Эксенатид (Exenatidum) описание

39-аминокислотный амидопептид, молекулярная масса 4186,6 Да. По химической структуре эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.

Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), улучшают функцию бета-клеток, усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Аминокислотная последовательность эксенатида частично совпадает с последовательностью человеческого ГПП-1. Показано, что эксенатид связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека in vitro, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза инсулина, а in vivo — и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей.

Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2 за счет нескольких механизмов.

При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.

Секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как «первая фаза инсулинового ответа», отсутствует у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете типа 2. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.

Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи (и у животных, и у человека).

У больных сахарным диабетом типа 2 терапия эксенатидом в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя гликозилированного гемоглобина (HbA1c), улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В исследовании канцерогенности эксенатида, проведенном на мышах и крысах, при п/к введении доз 18, 70 и 250 мкг/кг/сут, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без признаков малигнизации у самок крыс при всех исследованных дозах (в 5, 22 и 130 раз превышающих МРДЧ у человека). У мышей при введении тех же доз канцерогенного действия не выявлено.

Мутагенного и кластогенного действия эксенатида при проведении ряда тестов не обнаружено.

В исследованиях фертильности у мышей, у самок, получавших п/к дозы 6, 68 или 760 мкг/кг/сут, начиная с периода за 2 нед до спаривания и в течение 7 дней беременности, не было зафиксировано неблагоприятного действия на плод в дозах до 760 мкг/кг/сут (системное воздействие до 390 раз превышает МРДЧ — 20 мкг/сут, при расчете по AUC).

Фармакокинетика

Всасывание. После п/к введения эксенатида в дозе 10 мкг пациентам с сахарным диабетом типа 2 эксенатид быстро всасывается, С_max (211 пг/мл) достигается через 2,1 ч. AUC_o-inf составляет 1036 пг·ч/мл. Экспозиция (AUC) эксенатида возрастает пропорционально дозе в диапазоне доз от 5 до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание С_mах. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.

Распределение. V_d эксенатида после однократного п/к введения составляет 28,3 л.

Метаболизм и выведение. Выводится преимущественно путем клубочковой фильтрации с последующей протеолитической деградацией. Клиренс эксенатида равен 9,1 л/ч. Конечный Т_1/2 составляет 2,4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции почек. У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (Cl креатинина 30–80 мл/мин) экспозиция эксенатида значимо не отличалась от таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, экспозиция была выше в 3,37 раза, чем у здоровых субъектов.

Нарушение функции печени. Исследований фармакокинетики у пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью не проведено.

Раса. Фармакокинетика эксенатида у представителей разных рас практически не изменяется.

Индекс массы тела (ИМТ). Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с ИМТ ≥30 кг/м² и <30 кг/м² показал, что не наблюдается заметной корреляции между ИМТ и фармакокинетикой эксенатида.

Сахарный диабет типа 2 в качестве дополнения к терапии метформином, производным сульфонилмочевины, тиазолидиндионом, комбинацией метформина и производного сульфонилмочевины, или комбинацией метформина и тиазолидиндиона в случае неадекватного гликемического контроля.

Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз, панкреатит в анамнезе, почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), тяжелые заболевания ЖКТ с сопутствующим гастропарезом, детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена).

Противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания.

У беременных мышей, получавших п/к дозы 6, 68, 460 или 760 мкг/кг/сут в период органогенеза, с 6 по до 15 день беременности, были отмечены расщелина неба и неравномерное окостенение скелета плода (ребра и кости черепа) при дозах 6 мкг/кг/сут (системное воздействие 3 раза превышает МРДЧ).

У беременных кроликов, получавших п/к дозы 0,2; 2; 22, 156 или 260 мкг/кг/сут в период органогенеза с 6 по 18 день беременности, неравномерное окостенение скелета плода наблюдалось при 2 мкг/кг/сут (системное воздействие в 12 раз превышает МРДЧ).

У беременных мышей, получавших п/к дозы 6, 68 или 760 мкг/кг/сут с 6 дня беременности и 20 дней периода лактации, отмечено увеличение числа смертей новорожденных на 2–4 нед после родов при дозе 6 мкг/кг/сут (системное воздействие 3 раза превышает МРДЧ).

Категория действия на плод по FDA — C.

Применение с метформином и/или производным сульфонилмочевины

В таблице представлены побочные реакции (кроме гипогликемии), встречавшиеся с частотой ?5%, и превышающей плацебо, отмеченные в трех 30-недельных контролируемых испытаниях эксенатида в дополнение к метформину и/или производному сульфонилмочевины.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой >1%, но <5% у пациентов, получавших эксенатид, и более частые, чем в группе плацебо, включают следующие: астения (чаще отмечаемая как слабость), снижение аппетита, гастро-эзофагеальный рефлюкс, гипергидроз.

Частота отмены лечения в связи с развитием неблагоприятных реакций в группе пациентов, получавших эксенатид, составила 7%, в группе плацебо — 3%. Наиболее частыми реакциями, вызвавшими отмену лечения, были: тошнота (3%) и рвота (1%), в группе плацебо — <1% и 0% соответственно.

