Флуцитозин (Flucytosinum) описание

Фторированный пиримидин. Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Растворимость в воде 1,5 г/100 мл при 25 °C. pKa₁ 3,26. Молекулярная масса 129,09.

Флуцитозин для чувствительных к его воздействию микроорганизмов играет роль конкурентного ингибитора в метаболизме урацила. После проникновения в клетку гриба флуцитозин дезаминируется посредством специфической цитозиндезаминазы до 5-фторурацила. Затем 5-фторурацил при участии урацилфосфорибозилтрансферазы превращается в 5-фтор-уридинмонофосфат. Последний фосфорилируется до 5-фтор-уридинтрифосфата и встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка, что обусловливает фунгистатическую активность препарата. Кроме того, 5-фтор-уридинмонофосфат превращается в 5-фтордезоксиуридинмонофосфат, который подавляет активность тимидилатсинтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК гриба. По отношению к ряду возбудителей проявляет фунгицидное действие при продолжительном контакте.

Обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении Candida spp., а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность. МПК обычно находится на уровне между 0,03 и 12,5 мг/л. При лечении флуцитозином у первоначально чувствительных к нему штаммов постепенно может выработаться устойчивость (определение чувствительности рекомендуется проводить до и во время лечения).

Избирательность действия флуцитозина на клетки грибов объясняется тем, что клетки млекопитающих не способны превращать флуцитозин во фторурацил, поэтому флуцитозин низкотоксичен для человека.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Потенциальная канцерогенность флуцитозина в стандартных экспериментах на животных не оценивалась. Флуцитозин не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса с пятью различными штаммами Salmonella typhimurium в присутствии и отсутствии активирующих ферментов. Не выявлено мутагенности в трех различных репаративных тестах. Адекватных исследований у животных с целью оценки влияния флуцитозина на фертильность и общую репродуктивную способность не проведено. При введении мышам флуцитозина in utero с 7-го по 13-й день беременности в дозах 100 мг/кг/сут (345 мг/м²/сут; 0,059 МРДЧ), 200 мг/кг/сут (690 мг/м²/сут; 0,118 МРДЧ) или 400 мг/кг/сут (1380 мг/м²/сут; 0,236 МРДЧ) неблагоприятного влияния на фертильность и репродукцию потомства (F₁ поколение) не обнаружено.

Хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, в т.ч. диффундирует в спинно-мозговую жидкость. Объем распределения после в/в введения — 0,8 л/кг. Связывание с белками плазмы — 2,9–4%. Концентрация в ликворе и перитонеальной жидкости составляет примерно 75% от концентрации в сыворотке. Концентрация в сыворотке должна составлять не менее 20–25 мг/л (за исключением лечения кандидоза мочевыводящих путей). Выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации (90% дозы). Небольшое количество флуцитозина дезаминируется в 5-фторурацил. У взрослых и детей с нормальной функцией почек T_1/2 составляет 3–6 ч, у недоношенных детей — 6–7 ч, у пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 увеличивается (может увеличиваться до 200 ч). При нормальной функции почек концентрация флуцитозина в моче гораздо выше, чем в сыворотке. Эффективно удаляется из организма путем гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации.

На основании экспериментальных данных сочетание флуцитозина с амфотерицином В во многих случаях оказывает синергическое (по крайней мере аддитивное) действие. Клинические исследования показали, что комбинация этих двух ЛС дает лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в качестве монотерапии. Кроме того, применение комбинированной терапии позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его токсические побочные эффекты. Одновременно сокращается продолжительность курса лечения. Применение комбинированной терапии позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии флуцитозином. Применение этой комбинации особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит и т.д.).

Системные инфекции, вызванные дрожжевыми и иными грибковыми возбудителями, чувствительными к воздействию флуцитозина: генерализованный кандидоз; криптококкоз; хромобластомикоз; аспергиллез (только в сочетании с амфотерицином В); инфекции, вызываемые микроорганизмами Torulopsis glabrata и Hansenula.

Гиперчувствительность, хроническая почечная недостаточность при невозможности определения концентрации флуцитозина в сыворотке крови.

Угнетение функции костного мозга, заболевания крови.

Тератогенные эффекты. Флуцитозин проявлял тератогенность  (сращение позвонков) у крыс при введении в дозах 40 мг/кг/сут (298 мг/м²/сут; 0,051 МРДЧ) с 7-го по 13-й день беременности. При введении флуцитозина в более высоких дозах (700 мг/кг/сут; 5208 мг/м²/сут; 0,89 МРДЧ) с 9-го по 12-й день беременности были зафиксированы такие аномалии развития, как врожденная расщелина верхней губы, расщелина неба и малые размеры верхней челюсти. Флуцитозин не проявлял тератогенности у кроликов при дозах до 100 мг/кг/сут (1423 мг/м²/сут; 0,243 МРДЧ) при введении с 6-го по 18-й день беременности. У мышей дозы флуцитозина 400 мг/кг/сут (1380 мг/м²/сут; 0,236 МРДЧ), введенные с 7-го по 13-й день беременности, ассоциировались с низкой частотой (статистически не значимо) возникновения расщелины неба.

Адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. При беременности можно назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для развития плода (проходит через плаценту).

Категория действия на плод по FDA — C.

Не установлено, проникает ли флуцитозин в материнское молоко. В период кормления грудью необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении терапии флуцитозином, учитывая важность ее для матери.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): остановка сердца, нарушение вентрикулярной функции, анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия; в единичных случаях у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии) — признаки угнетения кроветворения в костном мозге (панцитопения), у данной категории больных эти симптомы могут носить необратимый характер.

