Адалимумаб (Adalimumabum) описание

Адалимумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело IgG₁ человека, селективное к ФНО человека.

Адалимумаб был создан с использованием технологии фагового дисплея, в результате чего было получено антитело человека с вариабельными областями тяжелой и легкой цепей и константными областями человеческого IgG_1κ. Адалимумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК клетками млекопитающих с последующей  очисткой и специфическими этапами инактивации и удаления вирусов.

Адалимумаб состоит из 1330 аминокислотных остатков.

Молекулярная масса ≈148 кДа.

Механизм действия

Адалимумаб селективно связывается с ФНО-α и блокирует его взаимодействие с рецепторами ФНО на поверхности клеток p55 и p75. Адалимумаб также in vitro лизирует  клетки, экспрессирующие на своей поверхности ФНО, в присутствии комплемента.

Адалимумаб не связывает и не инактивирует лимфотоксин (ФНО-α). ФНО представляет собой цитокин естественного происхождения, который участвует в регуляции нормальных воспалительных и иммунных ответов. Повышенные концентрации ФНО обнаруживаются в синовиальной жидкости пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом (JIA), псориатическим артритом (PsA) и анкилозирующим спондилитом (AS). ФНО играет важную роль как в процессах патологического воспаления, так и в процессах разрушения суставной ткани, характерных для данных заболеваний. Повышенные концентрации ФНО также обнаруживаются в псориатических бляшках. При бляшечном  псориазе применение адалимумаба может привести к уменьшению толщины бляшек и инфильтрата в участках  воспаления. Взаимосвязь данного фармакодинамического эффекта с механизмом, с помощью которого  адалимумаб оказывает свое клиническое действие, неизвестна.

Адалимумаб также модулирует биологические ответные реакции, которые индуцируются или регулируются ФНО, включая изменение концентрации молекул адгезии, вызывающих  миграцию лейкоцитов (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1 при значении IC₅₀ 1–2·10^-10 M).

Фармакодинамика

После лечения адалимумабом у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось снижение концентрации факторов острой фазы воспаления (С-реактивного белка и СОЭ) и цитокинов (ИЛ-6) в сыворотке крови по сравнению с исходными показателями.

Снижение концентрации С-реактивного белка также наблюдалось у пациентов с болезнью Крона (CD), язвенным колитом (UC) и гнойным гидраденитом (HiSCR). Кроме того, после терапии адалимумабом также снижались концентрации матриксных металлопротеиназ (MMP-1 и MMP-3) в сыворотке крови, которые вызывают ремоделирование тканей, ответственное за разрушение хряща.

Для детей в возрасте от 5 до 17 лет с UC рекомендуемая доза адалимумаба основана на смоделированных соотношениях доза/воздействие-эффективность и фармакокинетических данных. Не ожидается клинически значимых различий в эффективности между изученной более высокой дозой, применяемой в клиническом исследовании (в период с 0-й по 52-ю нед в исследовании PUC-I), и рекомендуемой дозой (см. Клинические исследования).

Фармакокинетика

Фармакокинетика адалимумаба была линейной в диапазоне доз от 0,5 до 10 мг/кг после однократного в/в введения. После п/к введения 20, 40 и 80 мг 1 раз в 2 нед или 1 раз/нед средние C_min адалимумаба в сыворотке крови в равновесном состоянии у пациентов с ревматоидным артритом увеличивались приблизительно пропорционально дозе. Средний конечный T_1/2 составлял около 2 нед, с диапазоном вариации от 10 до 20 дней в разных исследованиях. Фармакокинетика адалимумаба у здоровых добровольцев была сходна с таковой у пациентов с ревматоидным артритом.

Экспозиция адалимумаба у пациентов, получавших 80 мг 1 раз в 2 нед, оценивается как сравнимая с таковой у пациентов, получавших 40 мг 1 раз/нед.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность адалимумаба после однократного п/к введения в дозе 40 мг составляла 64%. После однократного п/к введения адалимумаба в дозе 40 мг у здоровых добровольцев среднее T_max составляло 5,5 дней (131±56) ч, а C_max в сыворотке крови — (4,7±1,6) мкг/мл.

Распределение

V_d адалимумаба у пациентов с ревматоидным артритом варьирует от 4,7 до 6,0 л после в/в введения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг.

