Китруда^® (Keytruda)

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакологическое действие

Пембролизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецепторомPD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4κ с молекулярной массой около 149 кДа.

Механизм действия. PD-1 — это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Фармакодинамика. На основании данных моделирования зависимости доза/экспозиция, проведенного для оценки эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 нед или 400 мг каждые 6 нед.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 нед или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 нед, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 нед или 200 мг каждые 3 нед. Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.

Всасывание. Препарат Китруда^® вводится в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением V_ss пембролизумаба — незначительный (примерно 6,0 л; коэффициент вариации (CV) — 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не влияет на его клиренс.

Выведение. Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40%) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (СV%) для конечного Т_1/2 составляет 22 дня (32%). При повторном введении каждые 3 нед C_ss пембролизумаба достигались к 16-й нед, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше. C_max, C_min перед введением следующей дозы и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_ss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 нед.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 нед у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1,73 м²) или умеренной (30≤СКФ<60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью и нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) в 1,0–1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий клиренса пембролизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ в 1,5–3 раза выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Меланома

Препарат Китруда^® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Препарат Китруда^® показан в виде монотерапии в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у взрослых пациентов с меланомой III стадии с поражением лимфатических узлов.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

Препарат Китруда^® показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед, в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Препарат Китруда^® показан в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбуминстабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим плоскоклеточным НМРЛ.

Препарат Китруда^® показан в качестве монотерапии 1-й линии у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 TPS≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK.

Препарат Китруда^® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 TPS≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию, прежде чем им будет назначено лечение препаратом Китруда^®.

Рак головы и шеи (РГШ)

Препарат Китруда^® показан в качестве монотерапии 1-й линии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) CPS≥1.

Препарат Китруда^® показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и 5-фторурацил (5-ФУ), в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 CPS≥1.

Препарат Китруда^® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим ПРГШ с экспрессией PD-L1 TPS ≥50% и прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

Препарат Китруда^® показан в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) после выполнения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) или после одной и более предшествующих линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению аутоТГСК.

Уротелиальный рак

Препарат Китруда^® в качестве монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.

Препарат Китруда^® показан для лечения взрослых пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска при отсутствии ответа на терапию БЦЖ, при наличии карциномы in-situ (CIS) с папиллярной опухолью и без, которым не может быть проведена цистэктомия или отказавшимся от ее выполнения.

Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности

Препарат Китруда^® показан для лечения взрослых пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), которые ранее получали терапию.

Колоректальный рак (КРР)

Препарат Китруда^® показан в качестве монотерапии 1-й линии у взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим КРР с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или нарушениями системы репарации ДНК (dMMR).

Рак шейки матки

Препарат Китруда^® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

Почечно-клеточный рак (ПКР)

Препарат Китруда^® показан в комбинации с акситинибом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с распространенным ПКР.

Рак эндометрия

Препарат Китруда^® показан в комбинации с ленватинибом для лечения взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия (в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ)

Препарат Китруда^® показан в комбинации с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно-рецидивирующим или метастатическим ТНРМЖ с экспрессией PD-L1 (CPS >10) по данным валидированного теста.

• тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или другим компонентам препарата;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (при лечении кЛХ — менее 3 лет).

С осторожностью: у пациентов, получавших препарат Китруда^®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Беременность. Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности у мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G₄ (IgG₄) проникает через плацентарный барьер, а т.к. пембролизумаб является IgG₄, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 мес после введения последней инфузии пембролизумаба.

Период грудного вскармливания. Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность. Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 мес не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

Внутривенно (в/в), в виде инфузии, в течение 30 мин каждые 3 нед. Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

Отбор пациентов

Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Китруда^® следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR (см. «Показания»). Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22СЗ pharmDX» или аналогичного набора. Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования, статус MSI-H или dMMR, не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом.

Доза. Рекомендованная доза препарата Китруда^® у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 нед или 400 мг каждые 6 нед, вводимые в/в в виде 30-минутной инфузии.

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Китруда^® как части комбинированной в/в химиотерапии препарат Китруда^® следует вводить первым.

