Коплавикс^® (Coplavix)

Содержание

Фотографии упаковок

17.10.2023

табл. п.п.о. 100 мг+75 мг, №100 - 10 шт. - бл. (10) - пач. картон.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные двояковыпуклые светло-розового цвета, с гравировкой «С75» на одной стороне и «А100» на другой стороне.

Фармакологическое действие

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y₁₂-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

АСК обладает отличающимся от эффекта клопидогрела и дополняющим его механизмом антиагрегантного действия. АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой ЦОГ-1 и вследствие этого уменьшения образования тромбоксана А₂, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность клопидогрела были оценены в двойных слепых исследованиях CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, в которых клопидогрел сравнивался с плацебо, в обоих случаях в сочетании с АСК и другой стандартной терапией.

Острый коронарный синдром (ОКС)

В исследование CURE было включено 12562 пациента, которые перенесли ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение 24 ч после последнего эпизода появились боль в области грудной клетки или симптомы ишемии. В исследование были включены пациенты либо с изменениями ЭКГ, указывающими на новые ишемические явления (без подъема сегмента ST), либо с повышенными концентрациями кардиоферментов, либо с повышенными концентрациями тропонина I или T, по крайней мере в 2 раза превышающими ВГН. Популяция пациентов включала в основном представителей белой европеоидной расы (82%), 38% женщин и 52% пациентов в возрасте ≥65 лет. Пациенты были рандомизированы в группы приема клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем — 75 мг/сут) или плацебо и получали лечение в течение одного года. Пациенты также получали АСК (75–325 мг 1 раз/сут) и другие стандартные методы лечения, такие как гепарин. Использование ингибиторов GPIIb/IIIa не разрешалось в течение 3 дней до рандомизации.

Количество пациентов с явлениями, включенными в первичную конечную точку исследования (летальный исход в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт), составило 582 человека (9,3%) в группе приема клопидогрела и 719 пациентов (11,41%) в группе приема плацебо. Кроме того, наблюдалось снижение относительного риска на 20% (95% ДИ: 10–28%; р=0,00009) в группе применения клопидогрела.

К концу 12-го месяца исходы, включенные в составную первичную конечную точку исследования (летальный исход в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия), были зарегистрированы у 1035 пациентов (16,54%) в группе применения клопидогрела и 1187 пациентов (18,83%) в группе применения плацебо. В группе применения клопидогрела наблюдалось снижение относительного риска на 14% (95% ДИ: 6–21%, р=0,0005).

В группе применения клопидогрела каждый компонент двух первичных конечных точек (летальный исход в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерная ишемия) встречался реже, чем в группе применения плацебо.

Преимущества применения клопидогрела гидросульфата отмечались на протяжении всего исследования (до 12 мес).

При проведении исследования CURE применение клопидогрела было связано с более низкой частотой летальных исходов в результате сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта. Эффективность клопидогрела была подтверждена независимо от дозы АСК (75–325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогрела в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях — CLARITY и COMMIT.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с применением двойного слепого метода CLARITY принял участие 3491 пациент, включенный в течение 12 ч после перенесенного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, всем включенным участникам было запланировано проведение тромболитической терапии. Пациенты были рандомизированы в группы приема клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 — мг/сут) или плацебо до проведения ангиографии, выписки из больницы или наступления 8-го дня лечения. Пациенты также получали АСК (от 150 до 325 мг в качестве нагрузочной дозы, затем 75–162 мг/сут), фибринолитический препарат и при необходимости гепарин, в течение 48 ч. Наблюдение за пациентами продолжалось в течение 30 дней.

Первичной конечной точкой было сочетание выявления окклюзии инфаркт-связанной артерии на ангиограмме перед выпиской пациента, летальный исход или развитие рецидивирующего инфаркта миокарда к моменту выполнения коронарной ангиографии.

Популяция пациентов была в основном европеоидной (89,5%) и включала 19,7% женщин и 29,2% пациентов ≥65 лет. В общей сложности 99,7% пациентов получали фибринолитики (фибринспецифические — 68,7%, фибриннеспецифические — 31,1%), 89,5% — гепарин, 78,7% — бета-адреноблокаторы, 54,7% — ингибиторы АПФ и 63% — статины.

Количество пациентов, достигших первичной  конечной точки, составило 262 человека (15,0%) в группе применения клопидогрела и 377 пациентов (21,7%) в группе применения плацебо.

