно сообщали о нежелательных явлениях, связанных с враждебностью (общее отношение рисков 1,38 (95 % ДИ: 0,39–4,88 — статистически незначимо). Хотя это не является убедительным доказательством того, что атомоксетин вызывает агрессивное поведение или враждебность, такое поведение чаще наблюдалось в клинических испытаниях у детей, подростков и взрослых, получавших атомоксетин, по сравнению с плацебо.

Аллергические события

У пациентов, принимавших атомоксетин, сообщалось, хотя и редко, об аллергических реакциях, включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу и сыпь.

Влияние на отток мочи из мочевого пузыря

В контролируемых исследованиях с СДВГ у взрослых частота задержки мочеиспускания (1,7%, 9/540) и нарушения мочеиспускания (5,6%, 30/540) была выше среди испытуемых, получавших атомоксетин, по сравнению с испытуемыми, получавшими плацебо (0%, 0/402; 0,5%, 2/402 соответственно). Два взрослых пациента, получавших атомоксетин, прекратили участие в контролируемых клинических испытаниях из-за задержки мочеиспускания и ни один из пациентов, получавших плацебо. Жалобы на задержку мочеиспускания или затрудненное мочеиспускание следует считать потенциально связанными с атомоксетином.

Приапизм

Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о возникновении приапизма, определяемого как болезненная или безболезненная эрекция, длящаяся более 4 ч, у педиатрических и взрослых пациентов, получавших атомоксетин. Эрекция разрешалась в случаях, когда была доступна последующая информация, в некоторых случаях после прекращения приема атомоксетина. При подозрении на приапизм требуется срочная медицинская помощь.

Влияние на развитие педиатрических пациентов (масса тела и рост)

Данные о долгосрочных эффектах атомоксетина на развитие получены в открытых исследованиях, и изменения массы тела и роста сравнивали с нормативными данными в популяции. В целом прибавка массы тела и роста у педиатрических пациентов, получавших атомоксетин, отстает от прогнозируемого по нормативным популяционным данным примерно в течение первых 9–12 мес лечения. Впоследствии прибавка массы тела восстанавливается, и примерно через 3 года лечения пациенты, получавшие атомоксетин, набрали в среднем 17,9 кг, что на 0,5 кг больше, чем предполагалось по исходным данным. Приблизительно через 12 мес прибавка роста стабилизируется, а через 3 года пациенты, получавшие атомоксетин, прибавили в среднем 19,4 см, что на 0,4 см меньше, чем предполагалось по их исходным данным.

Показатели развития (масса тела и рост) были в целом сходными независимо от пубертатного статуса на момент начала лечения. Пациенты, находившиеся в препубертатном возрасте на момент начала лечения (девочки ≤8 лет, мальчики ≤9 лет), через 3 года набрали в среднем на 2,1 кг и на 1,2 см меньше, чем предполагалось. Пациенты в пубертатном (девочки от 8 до ≤13 лет, мальчики от 9 до ≤14 лет) или позднем пубертатном периоде (девочки >13 лет, мальчики >14 лет) имели среднюю прибавку массы тела и роста, близкую или превышавшую прогнозируемые значения после 3 лет лечения.

Развитие происходило сходным образом как у EM, так и у PM. PM, получавшие лечение в течение как минимум 2 лет, набрали в среднем на 2,4 кг и на 1,1 см меньше, чем прогнозировалось, в то время как EM набрали в среднем на 0,2 кг и на 0,4 см меньше, чем прогнозировалось.

В краткосрочных контролируемых исследованиях (до 9 нед) пациенты, принимавшие атомоксетин, потеряли в среднем 0,4 кг и прибавили в среднем 0,9 см по сравнению с прибавкой в 1,5 кг и 1,1 см у пациентов, получавших плацебо. В контролируемом испытании с фиксированной дозой 1,3; 7,1; 19,3 и 29,1% пациентов потеряли не менее 3,5% массы тела в группах плацебо; 0,5; 1,2 и 1,8 мг/кг/сут — в группах атомоксетина.

Во время лечения атомоксетином следует контролировать развитие.

Лабораторные тесты

Рутинные лабораторные тесты не требуются.

CYP2D6 метаболизм

PM CYP2D6 имеют в 10 раз более высокую AUC и в 5 раз более высокую C_max для заданной дозы атомоксетина по сравнению с EM. Примерно 7% популяции европеоидов являются PM. Лабораторные тесты доступны для выявления PM CYP2D6. Уровни в крови у PM сходны с теми, которые достигаются при приеме сильных ингибиторов CYP2D6. Более высокие уровни в крови у PM приводят к более высокой частоте некоторых побочных эффектов атомоксетина (см. «Побочные реакции»).

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP2D6 или применение у пациентов, о которых известно, что они являются PM CYP2D6

Атомоксетин преимущественно метаболизируется CYP2D6 до 4-гидроксиатомоксетина. Коррекция дозы атомоксетина может потребоваться при совместном применении с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетин, флуоксетин и хинидин) или при назначении PM CYP2D6 (см. «Взаимодействие»).

Применение в педиатрии

Любой врач, рассматривающий возможность применения атомоксетина у ребенка или подростка, должен сопоставить потенциальные риски с клинической необходимостью. Фармакокинетика атомоксетина у детей и подростков сходна с таковой у взрослых. Безопасность, эффективность и фармакокинетика атомоксетина у педиатрических пациентов младше 6 лет не оценивались.

