Тобрамицин (Tobramycin)

Содержание

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Механизм действия

Бактерицидная активность тобрамицина, как и других аминогликозидов, достигается специфическим ингибированием нормального синтеза белка у восприимчивых бактерий, но в настоящее время об этом действии известно очень мало. Считается, что ингибирование синтеза происходит из-за действия на рибосомы, что, в свою очередь, вызывает неправильное считывание информации с бактериальной  мРНК.

Фармакодинамика

Поскольку концентрации тобрамицина, достигаемые после местного офтальмологического применения, выше, чем те, которые могут быть безопасно использованы в системной терапии, стандартизированные тесты на чувствительность могут не подходить для прогнозирования эффективности тобрамицина.

Грамположительные бактерии, в отношении которых раствор тобрамицина клинически эффективен, включают коагулазаотрицательные и коагулазаположительные стафилококки, включая устойчивые к пенициллину штаммы, Streptococcus pneumoniae, другие альфа-гемолитические стрептококки и бета-гемолитические и негемолитические стрептококки группы А. Грамотрицательные бактерии, в отношении которых раствор тобрамицина показал клиническую эффективность, включают большинство штаммов Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis (индолотрицательные) и индолположительные виды протея, а также Haemophilus spp., Moraxella spp. и Acinetobacter calcoacetius (Herellea vaginicoli). Исследования бактериальной чувствительности показывают, что многие микроорганизмы, устойчивые к гентамицину, сохраняют чувствительность к тобрамицину. Значительное количество бактерий, устойчивых к тобрамицину, не выявлено, однако при длительном применении может развиться бактериальная резистентность.

В рандомизированном слепом многоцентровом контролируемом исследовании 204 пациента по протоколу получали одну каплю тобрамицина 4 раза в день в течение (7±1) дней. 99% пациентов, получавших тобрамицин, с положительными результатами теста на культуру бактерий на 1-й день были, были классифицированы как имеющие устойчивое излечение/предполагаемую эрадикацию.

Фармакокинетика

Концентрацию тобрамицина в слезной жидкости определяли у 16 здоровых мужчин и женщин, которым ежедневно в течение 9 дней подряд вводили по одной капле офтальмологического раствора тобрамицина 0,3% в каждый глаз. AUC тобрамицина составила 3494,27 г·мин/мл. AUC, превышающая минимальную IC₉₀ (MIC₉₀) (AUC более MIC₉₀), составляла 2282,47 г·мин/мл после однократного введения. Продолжительность времени, в течение которого концентрация в слезной жидкости тобрамицина оставалась выше MIC₉₀, составила 25,1 мин после однократного введения.

Концентрацию тобрамицина в глазной ткани определяли у пигментированных кроликов после однократного двустороннего введения тобрамицина в дозе 50 мкл. Результаты концентрации тобрамицина,  в слезной жидкости кролика при однократном введении тобрамицина приведены в таблице 1.

Таблица 1

Концентрацию тобрамицина в глазной ткани также определяли у пигментированных кроликов после повторных двусторонних введений тобрамицина в дозе 50 мкл. Три дозы вводили с интервалом 2 ч, результаты определения приведены в таблице 2.

Таблица 2

Микробиология

Тесты in vitro показывают, что тобрамицин обладает бактерицидным действием и действует путем ингибирования синтеза белка в бактериальных клетках.

Тобрамицин активен в отношении большинства штаммов следующих организмов: Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. (индолположительные и индолотрицательные, включая Pr.mirabilis, Pr.morganii, Pr.rettgeri и Pr.vulgaris), Escherichia coli, Klebsiella-Enterobacter-Serratia spp., Citrobacter sp., Providencia sp., Staphylococci spp., включая Staphylococcus aureus (коагулазаположительные и коагулазаотрицательные).

Хотя большинство штаммов стрептококков группы D демонстрируют устойчивость in vitro, некоторые штаммы этой группы чувствительны к тобрамицину. Исследования in vitro показали, что аминогликозид в сочетании с антибиотиком, который препятствует синтезу клеточной стенки, синергически действует  на некоторые штаммы стрептококков группы D. Комбинация бензилпенициллина и тобрамицина приводит к синергическому бактерицидному эффекту in vitro в отношении некоторых штаммов Streptococcus faecalis. Однако эта комбинация не является синергичной по отношению к другим близкородственным организмам, например Streptococcus faecium. Видообразование стрептококков группы D само по себе не может быть использовано для прогнозирования чувствительности. Требуется тестирование чувствительности и проведение тестов на синергизм антибиотиков.