Было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с применением двойного слепого метода COMMIT с факториальным дизайном 2×2 при участии 45852 пациентов, у которых в течение 24 ч были зарегистрированы симптомы инфаркта миокарда и отклонения значений ЭКГ (т.е. подъем сегмента ST, снижение сегмента ST или блокада левой ветви пучка Гиса). Пациенты были рандомизированы в группу приема клопидогрела (75 мг/сут) или плацебо в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы в зависимости от того, что наступило ранее.

Конечными точками были смерть от любой причины и развитие повторного инфаркта, инсульта или смерть.

Популяция пациентов включала 28% женщин, 58% пациентов ≥60 лет (26% пациентов ≥70 лет), 55% пациентов получали тромболитики, 68% — ингибиторы АПФ, и только 3% — ЧКВ.

Клопидогрел значительно снизил относительный риск смерти от любой причины на 7% (p=0,029), а относительный риск комбинации повторного инфаркта, инсульта или смерти — на 9% (p=0,002).

Деэскалация ингибиторов рецепторов P2Y12 в терапии ОКС. Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда изучался в двух рандомизированных клинических исследованиях (TOPIC и TROPICAL-ACS). В этих исследованиях также были получены клинические данные об исходах замены лекарственной терапии.

В рандомизированное открытое клиническое исследование TOPIC были включены пациенты с острым инфарктом миокарда, которым требовалось ЧКВ. В зависимости от группы, пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12 и не сообщавшие о развитии нежелательных явлений в течение одного месяца, были переведены на терапию комбинированным препаратом с фиксированными дозами АСК и клопидогрела (деэскалация (двойной антитромбоцитарной терапии — ДАТТ) или продолжали принимать ранее назначенные препараты (прежняя ДАТТ). Первичная конечная точка, включавшая в себя летальный исход от сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт, экстренную реваскуляризацию, развитие кровотечения по шкале BARC ≥2 (академический исследовательский консорциум по кровотечениям) через 1 год после острого инфаркта миокарда, была достигнута у 43 пациентов (13,4%) в группе деэскалации ДАТТ и 85 пациентов (26,3%) в группе продолжения неизмененной ДАТТ (p<0,01). Эта статистически значимая разница была обусловлена главным образом меньшим количеством кровотечений, при этом не было зарегистрировано различий в ишемических осложнениях (p=0,36), в то время как кровотечения по шкале BARC ≥2 случались реже в группе деэскалированной ДАТТ (4%) против 14,9% в группе неизмененной ДАТТ (p<0,01).

В рандомизированное открытое исследование TROPICAL-ACS было включено 2610 пациентов, перенесших ЧКВ, с положительным результатом анализа на биомаркеры повреждения миокарда при остром инфаркте миокарда. Пациенты были рандомизированы в группы применения прасугрела в дозах 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n=1306) или прасугрела в дозах 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), затем была произведена деэскалация терапии на клопидогрел в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n=1304) в сочетании с АСК (в дозе менее 100 мг/сут). На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из группы монотерапии прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 мес. Деэскалированные пациенты проходили тестирование на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ ≥46 ЕД, пациенты возвращались к прасугрелу в дозах 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 мес; если ВРТ <46 ЕД, пациенты продолжали принимать клопидогрел 75 мг/сут в течение 11,5 мес . Таким образом, в группе управляемой деэскалации пациенты принимали либо прасугрел (40%), либо клопидогрел (60%). Все пациенты продолжали принимать АСК и наблюдались в течение одного года.

Первичной конечной точкой был летальный исход в результате сердечно-сосудистых заболеваний, частота развития инфаркта миокарда, инсульта и кровотечений типа 2 или более тяжелых кровотечений по шкале BARC в течение 12 мес. В исследовании была достигнута первичная конечная точка не меньшей эффективности: неблагоприятные исходы были зарегистрированы у 95 пациентов (7%) в группе применения управляемой деэскалации терапии и 118 пациентов (9%) в контрольной группе (значение р не меньшей эффективности = 0,0004). Управляемая деэскалация терапии не привела к повышению риска развития осложнений ИБС (2,5% в группе деэскалации терапии по сравнению с 3,2% в контрольной группе; значения p не меньшей эффективности = 0,0115). Также деэскалация терапии не увеличила вероятность развития исходов, включенных в дополнительную конечную точку: кровотечение типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (5% в группе деэскалации терапии по сравнению с 6% в контрольной группе (p=0,23). Совокупная частота развития кровотечений (тип 1–5 по шкале BARC) составила 9% (114 явлений) в группе управляемой деэскалации терапии по сравнению с 11% (137 явлений) в контрольной группе (p=0,14).