Пациентам с ПКР, получающим лечение препаратом Китруда^® в комбинации с акситинибом, следует ознакомится с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Китруда^® увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 нед или более.

Для пациентов с раком эндометрия, получающих лечение препаратом Китруда^® в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Лечение препаратом Китруда^® проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию препаратом Китруда^® у пациентов с меланомой проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Временная или полная отмена лечения

Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Китруда^®. Временно или полностью отменяют лечение препаратом Китруда^® для управления нежелательными реакциями в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1

Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)

Примечание. Оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

*При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг/сут преднизона или аналога в течение 12 нед или, если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0–1-й степени тяжести в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда^®, то лечение препаратом  Китруда^®должно быть отменено.

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4-й степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда^® до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени тяжести.

У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда^® в комбинации с акситинибом:

- если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥2 раз, временно отменить лечение и препаратом Китруда^®, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба;

- если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥2 раз, отменить лечение и препаратом Китруда^®, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Китруда^® в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (≥65 лет). Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда^® пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда^® не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Меланома глаза. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда^® у пациентов с меланомой глаза.

Дети. Рекомендованная доза препарата Китруда^® для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед.

Способ применения

Препарат Китруда^® следует вводить внутривенно, в виде инфузии, в течение 30 мин.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий

1. Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

2. Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда^® до комнатной температуры.

3. Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °C) в течение 24 ч.

4. Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда^® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.

5. Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда^® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

6. Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

7. Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор препарата Китруда^® не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

8. Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.

9. Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда^®.

10. Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Краткий обзор профиля безопасности

Применение препарата Китруда^® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или прекращения использования препарата Китруда^® (см. ниже Описание некоторых нежелательных реакций).

Безопасность пембролизумаба при применении в монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 5884 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия) НМРЛ, кЛХ, уротелиальным раком или раком головы и шеи в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 нед, 200 мг каждые 3 нед, 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в таблице 2 приведена их частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,3 мес (диапазон от 1 дня до 31 мес) и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32%), тошнота (20%), и диарея (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1-й или 2-й степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 1067 пациента с НМРЛ или плоскоклеточным РГШ (ПРГШ) в режимах дозирования 200 мг, 2 или 10 мг/кг каждые 3 нед. На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (50%), тошнота (50%), усталость (37%), запор (35%), диарея (30%), нейтропения (30%), снижение аппетита (28%) и рвота (25%). Частота возникновения нежелательных реакций 3–5-й степеней тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом изучалась в клиническом исследовании у 429 пациентов с распространенным ПКР в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 нед и 5 мг акситиниба 2 раза в день. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея (54%), повышение АД (45%), усталость (38%), гипотиреоз (35%), снижение аппетита (30%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (28%), тошнота (28%), повышение активности АЛТ (27%), повышение активности ACT (26%), дисфония (25%), кашель (21%) и запор (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3–5-й степени тяжести составила 76% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом и 71% при монотерапии сунитинибом.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с ленватинибом изучалась у 94 пациентов с раком эндометрия в режиме дозирования пембролизумаба 200 мг каждые 3 нед и ленватиниба 20 мг перорально 1 раз в сутки до развития признаков неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания, установленных исследователем. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были повышение артериального давления (64%), диарея (63%), усталость (54%), снижение аппетита (51%), гипотиреоз (49%), тошнота (48%), рвота (39%), стоматит (36%), снижение веса (36%), артралгия (33%), головная боль (33%), запор (32%), дисфония (29%), инфекция мочевыводящих путей (29%), боль в животе (27%), гипомагниемия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), одышка (25%), кашель (21%), миалгия (21%) и боль в спине (20%). Среди указанных наиболее частых зарегистрированных нежелательных явлений, развившихся более чем у 2% пациентов, были отмечены следующие нежелательные явления 3–4-й степени тяжести: повышение артериального давления, усталость, боль в животе, тошнота, диарея, инфекция мочевыводящих путей, снижение веса, гипомагниемия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и одышка.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией (паклитакселом, наб-паклитакселом, гемцитабином и карбоплатином) изучалась у пациентов с ТНРМЖ. Нежелательными реакциями, встречающимися у пациентов, получающих лечение препаратом Китруда^® в комбинации с химиотерапией, не менее чем в 20% случаев и при более высокой частоте случаев (разница ≥5%) по сравнению с пациентами с ТНРМЖ, получающих плацебо в комбинации с химиотерапией (паклитакселом, наб-паклитакселом или гемцитабином и карбоплатином) были диарея (28 против 23%), снижение аппетита (21 против 14%) и сыпь (20 против 12%). Из указанных нежелательных реакций случаями 3–4-й степени тяжести были диарея (1,8 против 1,8%), снижение аппетита (0,8 против 0,4%) и сыпь (0,8 против 0,0%).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда^®, перечислены в таблице 2.

Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или только химиотерапии, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2

Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда^®*

*Частота нежелательных реакций, перечисленных в таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.

⁺На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

^aИнфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность и синдром высвобождения цитокинов).

^bГипотиреоз (микседема).

^cНедостаточность функции надпочечников (первичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников).

^dГипофизит (гипопитуитаризм).

^eТиреоидит (аутоиммунный тиреоидит и заболевание щитовидной железы).

^fСахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз).

^gСиндром Гийена-Барре (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия).

^hМиастенический синдром (миастения гравис, включая обострение).

ⁱМенингит асептический (менингит, менингит неинфекционный).

ⁱⁱМиелит (включая поперечный миелит).

^jУвеит (воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит).

^kМиокардит (аутоиммунный миокардит).

^lПневмонит (интерстициальное заболевание легких и пневмония организующаяся).

^mБоль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, в нижней части живота).

ⁿКолит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит и аутоиммунный колит).

^oПанкреатит (аутоиммунный и острый панкреатит).

⁺⁺Изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва).

^pГепатит (аутоиммунный, иммуноопосредованный гепатит и лекарственное повреждение печени и острый гепатит)).

^qСыпь (эритематозная, фолликулярная, генерализованная, макулезная, макулопапулезная, папулезная, зудящая, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах).

^rЗуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов).

^sТяжелые кожные реакции (буллезный, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3-й степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, желтуха, пемфигоид, зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозная, генерализованная, макулопапулезная, зудящая, пустулезная сыпь и повреждение кожи).

^tВитилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и век).

^uЛихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай).

^vСкелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея).

^wМиозит (миалгия, миопатия, полимиалгия ревматическая, рабдомиолиз).

^хАртрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот).

^yТеносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях).

^zНефрит (аутоиммунный, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром и мембранозный гломерулонефрит).

^aaОтек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век, губ, лица, локализованный и периорбитальный отек).

Описания некоторых нежелательных реакций

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации о пациентах, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в 4 режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 нед, 10 мг/кг каждые в 2 или 3 нед, 200 мг каждые 3 нед).

Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)

Иммуноопосредованный пневмонит. У 253 (4,3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в т.ч. 2, 3, 4 или 5-й степени тяжести у 106 (1,8%), 69 (1,2%), 13 (0,2%) и 9 (0,2%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,3 мес (диапазон от 2 дней до 26,8 мес). Медиана продолжительности составила 1,9 мес (диапазон от 1 дня до 25,3+ мес). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,1%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (3,4%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 98 (1,7%) пациентов. Пневмонит разрешился у 138 пациента, в 2 случаях наблюдались осложнения.

У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7%) случаях, в т.ч. 2, 3, 4 или 5-й степени тяжести у 62 (2,2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) и 10 (0,4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9% случаев.

Иммуноопосредованный колит. У 107 (1,8%) пациентов, получивших препарат Китруда^®, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 31 (0,5%), 62 (1,1%) и 3 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4,3 мес (диапазон от 7 дней до 24,3 мес). Медиана продолжительности составила 0,9 мес (диапазон от 1 дня до 8,7+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 29 (0,5%) пациентов. Колит разрешился у 84 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения.