Токсичность

Острая токсичность

Острая токсичность парентерально вводимого тобрамицина была связана с немедленным воздействием на ЦНС. Смерть часто наступала в течение нескольких минут после в/в введения и от 20 мин до 2 ч после п/к введения. У нескольких крыс и одной морской свинки отсроченная смерть была связана с повреждением почек.

Значения LD₅₀  при в/в введении варьировали от 53 до 107 мг/кг для мышей и от 131 до 134 мг/кг для крыс, в то время как значения LD₅₀ при п/к введении составляли от 416 до 484 мг/кг для мышей и от 928 до 1028 мг/кг для крыс.

Тератогенность и влияние на репродуктивную систему

Ежедневное п/к введение тобрамицина в дозах 50 и 100 мг/кг крысам (30 животных каждого пола для каждой дозы) в течение всех фаз репродуктивного цикла не оказывало неблагоприятного влияния на фертильность или репродуктивные показатели, а также не влияло на потомство.

В последующем исследовании беременным крысам п/к вводили  тобрамицин в дозах 50 и 100 мг/кг с 14-го по 20-й день беременности. При некропсии был обнаружен репаративный нефроз у 6 из 25 в группе 50 мг/кг и у 22 из 25 в группе 100 мг/кг. Не выявлено неблагоприятного влияния ни на показатели воспроизводства, ни на рост потомства.

Суточные п/к дозы 20 или 40 мг/кг тобрамицина вводили беременным кроликам (15 животных/доза) в период органогенеза и раннего развития плода (6–18 дней беременности). У нескольких животных наблюдалась выраженная анорексия и потеря веса, 3 крольчихи из группы получавших тобрамицин в дозе 20 мг/кг и 13 из группы получавших 40 мг/кг умерли или потеряли плод до 28-го дня беременности. Медикаментозное повреждение почек было очевидным у большинства животных, получавших тобрамицин. Развитие плода было нормальным у всех животных, включая тех, которые умерли или беременность у которых прервалась. Ни у одного из потомков не обнаружено отклонений, связанных с применением тобрамицина. Был сделан вывод об отсутствии тератогенности тобрамицина у кроликов при еждневном п/к введении в дозах до 40 мг/кг, несмотря на выраженную материнскую токсичность.

Введение тобрамицина в дозе 100 мг/кг/сут беременным морским свинкам на ранних сроках беременности, с начала второй недели до конца пятой недели, привело к потере слуха и гистологическому повреждению у шести самок. Однако их детеныши не имели потери слуха или повреждений внутреннего уха. Напротив, при введении тобрамицина в дозе 50 или 100 мг/кг ежедневно самкам в терминальные 4 нед беременности у 1 из 18 новорожденных животных наблюдалась потеря рефлекса ушной раковины при частоте 20000 Гц, а у 4 из 38 — односторонняя неполная потеря наружных волосковых клеток в базальном конце улитки.

Введение тобрамицина в суточной дозе от 25 до 100 мг/кг мышам в период органогенеза не оказывало эмбриоцидного или тератогенного действия.

Бактериальные инфекции глаза и его придатков, вызванные чувствительной микрофлорой, при соответствующем мониторировании ответа на местную антибактериальную терапию.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к тобрамицину или другим аминогликозидным антибиотикам.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Исследования репродукции на трех типах животных в дозах, в 23 раза превышающих рекомендуемую системную дозу человека, не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода, вызванных применением тобрамицина. Поскольку исследования на животных не всегда предсказывают реакцию человека, тобрамицин следует применять во время беременности только в случае явной необходимости.

Исследования по оценке влияния местного офтальмологического применения тобрамицина на фертильность человека не проводились.

Неизвестно, выделяется ли тобрамицин с человеческим молоком после местного введения в глаз. Тобрамицин выводится с молоком человека после системного введения. Из-за потенциальной возможности побочных реакций, вызванных тобрамицином, у грудных детей следует принять решение о прекращении кормления грудью или применения тобрамицина, принимая во внимание важность его для матери.