Фибрилляция предсердий

В исследование ACTIVE-A были включены пациенты с фибрилляцией предсердий, у которых был хотя бы один фактор риска сосудистых событий и которые не могли получать терапию антагонистами витамина К (АВК) из-за невозможности или нежелания принимать это лечение.

Исследование ACTIVE-A (n=7554) было многоцентровым рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым, в ходе которого было проведено сравнение терапии комбинацией клопидогрела в дозе 75 мг/сут + АСК (n=3772) и комбинацией плацебо + АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг/сут. Лечение продолжалось в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные для участия в программе ACTIVE — это пациенты с документально подтвержденной фибрилляцией предсердий, т.е. с постоянной формой фибрилляции предсердий либо как минимум с 2 эпизодами фибрилляции предсердий в течение последних 6 мес, у которых имелся по меньшей мере один из следующих факторов риска: возраст ≥75 лет или возраст от 55 до 74 лет в сочетании с сахарным диабетом, требующим лекарственной терапии, документально подтвержденным инфарктом миокарда в анамнезе или документально подтвержденным поражением коронарных артерий; терапия артериальной гипертензии; инсульт в анамнезе, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия с локализацией вне ЦНС; дисфункция левого желудочка с фракцией выброса <4% или документально подтвержденное заболевание периферических артерий.

73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли принимать АВК по заключению врача в связи с неспособностью соблюдать назначенный режим мониторинга МНО, предрасположенностью к падениям или риском травмы головы или специфическим риском развития кровотечения; в 26% случаев решение врача основывалось на нежелании пациента принимать АВК.

Популяция пациентов включала в себя 41,8% женщин. Средний возраст составил 71 год, 41,6% пациентов были ≥75лет. В общей сложности 23,0% пациентов получали антиаритмические препараты, 52,1% — бета-адреноблокаторы, 54,6% — ингибиторы АПФ и 25,4% — статины.

Преимущество клопидогрела + АСК отмечалось на ранней стадии лечения и сохранялось на протяжении всего исследования в течение 5 лет; частота развития основных событий была неизменно ниже в группе применения комбинации клопидогрел+АСК по сравнению с группой применения комбинации плацебо + АСК.

Снижение риска развития существенных осложнений сосудистых заболеваний в группе применения комбинации клопидогрел + АСК было обусловлено статистически значимым снижением частоты новых случаев инсульта. Инсульт был зарегистрирован у 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и у 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК.

Частота ишемического инсульта была значительно ниже в группе клопидогрел + АСК, чем в группе плацебо + АСК.

Риск развития инсульта любой степени тяжести был ниже при использовании комбинации клопидогрел + АСК. Кроме того, при применении комбинации клопидогрел+АСК было зарегистрировано на 46 случаев развития неинвалидизирующих инсультов меньше и на 69 случаев развития инвалидизирующих инсультов или инсультов с летальным исходом меньше по сравнению с группой применения плацебо+АСК.

Наблюдалась тенденция к снижению частоты инфаркта миокарда в группе, получавшей клопидогрел + АСК. Показатели системной эмболии, не связанной с ЦНС, и смерти от сосудистых причин были одинаковыми в обеих группах. Эффективность клопидогрела+АСК была отмечена на ранней стадии и сохранялась на протяжении всего исследования до 5 лет; частота инсульта была стабильно ниже в группе клопидогрела+АСК по сравнению с группой плацебо + АСК.

Клопидогрел + АСК снижали общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам. Общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам составило 30276 в группе клопидогрел+АСК и 34813 в группе плацебо+АСК.

Абсорбция

Клопидогрел. При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается в кишечнике.

Средние C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50%.

АСК. После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, C_max которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу, через 1,5–3 ч после приема внутрь препарата Коплавикс^® АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Клопидогрел. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94% соответственно), и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

АСК. АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой V_d (10 л). Ее метаболит  — салициловая кислота — хорошо связывается с белками плазмы крови, но связь с белками плазмы крови зависит от концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Биотрансформация

Клопидогрел. Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь — метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита — производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь — метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом.

Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2С19 c участием некоторых других изоферментов, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг C_max активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4 дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его C_max достигается приблизительно через 30–60 мин после приема клопидогрела.

АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с T_1/2, составляющим 0,3–0,4 ч для доз АСК 75–100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Элиминация

Клопидогрел. В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% — через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела T_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

АСК. При приеме препарата Коплавикс^® салициловая кислота имеет T_1/2 из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10–20 г) плазменный T_1/2 может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (т.е. скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с T_1/2, составляющим 6 ч или больше. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5 до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы в виде салицилмочевой кислоты, 10% принятой дозы — в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы — в виде ацильных глюкуронидов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит  — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, т.е. после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19.

Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с низкой активностью изофермента CYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют: у европеоидов — 2%, негроидов — 4% и монголоидов — 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и метаанализа шести исследований (335 здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг — нагрузочная доза/150 мг — поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме клопидогрела по схеме: 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Пациенты старше 75 лет. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, различается у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить клиническое значение влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы. На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс^®, между ними не ожидается клинически значимых ФКВ.

Дети. Данные отсутствуют.

Этот комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и АСК (см. «Способ применения и дозы»).

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС):

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

- острый инфаркт миокарда c подъемом сегмента ST при медикаментозном лечении, включая тромболитическую терапию.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)

У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать антагонисты витамина К (АВК) (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.

• повышенная чувствительность к АСК или клопидогрелу, или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
• тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин) (из-за содержания в составе препарата АСК);
• острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП; синдром бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, гиперчувствительность к НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК);
• мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);
• редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы; непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы; синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы);
• беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения); почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 60–30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения); травмы, хирургические вмешательства, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. «Особые указания»); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ); недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (см. «Особые указания»); одновременное применение НПВП, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2 (см. «Взаимодействие»); одновременное применение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитических препаратов (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК); подагра, гиперурикемия (АСК, в т.ч. и в низких дозах повышает концентрацию мочевой кислоты в крови); одновременный прием алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК, см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); пациенты с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика; «Взаимодействие»); у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. «Побочные действия»); одновременное применение метотрексата в дозе более 20 мг в неделю (см. «Взаимодействие»); наличие в анамнезе аллергических и гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций); одновременное применение лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения, и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия.

Беременность

Клинические данные об экспозиции препарата во время беременности отсутствуют. В качестве меры предосторожности препарат Коплавикс^® не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК (см. «Особые указания»). Из-за риска развития олигогидрамниона, при необходимости применения клопидогрела в комбинации с АСК на 20-й нед беременности, лечение следует проводить в минимальных эффективных дозах и при минимально возможной продолжительности лечения под тщательным наблюдением врача. Рекомендуется ультразвуковой мониторинг амниотической жидкости. При развитии олигогидрамниона следует прекратить прием клопидогрела в сочетании с АСК и проводить терапию в соответствии с клинической практикой.

В связи с наличием в составе АСК препарат противопоказан в III триместре беременности.

Клопидогрел

Поскольку клинические данные о воздействии клопидогрела во время беременности отсутствуют, предпочтительно не использовать клопидогрел во время беременности в качестве меры предосторожности.

Исследования на животных не выявили прямых или косвенных вредных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона или плода, родов или постнатального развития.

АСК

Низкие дозы (до 100 мг/сут). Клинические исследования показывают, что дозы АСК до 100 мг/сут при ограниченном использования в акушерстве под особым наблюдением являются безопасными.

Дозы 100–500 мг/сут. Недостаточно клинического опыта применения АСК в дозах от 100 до 500 мг/сут. Поэтому приведенные ниже рекомендации для доз 500 мг/сут и выше применимы для указанного диапазона доз.

Дозы от 500 мг/сут и выше. Ингибирование синтеза простагландина может оказать неблагоприятное воздействие на течение беременности и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске невынашивания плода и развития пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландина на ранних сроках беременности. Абсолютный риск развития аномалий сердечно-сосудистой системы увеличился с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что риск повышается по мере увеличения дозы препарата и продолжительности терапии. У животных применение ингибитора синтеза простагландина приводит к репродуктивной токсичности. До 24-й нед аменореи (5-й месяц беременности) не следует назначать АСК, если в этом нет явной необходимости. Если женщина, планирующая беременность, использует АСК или находится до 24-й нед аменореи (5-й месяц беременности), то доза препарата должна быть минимальной, а продолжительность лечения максимально короткой.