Иммуноопосредованный гепатит. У 50 (0,8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 8 (0,1%), 31 (0,5%) и 8 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3,6 мес (диапазон от 8 дней до 21,4 мес). Медиана продолжительности составила 1,1 мес (диапазон от 1 дня до 20,9+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 19 (0,3%) пациентов. Гепатит разрешился у 36 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит. У 22 (0,4%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 5 (0,1%), 14 (0,2%) и 1 (<0,1%) пациента соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5,0 мес (диапазон от 12 дней до 21,4 мес). Медиана продолжительности составила 2,6 мес (диапазон от 6 дней до 12,0 мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 13 пациентов, в 3 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1,4% (все степени тяжести) с частотой 0,8% для 3-й степени тяжести и 0,4% для 4-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии. У 46 (0,8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 19 (0,3%), 20 (0,3%) и 3 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,4 мес (диапазон от 1 дня до 17,7 мес). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 26,2+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 4 (0,1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилась у 16 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения.

У 36 (0,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 13 (0,2%), 19 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начата развития гипофизита составила 5,9 мес (диапазон от 1 дня до 17,7 мес). Медиана продолжительности составила 3,3 мес (диапазон от 3 дней до 18,1+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 8 (0,1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

У 244 (4,1%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 64 (1,1%) и 7 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,4 мес (диапазон от 1 дня до 22,5 мес). Медиана продолжительности составила 1,8 мес (диапазон от 4 дней до 29,2+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 191 (78,3%) пациента, в 5 случаях наблюдались осложнения.

У 645 (11,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 475 (8,1%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 19,6 мес). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 32,6+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0,1%). Гипотиреоз разрешился у 153 (23,7%) пациентов, в 10 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=241) частота развития гипотиреоза составила 14,1% (все степени тяжести) с частотой 0,4% для 3-й степени тяжести. У пациентов с ПРГШ, (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1% (все степени тяжести) с частотой 0,3% для 3-й степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (п=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15,2%, все случаи были 1-й или 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции. У 89 (1,5%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2, 3 или 5-й степени тяжести у 10 (0,2%), 65 (1,1%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,3 мес (диапазон от 3 дней до 19,4 мес). Медиана продолжительности составила 1,6 мес (диапазон от 1 дня до 27,3+ мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 9 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 64 пациентов. Наблюдались редкие случаи ССД и ТЭН, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Другие злокачественные опухоли

Монотерапия. Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР или раком шейки матки, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при кЛХ. Из 23 пациентов с кЛХ, которым была выполнена аллогенная ТГСК после лечения препаратом Китруда^®, у 6 пациентов (26%) развилась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в одном случае с летальным исходом, и у 2 пациентов (9%) развился тяжелый облитерирующий эндофлебит печеночных вен после кондиционирования со сниженной интенсивностью, в одном случае с летальным исходом. У 23 пациентов медиана продолжительности периода наблюдения после аллогенной ТГСК составила 5,1 мес (диапазон от 0 до 26,2 мес).

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР. В клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и ACT (13%) 3-й и 4-й степеней тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 мес (диапазон от 7 дней до 19,8 мес). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥3 раз (2–4-я степень тяжести, n=116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0–1-й степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН >3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН >3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5-й степени тяжести зарегистрировано не было.