Со стороны респираторной системы: остановка дыхания, боль в грудной клетке, одышка.

Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, боль в области живота, диарея, анорексия, сухость во рту, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, повышение уровня билирубина, нарушение функции печени, желтуха, повышенная активность ферментов печени в сыворотке крови; в единичных случаях у ослабленных больных — острая печеночная недостаточность, иногда приводившая к летальному исходу.

Со стороны мочеполовой системы: азотемия, повышение уровней креатинина/мочевины/азота, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы и органов чувств: атаксия, необычная усталость, слабость, головная боль, парестезия, паркинсонизм, периферическая нейропатия, головокружение, седативный эффект, судороги, потеря сознания, галлюцинации, психоз, потеря слуха.

Прочие: аллергические реакции, повышение температуры тела, гипогликемия, гипокалиемия.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина В их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей (этот эффект особенно выражен в случае возбудителей, мало чувствительных к флуцитозину).

Поскольку при лечении флуцитозином существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками необходим ежедневный контроль периферической крови. Поскольку выведение флуцитозина осуществляется почти исключительно через почки, то ЛС, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают T_1/2 флуцитозина (требуется регулярный контроль за клиренсом креатинина, а также соответствующая корректировка дозы).

Инфузионные растворы флуцитозина и амфотерицина В следует вводить раздельно. Флуцитозин можно применять одновременно с парентеральными растворами 0,9 или 0,18% натрия хлорида и 5 и 4% глюкозы. Никакие иные ЛС не должны добавляться к инфузионному раствору флуцитозина.

Случаи передозировки неизвестны.

Симптомы (возможные): возрастание риска развития побочных реакций и тяжести их проявления. Превышение сывороточной концентрации в течение длительного времени свыше 100 мг/л сопровождается возрастанием числа побочных эффектов, особенно со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, рвота), гематологических (лейкопения, тромбоцитопения), со стороны печени (гепатит).

Лечение: следует обеспечить поступление в организм достаточного объема жидкости (при необходимости в/в введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизмененном виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить надлежащие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию флуцитозина у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки флуцитозина.

В/в при помощи капельницы; допустимо прямое в/в введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.

Рекомендуемая доза для взрослых и детей — 100–200 мг/кг/сут (в зависимости от показаний и чувствительности микроорганизмов), разделенная на 4 дозы, вводимые на протяжении 24 ч. Разовая доза — 37,5–50 мг/кг вводится посредством коротких вливаний (20–40 мин) при условии обеспечения достаточной гидратации больного. При нормальной функции почек интервалы между процедурами — 6 ч. Продолжительность терапии определяется индивидуально. Как правило, продолжительность лечения — 1 нед, при острых инфекциях (например кандидамикотический сепсис) — 2–4 нед; при подострых и хронических инфекциях требуется, как правило, более продолжительное лечение, рекомендуется комбинированное применение с амфотерицином В; при лечении криптококкового менингита — не менее 4 мес.

При нарушении функции почек следует назначать меньшие дозы и увеличивать интервал между процедурами в зависимости от клиренса креатинина; при клиренсе креатинина <10 мл/мин определяют сывороточную концентрацию флуцитозина через 12 ч после введения первой дозы. При введении последующих доз концентрация препарата в сыворотке должна поддерживаться в диапазоне 25–50 мкг/мл и не должна превышать 80 мкг/мл.

Доза для новорожденных рассчитывается так же, как для взрослых и детей. При этом следует учитывать бóльшую вероятность нарушений функции почек, присущую этому возрасту, либо являющуюся следствием проведения токсической для почек терапии. При этом рекомендуется мониторинг уровня флуцитозина в сыворотке и, в случае необходимости, соответствующая корректировка режима дозирования. При нарушении функции почек следует увеличить интервалы между введением разовых доз препарата. Если нарушения функции почек не обнаружено, но отмечается превышение рекомендуемого уровня концентрации флуцитозина в сыворотке, рекомендуется уменьшить дозу, оставив на том же уровне режим интервалов между процедурами.

Режим дозирования и профиль развития побочных эффектов у людей пожилого возраста аналогичны тем, которые установлены для других возрастных групп (особое внимание в этой возрастной группе следует уделить контролю функции почек).

С особой осторожностью следует использовать у пациентов с нарушением функции почек. У всех пациентов необходимо оценить до начала терапии, а затем во время лечения тщательно мониторировать  функцию почек (предпочтительно путем определения клиренса креатинина), печени и картину периферической крови. У больных с почечной недостаточностью следует контролировать функцию почек не реже 1 раза в неделю. Не следует назначать больным, страдающим почечной недостаточностью, при отсутствии аппаратуры, позволяющей проводить мониторинг концентрации флуцитозина в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при применении у больных с подавленной функцией костного мозга или с заболеваниями крови. Необходимо контролировать картину периферической крови и функцию печени — ежедневно в начале лечения, затем — 2 раза в неделю.

Следует избегать длительного поддержания концентраций свыше 100 мг/л из-за увеличения риска развития побочных реакций.

При измерении уровня флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что концентрация в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательна для последующего подъема концентрации флуцитозина в сыворотке. В целях мониторинга сывороточной концентрации рекомендуется проводить анализ крови незадолго до проведения следующей процедуры.

При определении уровня креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа не исключается искажение результатов анализа (ложноположительная азотемия) вследствие влияния флуцитозина. Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

При расчетах объема введения растворов электролитов для больных, страдающих почечной и/или сердечной недостаточностью, а также с нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объем вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание натрия (138 ммоль/л).