С начала 6-го месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут оказывать воздействие на:

- плод, вызывая развитие сердечно-легочной токсичности (с преждевременным закрытием артериального протока и легочной гипертензией) или почечной дисфункции, которая может прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидрамнионом (см. Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных);

- мать и новорожденного (в конце беременности), вызывая удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может проявиться даже при очень низких дозах, или торможение сокращений матки, приводящее к задержке родов или затяжным родам.

Олигогидрамнион/почечная недостаточность у новорожденных. Риск развития олигогидрамниона и почечной недостаточности у плода применим только для доз АСК более 81 мг.

Применение НПВП, включая клопидогрел в комбинации с АСК, примерно на 20-й нед беременности или более может вызвать нарушение функции почек у плода, приводящее к развитию олигогидрамниона и в некоторых случаях к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные исходы наблюдаются в среднем через несколько дней или недель после начала лечения, хотя имеются редкие сообщения о развитии олигогидрамниона уже через 48 ч после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, обратим при прекращении лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуру конечности и задержку полного развития легких. В некоторых пострегистрационных случаях нарушения функции почек у новорожденных требовали проведения инвазивных процедур, таких как переливание крови или диализ.

Лактация

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс^® следует прекратить, т.к. установлено, что АСК выделяется в грудное молоко. В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком женщин. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.

Фертильность

Данные о фертильности при применении препарата Коплавикс^® отсутствуют. В исследованиях на животных не было показано, что клопидогрел изменяет фертильность. Неизвестно влияние АСК (в дозах в препарате Коплавикс^®) на фертильность.

Внутрь, 1 раз в сутки, вне зависимости от приема пищи.

Режим дозирования

Препарат Коплавикс^® применяется после начала лечения клопидогрелом и АСК в виде отдельных препаратов в соответствующих дозах и замещает прием отдельных препаратов клопидогрела и АСК.

Прием препарата Коплавикс^® начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75–325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST — в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг.

При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

Взрослые пациенты с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q). Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов. У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3-му месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес.

Взрослые пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 нед. Польза применения комбинации клопидогрела с АСК продолжительностью более 4 нед не изучалась (см. «Фармакодинамика»).

Фибрилляция предсердий. Препарат Коплавикс^® следует принимать по 1 табл. 1 раз в сутки, после начала лечения клопидогрелом в дозе 75 мг и АСК в дозе 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19. Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг — нагрузочная доза, затем — 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента СYP2C19.

Пропуск дозы

Если пропущен прием препарата в течение:

- менее 12 ч после запланированного времени: пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время;

- более 12 ч после запланированного времени: пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не должны удваивать дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Коплавикс^® противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Коплавикс^® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Пациенты с почечной недостаточностью. Препарат Коплавикс^® противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Противопоказания»). Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Поэтому при применении препарата Коплавикс^® у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Коплавикс^® у детей младше 18 лет не установлены. Препарат Коплавикс^® противопоказан к применению у этой группы пациентов (см. «Противопоказания»).

Резюме профиля безопасности

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + АСК, клопидогрела в монотерапии и АСК в монотерапии.

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом они возникали в течение первого месяца лечения. Частота развития больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы АСК (<100 мг — 2,6%; 100–200 мг — 3,5%, >200 мг — 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг — 2%, 100–200 мг — 2,3%, >200 мг — 4%). У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% — при приеме комбинации клопидогрела + АСК против 5,3% — при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (комбинация клопидогрел + АСК) и 6,3% (монотерапия АСК).

Хотя риск развития миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления; кровотечения с летальным исходом¹.

Резюме нежелательных реакций

НР, которые возникали при приеме только клопидогрела, только АСК или клопидогрела в комбинации с АСК во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно, представлены ниже.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/100, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (определить частоту возникновения НР по имеющимся данным не представляется возможным).