Отклонение лабораторных показателей. Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3-й или 4-й степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов — 10,9%, снижение концентрации натрия — 8,2%, гемоглобина — 6,3%, фосфатов — 5,2%, увеличение концентрации глюкозы — 4,8%, повышение активности ACT — 2,8%, щелочной фосфатазы — 2,7%, АЛТ — 2,7%, снижение концентрации калия — 2,2%, повышение концентрации кальция — 1,8%, снижение числа нейтрофилов — 1,8%, повышение концентрации калия — 1,8%, повышение концентрации билирубина — 1,7%, снижение числа тромбоцитов — 1,7%, снижение концентрации альбумина — 1,6%, снижение концентрации кальция — 1,5%, повышение концентрации креатинина — 1,3%, снижение числа лейкоцитов — 0,8%, повышение концентрации магния — 0,7%, снижение концентрации глюкозы — 0,6%, снижение концентрации магния — 0,2%, повышение концентрации натрия — 0,2%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4-й степени тяжести, составила снижение числа нейтрофилов — 26,7%, снижение числа лимфоцитов — 23,9%, снижение концентрации гемоглобина — 19,1%, снижение числа лейкоцитов — 17,9%, снижение числа тромбоцитов — 12,2%, снижение концентрации натрия — 10,2%, снижение концентрации фосфатов — 8,9%, повышение концентрации глюкозы — 7,4%, снижение концентрации калия — 6,5%, повышение концентрации креатинина — 3,3%, повышение активности АЛТ — 3,1%, повышение активности ACT — 3,1%, снижение концентрации кальция — 3,1%, повышение концентрации калия — 3,0%, снижение концентрации альбумина — 2,9%, повышение концентрации кальция — 2,3%, повышение активности щелочной фосфатазы — 1,2%, снижение концентрации глюкозы — 0,8%, повышение концентрации билирубина — 0,7%, повышение концентрации натрия — 0,3%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4-й степени тяжести, составила повышение активности АЛТ — 20,1%, ACT — 13,2%, снижение числа лимфоцитов — 10,8%, повышение концентрации глюкозы — 8,9%, снижение концентрации натрия — 7,8%, фосфатов — 6,4%, повышение концентрации калия — 6,2%, повышение концентрации креатинина — 4,3%, снижение концентрации калия — 3,6%, повышение концентрации билирубина — 2,1%, снижение концентрации гемоглобина — 2,1%, повышение активности щелочной фосфатазы — 1,7%, повышение МНО — 1,5%, снижение числа лейкоцитов — 1,4%, снижение числа тромбоцитов — 1,4%, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени — 1,2%, снижение числа нейтрофилов — 1,2%, повышение концентрации натрия — 1,2%, снижение концентрации кальция — 0,7%, повышение концентрации кальция — 0,7%, снижение концентрации альбумина — 0,5%, снижение концентрации глюкозы — 0,2%.

Иммуногенность. У 36 (1,8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда^® в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг каждые 3 нед, 200 мг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Дети. Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 нед оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 154 пациентов детского возраста с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными сóлидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (31%), рвота (26%), головная боль (22%), боль в животе (21%), анемия (21%) и запор (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1-й или 2-й степени тяжести. У 69 (44,8%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3–5-й степени тяжести, из которых у 6 (3,9%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях. Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата позволяют осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда^® с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии препаратом Китруда^®, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда^®. Тем не менее системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»). При лечении препаратом Китруда^® в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Информация о передозировке препарата Китруда^® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда^® не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших препарат Китруда^®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные явления, включая тяжелые случаи и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии препаратом Китруда^®. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приема препарата Китруда^®, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить прием препарата Китруда^® и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1-й или менее степени тяжести начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение по меньшей мере 1 мес. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии препаратом Китруда^® возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1-й степени тяжести или менее после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда^® (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Иммуноопосредованный пневмонит. У пациентов, получавших препарат Китруда^®, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда^® при пневмоните 2-й (умеренной) степени и полностью отменяют прием препарата Китруда^® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени пневмонита или рецидиве пневмонита 2-й (умеренной) степени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный колит. У пациентов, получавших препарат Китруда^®, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2-й степени или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда^® при 2-й (умеренной) или 3-й (тяжелой) степени колита и полностью отменяют при колите 4-й (жизнеугрожающей) степени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный гепатит. У пациентов, получавших препарат Китруда^®, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2-й степени тяжести (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3-й степени тяжести или выше (1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда^® в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный нефрит. У пациентов, получавших препарат Китруда^®, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда^® в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Китруда^® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные эндокринопатии. У пациентов, получавших препарат Китруда^®, сообщалось о случаях развития недостаточности функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов, получавших препарат Китруда^®, также сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию препаратом Китруда^® в случае 2-й (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников и гипофизита (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших препарат Китруда^®, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда^® временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших препарат Китруда^®, также сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда^® при тяжелой (3-й) или жизнеугрожающей (4-й) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой (3-й) или жизнеугрожающей (4-й) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2-й степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда^®.