Применение с тиазолидиндионом

В 16-недельном плацебо-контролируемом испытании эксенатида как дополнения к тиазолидиндиону с/без метформина частота и тип побочных эффектов были сходны с наблюдавшимися в 30-недельных контролируемых клинических испытаниях эксенатида с метформином и/или производным сульфонилмочевины. В данном исследовании было отмечено 2 серьезных неблагоприятных случая — боль в груди (привела к отмене лечения) и хронический пневмонит вследствие гиперчувствительности.

Частота отмены лечения в связи с развитием неблагоприятных реакций в группе пациентов, получавших эксенатид, составила 16% (19/121), в группе плацебо — 2% (2/112). Наиболее частыми реакциями, вызвавшими отмену лечения, были: тошнота (9%) и рвота (5%), в группе плацебо — <1% (тошнота). Озноб (n=4) и реакции в месте введения (n=2) были отмечены только у пациентов, получавших эксенатид. У 2-х пациентов, у которых наблюдались реакции в месте введения, определялся высокий титр антител к эксенатиду.

Постмаркетинговые сообщения

Общие: реакции в месте введения, нарушение вкусовых ощущений, сонливость, повышение МНО при одновременном применении с варфарином (несколько случаев сопровождалось кровотечениями).

Аллергические реакции: сыпь и/или крапивница, макулярная или папулярная сыпь, ангионевротический отек, редкие сообщения об анафилактических реакциях.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота и/или диарея, приводящая к дегидратации, боль в животе, вздутие живота, отрыжка, запор, метеоризм, острый панкреатит (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность, ухудшение состояния при хронической почечной недостаточности, повышение креатинина сыворотки (см. «Меры предосторожности»).

Эксенатид необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих перорально препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, он может вызывать задержку опорожнения желудка. Пациентам следует рекомендовать принимать пероральные препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например антибиотики), не менее чем за 1 ч до введения эксенатида. Если такие препараты необходимо принимать с пищей, то следует принимать их во время тех приемов пищи, когда эксенатид не вводится.

Дигоксин. При одновременном назначении дигоксина (в дозе 0,25 мг 1 раз/сут) с эксенатидом (10 мкг 2 раза в сутки) снижается С_mах дигоксина на 17%, а Т_mах увеличивается на 2,5 ч. Однако общее фармакокинетическое воздействие (AUC) в равновесном состоянии не изменяется.

Ловастатин. При однократном приеме ловастатина (40 мг) на фоне приема эксенатида (10 мкг 2 раза в сутки) AUC и С_mах ловастатина уменьшались приблизительно на 40 и 28% соответственно, а Т_mах увеличивалось на 4 ч. В 30-недельном контролируемом клиническом исследовании назначение эксенатида пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови.

Лизиноприл. У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5–20 мг/сут), эксенатид не изменял AUC и С_mах лизиноприла в равновесном состоянии. Т_mах лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного сАД и дАД.

Варфарин. В контролируемых клинических испытаниях у здоровых добровольцев отмечено, что при введении варфарина через 30 мин после эксенатида Т_mах варфарина увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения С_mах и AUC не наблюдалось. В период постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нескольких случаях повышения МНО, иногда сопровождавшихся кровотечениями при одновременном применении эксенатида с варфарином (необходим мониторинг ПВ, особенно в начале лечения и при изменении дозы).

Применение препарата эксенатида в сочетании с инсулином, производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.

Симптомы: тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое развитие гипогликемии (при приеме дозы в 10 раз выше максимальной рекомендованной).

Лечение: проводят симптоматическую терапию, включая парентеральное введение глюкозы в случае выраженной гипогликемии.

П/к, в область бедра, живота или предплечья. Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 раза/сут в любой момент в течение 60-минутного периода перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует вводить препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы. Через 1 мес после начала лечения дозу препарата можно увеличить до 10 мкг 2 раза/сут.

В связи с тем, что частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении эксенатида с производными сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приемом углеводов.

Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата.

Острый панкреатит

В период постмаркетинговых наблюдений отмечены редкие случаи развития острого панкреатита у пациентов, принимавших эксенатид. Пациентов следует проинформировать, что продолжительная сильная боль в животе, которая может сопровождаться рвотой — признак панкреатита. Если есть подозрения на развитие панкреатита, следует отменить эксенатид или другие потенциально подозреваемые лекарства, провести подтверждающие тесты и начать соответствующее лечение. Если диагноз панкреатита подтвердился, возобновление лечения эксенатидом в дальнейшем не рекомендуется.

Почечная недостаточность

За период постмаркетинговых наблюдений отмечены редкие случаи нарушения функции почек, включая повышение креатинина сыворотки, ухудшение состояния при хронической почечной недостаточности, острую почечную недостаточность, иногда требовавшую проведение гемодиализа. Некоторые из этих случаев отмечались у пациентов, которые принимали один или более препаратов с известным влиянием на почечную функцию и/или у пациентов, у которых были тошнота, рвота и/или диарея с/без гидратации, при одновременном применении ЛС, в т.ч. ингибиторов АПФ, НПВС, диуретиков. Нарушение почечной функции было обратимым при поддерживающей терапии и отмене ЛС, потенциально влияющих на почечную функцию, включая эксенатид. В доклинических и клинических исследованиях эксенатид не проявлял прямого нефротоксического действия.

На фоне терапии эксенатидом могут появляться антитела к эксенатиду.

Пациенты должны быть информированы о том, что лечение эксенатидом может привести к снижению аппетита и/или массы тела и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.