Cо стороны крови и лимфатической системы: часто — большие кровотечения¹ (угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 ЕД крови и более; другие большие кровотечения, требующие переливания 2–3 ЕД крови); не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT, частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)¹; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A, частота развития малых кровотечений была «очень часто»)¹, кровотечения в месте пункции сосудов^1,2, кровоподтеки², гематомы², лейкопения¹; нечасто — уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80·10⁹/л, но >30·10⁹/л¹, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови¹, эозинофилия¹, удлинение времени кровотечения¹; редко — нейтропения¹, включая тяжелую нейтропению (<0,45·10⁹/л)¹, угрожающие жизни кровотечения (кровотечения со снижением Hb крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY, частота их развития была «часто»)¹; кровотечения, требующие хирургического вмешательства¹; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY, частота их развития была «часто»)¹; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов)¹; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом конъюнктивальные²), внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения¹, забрюшинные кровоизлияния¹; очень редко — апластическая анемия¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30·10⁹/л¹; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — тромбоцитопения³, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы³, агранулоцитоз^2,3; апластическая анемия^2,3/панцитопения^2,3, бицитопения³, нарушения костномозгового кроветворения³, нейтропения³, лейкопения³, гранулоцитопения³, анемия¹, приобретенная гемофилия А², тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)², серьезные случаи кровотечений², главным образом кровоизлияний в ткани кожи², кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)², глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)², кровотечения из дыхательных путей², кровохарканье², носовые кровотечения², гематурия², кровотечения из операционной раны²; внутричерепные кровоизлияния³, включая случаи со смертельным исходом³, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния)².

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — анафилактоидные реакции², сывороточная болезнь², перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел)² (см. «Особые указания»), анафилактический шок³, усиление симптомов пищевой аллергии³, аутоиммунный инсулиновый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)².

Со стороны метаболизма и питания: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гипогликемия³, подагра³.

Нарушения психики: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — спутанность сознания², галлюцинации².

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль¹, головокружение¹ и парестезия¹; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — изменения вкусовых ощущений², агевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко — вертиго¹; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — потеря слуха³, шум в ушах³.

Со стороны сердца: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на АСК и клопидогрел^2,3.

Со стороны сосудов: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — васкулит^2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха³, снижение АД².

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — бронхоспазм², интерстициальный пневмонит², эозинофильная пневмония², некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности³.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — желудочно-кишечные кровотечения¹, диспепсия¹, абдоминальные боли¹, диарея¹; нечасто — тошнота¹, гастрит¹, метеоризм¹, запор¹, рвота¹, язва желудка¹ и язва двенадцатиперстной кишки¹; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — колит^2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)², панкреатит², стоматит², эзофагит³, ульцерация/перфорация пищевода³, эрозивный гастрит³, эрозивный дуоденит³, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки³, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия³ (см. «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)³ и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)³, перфорация кишечника³ (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на АСК³.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гепатит (неинфекционной природы)², острая печеночная недостаточность², повышение активности печеночных ферментов³, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное³, хронический гепатит³.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь¹, кожный зуд¹; частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — макулопапулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь², крапивница², кожный зуд², ангионевротический отек², буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)², острый генерализованный экзантематозный пустулез², синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)², экзема², плоский лишай², фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)³.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — артралгия², артрит², миалгия².

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гломерулопатия, включая гломерулонефрит², почечная недостаточность³, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией ХСН, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)³.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — гинекомастия³.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — лихорадка², отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах (≥1,5 г/сут).

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна (пострегистрационный опыт применения) — отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени², увеличение концентрации креатинина в крови².

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Федеральная Служба по надзору в cфере здравоохранения. РФ, 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: (800) 550-99-03.

e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

https://www.roszdravnadzor.gov.ru

¹НР, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК;

²НР, которые наблюдались при применении клопидогрела;

³НР, которые наблюдались при применении АСК.

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения

Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие потенциального аддитивного действия с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью (см. «Особые указания»).

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). Одновременный прием клопидогрела и пероральных антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется (см. «Особые указания»). Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения МНО у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa и клопидогрелом возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении (см. «Особые указания»).

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем их одновременное применение требует осторожности (см. «Особые указания»).

Тромболитики. Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических препаратов и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по одновременному применению клопидогрела и тромболитических препаратов при их совместном применении следует соблюдать осторожность (см. «Особые указания»).

НПВП. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом не рекомендуется (см. «Особые указания»).

Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в лекарственной форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Метамизол. Метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать эффект АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротекторного действия.

СИОЗС. Так как СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Индукторы изофермента CYP2C19. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение ЛС, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела. Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел.