Кожные реакции тяжелой степени. У пациентов, получавших препарат Китруда^®, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда^® и назначают терапию кортикостероидами (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших препарат Китруда^®, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в т.ч. с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда^® и направляют пациента к специалистам для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда^® (см. «Способ применения и дозы»).

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения препарата: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит и гастрит. Исходя из степени тяжести и типа нежелательной реакции, применение препарата Китруда^® следует временно отменить при нежелательных реакциях 2-й степени и 3-й степени и назначить кортикостероиды.

Применение препарата Китруда^® можно возобновить в течение 12 нед после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции ≤1 и доза кортикостероидов уменьшена до ≤10 мг преднизона или эквивалента в день.

Применение препарата Китруда^® следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3-й степени, а также в случае любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4-й степени. При 3-й или 4-й степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение препарата Китруда^® следует полностью отменить.

Связанные с трансплантацией нежелательные реакции. Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение перапартом Китруда^®. Лечение препаратом Китруда^® может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда^® по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов. Сообщалось об острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения препаратом Китруда^® у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск развития РТПХ после лечения препаратом Китруда^®. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда^® по сравнению с риском возможной РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Повышение активности ферментов печени при терапии препаратом Китруда^® в комбинации с акситинибом при ПКР. При терапии препаратом Китруда^® в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3-й и 4-й степени тяжести (см. «Побочные действия»). До начала и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).

Повышенная смертность при множественной миеломе, когда препарат Китруда^® добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда^® к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Инфузионные реакции

Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, отмечались у 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда^® в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда^® (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема препарата Китруда^® под тщательным наблюдением врача и/или премедикацией с использованием жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Меры предосторожности при конкретных заболеваниях

Применение пембролизумаба у пациентов с уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины. Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 мес при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ. В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом.

Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

В исследовании KEYNOTE-042 наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 мес после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией.

Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничены. У пациентов в возрасте ≥75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с ПРГШ. В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРГШ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой. Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте ≥75 лет. Данные по безопасности применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте ≥75 лет ограничены.

Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с ПКР. У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3-й и 4-й степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с MSI-H/dMMR. В исследовании KEYNOTE-177 наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 мес лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости.

Применение у детей (<18 лет)

В исследовании KEYNOTE-051 161 пациент детского возраста (62 ребенка от 6 мес до 12 лет и 99 подростков от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными сóлидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию препаратом Китруда^®. Пациенты получили 4 дозы (медиана) препарата Китруда^® (диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86%) получили 2 и более доз препарата Китруда^®.

Концентрации препарата Китруда^® у пациентов детского возраста были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 нед). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших препарат Китруда^®. Наиболее частыми нежелательными реакциями (с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор. Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Китруда^® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба (см. «Побочные действия»).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл. По 4,0 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм., Фарм. США), укупоренном пробкой из хлорбутилового каучука, обжатый алюминиевым колпачком и защищенный пластиковой крышкой.

В случае вторичной упаковки на Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия. По 1 фл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.

В случае вторичной упаковки на АО «ОРТАТ», Россия. По 1 фл. вместе с инструкцией по применению в картонном поддоне помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.

МСД Интернэшнл ГмбХ, торгующая как МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия/MSD International GmbH Т/А MSD Ireland (Carlow), Dublin Road, Carlow, Co. Carlow, Ireland.

Упаковано Шеринг-Плау Лабо H.B., Бельгия/Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, B-2220, Belgium или

АО «ОРТАТ», Россия 157092, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново.

Выпускающий контроль качества. Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия/Schering-Plough Labo N.V. Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, B-2220, Belgium или АО «ОРТАТ», Россия, 157092, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново.

Наименование и адрес организации, уполномоченной держателем РУ на принятие претензий от потребителей. ООО «МСД Фармасьютикалс». Россия, 119021, Москва, ул. Тимура Фрунзе, 11, стр.1.

Тел.: (495) 916-71-00; факс: (495) 916-70-94.

По рецепту.