Наиболее частыми побочными реакциями на тобрамицин являются локализованная глазная токсичность и гиперчувствительность, включая зуд и отек век, а также эритему конъюнктивы. Эти реакции возникали примерно у 3% пациентов, получавших тобрамицин.

Побочные реакции, выявленные в последующих клинических исследованиях с тобрамицином, о которых ранее не сообщалось, включают следующее.

Со стороны органа зрения: отек конъюнктивы, истирание роговицы, сухость глаз, эритема век, выделения из глаз, отек век, боль в глазах, зуд глаз, кератит, увеличение слезотечения, дискомфорт в глазах, гиперемия глаз, помутнение зрения, нарушение зрения.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: дерматит, сухость кожи, мадароз, лейкодермия, зуд, крапивница.

Дополнительно при получении спонтанных сообщений отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны органа зрения: раздражение глаз (включая локализованную глазную токсичность), зуд век.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, сыпь.

Симптомы: клинически очевидные признаки и симптомы передозировки тобрамицина (точечный кератит, эритема, повышенное слезотечение, отек и зуд век) могут быть аналогичны побочным реакциям у некоторых пациентов.

Лечение: в случае острой системной передозировки следует контролировать концентрацию тобрамицина в сыворотке крови и избегать длительно повышенных концентраций >12 мкг/мл. Гемодиализ может способствовать удалению тобрамицина из крови.

Местно, режим дозирования зависит от тяжести инфекции.

Тобрамицин не предназначен для инъекции в глаз.

У некоторых пациентов может наблюдаться чувствительность к местно применяемым аминогликозидам. Тяжесть реакций гиперчувствительности может варьировать от местных эффектов до генерализованных реакций, таких как эритема, зуд, крапивница, кожная сыпь, анафилаксия, анафилактоидные реакции или буллезные реакции. Если возникает реакция гиперчувствительности к тобрамицину, необходимо прекратить его применение.

При офтальмологическом применении тобрамицина может возникать перекрестная гиперчувствительность к другим аминогликозидам, и следует учитывать, что пациенты, у которых развивается чувствительность при местном применении тобрамицина, также могут быть чувствительны к другим местным и/или системным аминогликозидам.

Серьезные побочные реакции, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность, наблюдались у пациентов, получавших системную терапию аминогликозидами, включая тобрамицин. Следует соблюдать осторожность при применении тобрамицина с системными аминогликозидами или другими ЛС, которые оказывают нейротоксическое, ототоксическое или нефротоксическое действие, особенно у пациентов с известной или предполагаемой почечной, слуховой, вестибулярной или нервно-мышечной дисфункцией. Если тобрамицин назначают одновременно с системными аминогликозидными антибиотиками, следует тщательно контролировать общую концентрацию аминогликозидов в сыворотке крови.

Следует соблюдать осторожность при назначении тобрамицина пациентам с известными или предполагаемыми нервно-мышечными расстройствами, такими как миастения или болезнь Паркинсона. Аминогликозиды, включая тобрамицин, могут усиливать мышечную слабость из-за их известного влияния на нервно-мышечную функцию и потенциальной способности вызывать нервно-мышечную блокаду.

Если развивается раздражение или сенсибилизация к тобрамицину, лечение следует прекратить и начать соответствующую терапию.

Глазные капли не разрешены для внутриглазного и/или субконъюнктивального применения. Глазные побочные эффекты за пределами внешнего глаза, например, инфаркт/некроз желтого пятна, были зарегистрированы после введения аминогликозидов, включая тобрамицин, этими путями.

Маловероятно, что назначение тобрамицина при отсутствии доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции принесет пользу пациенту и оно связано с риском развития устойчивых к действию ЛС бактерий.

Как и в случае других антибиотиков, длительное применение тобрамицина может привести к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. При возникновении суперинфекции или лекарственной устойчивости лечение тобрамицином следует прекратить и начать соответствующую терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если улучшение не наступит или если появятся признаки суперинфекции. Пациентам также следует рекомендовать избегать загрязнения кончика капельницы при соприкосновении с тканями глаза  или другими предметами.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Временное помутнение или другие нарушения зрения могут повлиять на способность управлять автомобилем. Если при применении возникает помутнение зрения, пациент должен подождать, пока зрение не прояснится, прежде чем садиться за руль или пользоваться механизмами.