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19. Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение ЛС, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы. Одновременный прием клопидогрела с омепразолом в дозе 80 мг (одновременно или с перерывом в 12 ч между приемами двух препаратов) снижает экспозицию активного метаболита клопидогрела на 45% при приеме нагрузочной дозы и на 40% при приеме поддерживающей дозы. Снижение было связано с уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% при приеме нагрузочной дозы и на 21% при приеме поддерживающей дозы. Предполагается, что эзомепразол взаимодействует с клопидогрелом аналогичным образом.

Данные наблюдений и клинических исследований о последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий противоречивы. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием клопидогрела с омепразолом или эзомепразолом.

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при приеме препарата с пантопразолом или лансопразолом.

При одновременном приеме пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрация активного метаболита клопидогрела снижалась на 20% при приеме нагрузочной дозы и на 14% при приеме поддерживающей дозы. Это сопровождалось снижением среднего уровня ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность совместного применения клопидогрела и пантопразола.

Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет.

Другие одновременно применяемые лекарственные средства

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

- при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими этими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

- одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;

- антацидные лекарственные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;

- фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9 цитохрома Р450;

- лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C8: клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида, является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, преимущественно выводящихся из организма путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела);

- розувастатин: было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина в 1,4 раза (AUC) без влияния на показатель C_max после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг.

Другая комбинированная терапия с АСК

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

- урикозурические средства (лекарственные средства, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон): требуется соблюдать осторожность, т.к. АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;

- метотрексат: метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг/нед, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом Коплавикс^® (в связи с наличием АСК в составе препарата Коплавикс^®), т.к. АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие (см. «Особые указания»);

- тенофовир: одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности;

- ацетазоламид: рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза;

- никорандил: у пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения (см. «Особые указания»);

- вакцина против ветряной оспы: рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 мес после вакцинации против ветряной оспы, т.к. во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рея после приема салицилатов (см. «Особые указания»);

- левотироксин натрия: салицилаты, особенно в дозах более 2,0 г/сут, могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций. Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы (см. «Особые указания»);

- вальпроевая кислота: одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации ее свободной фракции;

- ингибиторы АПФ, фенитоин, бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства: возможны взаимодействия этих лекарственных средств с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;

- этанол: при одновременном применении c АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме этого, этанол может увеличивать риск поражения ЖКТ при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК, следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью (см. «Особые указания»).

Другие взаимодействия с клопидогрелом и АСК

Диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические лекарственные средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические лекарственные средства (включая инсулин), противоэпилептические лекарственные средства, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa и гормонозаместительная терапия. В клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг, проведенных с участием более чем 30000 пациентов, не было выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими препаратами.

Опиоидные агонисты. Как и в случае других пероральных ингибиторов P2Y12, при одновременном применении опиоидных агонистов может уменьшаться абсорбция клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.

Клопидогрел

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

АСК

Симптомы: умеренная степень передозировки — головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боли в области желудка).

При выявлении симптомов тяжелой интоксикации возникают тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого, появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящие к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания.

Летальная доза АСК составляет 25–30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. Передозировка салицилатов, особенно у маленьких детей, может приводить к развитию тяжелой гипогликемии и потенциально фатальному отравлению. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких (см. «Побочные действия»).

Лечение: при выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи показано промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано в/в капельное введение 250 мл натрия бикарбоната в течение 3 ч под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости применяется симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов (см. «Побочные действия») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

В связи с наличием в составе препарата Коплавикс^® двух антиагрегантных средств, его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску развития кровотечения, обусловленному травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, СИОЗС, мощные индукторы изофермента CYP2C19 и тромболитические препараты.

В связи с повышенным риском кровотечения тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол), применяемая для вторичной профилактики инсульта, не рекомендуется пациентам с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. «Взаимодействие»). Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Одновременное применение препарата Коплавикс^® с варфарином не рекомендуется, т.к. это может увеличить интенсивность кровотечения (см. «Взаимодействие»).

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегантной терапии, то за 5–7 дней до хирургического вмешательства клопидогрел следует отменить. Коплавикс^® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний).

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Коплавикс^® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем как приступить к приему любого нового лекарственного препарата пациенты должны информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс^®.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим ишемическим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития повторного ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата Коплавикс^® у таких пациентов должно проводиться с осторожностью и только в случае клинической пользы от его применения.

ТТП

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые могли принимать непрямые антикоагулянты, было показано преимущество непрямых антикоагулянтов по сравнению с монотерапией АСК или применением комбинации клопидогрел + АСК в уменьшении риска развития инсульта.