Было проведено исследование на молодых крысах для оценки влияния атомоксетина на рост, нейроповеденческое и половое развитие. Крысам вводили 1, 10 или 50 мг/кг/сут (приблизительно в 0,2, 2 и 8 раз соответственно больше максимальной дозы для человека в мг/м²) атомоксетина через желудочный зонд с раннего постнатального периода (10-й день жизни) до взрослого периода. Наблюдалась небольшая задержка в появлении проходимости влагалища (все дозы) и отделения крайней плоти (10 и 50 мг/кг), незначительное снижение веса придатка яичка и количества сперматозоидов (10 и 50 мг/кг) и незначительное снижение содержания желтых тел (50 мг/кг), но это не оказывало влияния на фертильность или репродуктивную функцию. Небольшая задержка начала прорезывания резцов наблюдалась при дозе 50 мг/кг. Небольшое увеличение двигательной активности наблюдалось на 15-й день (самцы при 10 и 50 мг/кг и самки при 50 мг/кг) и на 30-й день (самки при 50 мг/кг), но не на 60-й день жизни. Не было никакого влияния на тесты обучения и памяти. Значение этих наблюдений для человека неизвестно.

Применение в гериатрии

Безопасность, эффективность и фармакокинетика атомоксетина у пожилых пациентов не оценивались.

Печеночная недостаточность

Экспозиция атомоксетина (AUC) была повышена по сравнению со здоровыми людьми у EM с умеренной (класс В по Чайлд-Пью) (2-кратное увеличение) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) (4-кратное увеличение) печеночной недостаточностью. Коррекция дозы рекомендуется для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

У EM с терминальной стадией почечной недостаточности была более высокая экспозиция атомоксетина, чем у здоровых людей (увеличение примерно на 65%), но не было какой-либо разницы, когда экспозиция была скорректирована по дозе в соответствии с массой тела, мг/кг. Поэтому атомоксетин можно назначать пациентам с СДВГ с терминальной стадией почечной недостаточности или меньшей степенью почечной недостаточности, используя обычный режим дозирования.

Пол

Пол не влиял на распределение атомоксетина.

Этническое происхождение

Этническое происхождение не влияло на распределение атомоксетина (за исключением того, что PM чаще встречаются среди представителей европеоидной расы).

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Тики у пациентов с СДВГ и коморбидным синдромом Туретта

Атомоксетин при применении в гибком диапазоне доз от 0,5 до 1,5 мг/кг/сут (средняя доза 1,3 мг/кг/сут) и плацебо сравнивали у 148 рандомизированных педиатрических пациентов (возраст 7–17 лет) с диагнозом по DSM-IV СДВГ и коморбидным тиковым расстройством в 18-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором большинство (80%) включенных в это исследование пациентов имели синдром Туретта (синдром Туретта: 116 человек; хронический двигательный тик: 29 пациентов). Анализ эффективности показал, что атомоксетин не вызывал у этих пациентов усугубления тиков, что определялось по Yale Global Tic Severity Scale Total Score (Йельская глобальная шкала тяжести тиков, YGTSS). Из 148 пациентов, вошедших в фазу неотложного лечения, 103 (69,6%) пациента прекратили участие в исследовании. Основная причина прекращения лечения как в группе атомоксетина (38 из 76 пациентов, 50%), так и в группе плацебо (45 из 72 пациентов, 62,5%) была определена как недостаточная эффективность, и большинство пациентов прекратили лечение на 12-й нед. Это был первый визит, при котором пациенты с CGI-S ≥4 (Clinical Global Impression-Severity scale, шкала общего клинического впечатления–тяжести заболевания) также могли соответствовать критериям «клинически неответивших» (показатель CGI-S остался прежним или увеличился по сравнению с исходным уровнем) и быть включены в открытое расширенное исследование с атомоксетином. Имеются постмаркетинговые сообщения о тиках (см. «Побочные действия»).

Тревога у пациентов с СДВГ и коморбидными тревожными расстройствами

В двух постмаркетинговых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было продемонстрировано, что лечение пациентов с СДВГ и коморбидными тревожными расстройствами с помощью атомоксетина не усугубляет их тревогу.

В 12-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было рандомизировано 176 пациентов в возрасте 8–17 лет, которые соответствовали критериям DSM-IV в отношении СДВГ и по крайней мере одного из тревожных расстройств, таких как тревожное расстройство, вызванное разлукой, генерализованное тревожное расстройство (ГТР) или социальная фобия. После 2-недельного двойного слепого плацебо-вводного исследования атомоксетин был назначен в дозе 0,8 мг/кг/сут с увеличением до целевой дозы 1,2 мг/кг/сут. Атомоксетин не усугублял уровень тревожности у этих пациентов, как это определяли по Pediatric Anxiety Rating Scale (педиатрическая шкала выраженности тревоги, PARS). Из 158 пациентов, завершивших двойное слепое плацебо-вводное исследование, 26 (16%) пациентов прекратили участие в исследовании.

В отдельном 16-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании были рандомизированы 442 пациента в возрасте 18–65 лет, которые соответствовали критериям DSM-IV в отношении СДВГ и социального тревожного расстройства для взрослых (у 23% из которых было также ГТР). После 2-недельного двойного слепого плацебо-вводного исследования прием атомоксетина начинали с дозы 40 мг/сут с увеличением до максимальной дозы 100 мг/сут (средняя суточная доза (83±19,5) мг/сут). Атомоксетин не усугублял уровень тревожности у этих пациентов, что определялось по Liebowitz Social Anxiety Scale, шкала социальной тревожности Либовица, LSAS). Из 413 пациентов, завершивших двойное слепое плацебо-вводное исследование, 149 (36,1%) пациентов прекратили участие в исследовании. Были постмаркетинговые сообщения о тревоге (см. «Побочные действия»).

rxlist.com, 2022.