Функциональная активность изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому такие пациенты с ОКС или пациенты, подвергающиеся ЧКВ и принимающие клопидогрел, могут иметь бóльшую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

Поскольку клопидогрел частично метаболизируется в активный метаболит под действием CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническая значимость этого взаимодействия неясна. В качестве меры предосторожности следует воздержаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. «Взаимодействие»).

Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность изофермента CYP2C19, может привести к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и усилить риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных индукторов CYP2C19 и клопидогрела.

Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, эти тесты могут быть использованы при выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. «Фармакокинетика», Фармакогенетика, «Способ применения и дозы»), однако эффективность и безопасность применения повышенных доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлены.

Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. «Побочные действия»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

Необходимо соблюдать осторожность в следующих ситуациях из-за наличия в составе препарата АСК

- у пациентов с бронхиальной астмой или другими аллергическими заболеваниями в анамнезе, т.к. у них имеется повышенный риск развития реакций гиперчувствительности;

- у пациентов с подагрой, т.к. низкие дозы АСК увеличивают концентрацию уратов в крови;

- возможно наличие взаимосвязи между приемом АСК и развитием синдрома Рея, редкого и опасного для жизни заболевания, обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей, протекающего с развитием энцефалопатии и острой жировой дистрофии печени и быстрым развитием печеночной недостаточности, которое может приводить к смертельному исходу;

- этанол может увеличивать риск поражения ЖКТ при его приеме на фоне лечения АСК. Поэтому следует соблюдать осторожность при употреблении алкоголя (этанола) во время лечения АСК (см. «Взаимодействие»). Кроме этого, пациенты должны быть предупреждены о риске развития кровотечения вследствие хронического употребления больших количеств алкоголя (этанола) во время приема комбинации клопидогрел + АСК;

- препарат Коплавикс^® должен применяться под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы из-за риска развития гемолиза (см. «Побочные действия»);

- следует избегать одновременного приема левотироксина и салицилатов, особенно в дозах выше 2 г/сут (см. «Взаимодействие»);

- препарат Коплавикс^® не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения данным препаратом (см.«Применение при беременности и кормлении грудью»).

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS)

У пациентов, принимающих НПВП, такие как АСК, сообщалось о случаях развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), иногда с летальным исходом, или представляющей угрозу для жизни пациента. DRESS обычно (но не всегда) сопровождается лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические нарушения, миокардит и миозит. Иногда симптомы DRESS напоминают симптомы острой вирусной инфекции. Кроме того, при DRESS часто присутствует эозинофилия.

Поскольку DRESS имеет вариабельную клиническую картину, он может затрагивать другие системы органов, не упомянутые выше. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут наблюдаться даже при отсутствии очевидной сыпи. При наличии таких признаков или симптомов следует немедленно прекратить применение АСК и провести обследование пациента (см. «Побочные действия»).

Влияние на ЖКТ

Препарат Коплавикс^® следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Коплавикс^® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то что при лечении препаратом Коплавикс^® незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспептические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Пациенты должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и проинструктированы о том, что в случае их появления они должны немедленно обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВП, включая АСК и ацетилсалицилат лизина, имеется повышенный риск развития тяжелых осложнений, таких как образование язв и перфораций в ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения (см. «Взаимодействие»).

Почечная недостаточность

Комбинацию клопидогрел + АСК не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»). Опыт применения клопидогрела у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Комбинация клопидогрел + АСК не должна применяться у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. «Противопоказания»). Опыт применения клопидогрела у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь предрасположенность к кровотечениям, ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинация клопидогрел + АСК должна применяться с осторожностью.

Вспомогательные вещества

Препарат Коплавикс^® содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат. Препарат Коплавикс^® содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею (понос).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Обычно Коплавикс^® не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики (см. «Побочные действия») возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 + 75 мг. По 7 табл. в ПА/Ал/ПВХ/алюминиевом блистере. По 1, 2 или 4 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 10 табл. в ПА/Ал/ПВХ//алюминиевом блистере. По 10 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Санофи Винтроп Индустрия, Франция.

82 авеню Распай 94250 Жантийи.

Все претензии потребителей следует направлять представителю держателя регистрационного удостоверения:

В Российской Федерации: представительство АО «Санофи Россия». РФ, 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

e-mail: Communication.Russia@sanofi.com

По рецепту.