Выведение

Фармакокинетика однократной дозы адалимумаба у пациентов с ревматоидным артритом определялась в нескольких исследованиях после в/в введения в дозах от 0,25 до 10 мг/кг. Системный клиренс адалимумаба составлял приблизительно 12 мл/ч. В долгосрочных исследованиях с продолжительностью применения адалимумаба более 2 лет не было выявлено изменений клиренса с течением времени у пациентов с ревматоидным артритом.

Группы пациентов

Ревматоидный артрит и AS. У пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла приблизительно 5 и 8–9 мкг/мл без и с проведением сопутствующей терапии метотрексатом соответственно. Концентрация адалимумаба в синовиальной жидкости у 5 пациентов с ревматоидным артритом составляла от 31 до 96% от концентрации в сыворотке крови. Фармакокинетика адалимумаба у пациентов с AS была сходна с таковой у пациентов с ревматоидным артритом.

PsA. У пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла 6–10 и 8,5–12 мкг/мл без и с проведением сопутствующей терапии метотрексатом соответственно.

Бляшечный псориаз. При лечении адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед средняя C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла приблизительно 5–6 мкг/мл.

Увеит (UV) у взрослых. При лечении адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед C_ss адалимумаба составляла приблизительно 8–10 мкг/мл.

HiSCR у взрослых. После применения адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й нед, а затем — 80 мг на 2-й нед C_min адалимумаба составляла приблизительно от 7 до 8 мкг/мл на 2-й и 4-й нед соответственно. При применении адалимумаба в дозе 40 мг/нед  C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла приблизительно 7–11 мкг/мл с 12-й по 36-ю нед.

CD у взрослых. После применения адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й нед, а затем — 80 мг на 2-й нед  C_min адалимумаба составляла приблизительно 12 мкг/мл на 2-й и 4-й нед. При применении адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед  C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла 7 мкг/мл на 24-й и 56-й нед.

UC у взрослых. После применения адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й нед, а затем — 80 мг на 2-й нед C_min адалимумаба составляла приблизительно 12 мкг/мл на 2-й и 4-й нед. При применении адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед и 40 мг 1 раз/нед C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла на 52-й нед приблизительно 8 и 15 мкг/мл соответственно.

Влияние антител к адалимумабу на фармакокинетику

Ревматоидный артрит. Наблюдалась тенденция к повышению кажущегося клиренса адалимумаба в присутствии антител к адалимумабу.

UC у детей. Антитела к адалимумабу, определенные с помощью ECL-иммуноанализа, были связаны со снижением концентрации адалимумаба в сыворотке крови у детей с активным UC средней и тяжелой степени.

HiSCR. У пациентов с гнойным гидраденитом средней и тяжелой степени применение антител к адалимумабу сопровождалось снижением концентрации адалимумаба в сыворотке крови. В целом степень снижения концентрации адалимумаба в сыворотке крови возрастает с увеличением титра антител к адалимумабу.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Наблюдалось снижение клиренса с увеличением возраста у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 40 до >75 лет.

Дети

- JIA у детей от 4 до 17 лет: у пациентов с массой тела <30 кг, получавших адалимумаб п/к в дозе 20 мг 1 раз в 2 нед в режиме монотерапии или с сопутствующей терапией метотрексатом, C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла 6,8 и 10,9 мкг/мл соответственно. У пациентов с массой тела ≥30 кг, получавших адалимумаб п/к в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в режиме монотерапии или с сопутствующей терапией метотрексатом, C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла 6,6 и 8,1 мкг/мл соответственно;

- у детей от 2 до <4 лет или от 4 лет и старше с массой тела <15 кг: у пациентов, получавших адалимумаб п/к 1 раз в 2 нед в режиме монотерапии или с сопутствующей терапией метотрексатом,  C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла 6,0 и 7,9 мкг/мл соответственно.

HiSCR (у подростков). Ожидается, что концентрации адалимумаба у подростков с HiSCR, получающих адалимумаб в рекомендуемых режимах дозирования, будут аналогичны таковым у взрослых с HiSCR, на основании популяционного фармакокинетического моделирования и симуляции.

CD (у детей). Средняя концентрация адалимумаба ± стандартное отклонение составляла (15,7±6,5) мкг/мл на 4-й нед после применения адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й нед и затем 80 мг на 2-й нед, и (10,5±6,0) мкг/мл на 52-й нед после применения в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед у пациентов с массой тела ≥40 кг. Концентрация адалимумаба ± стандартное отклонение составляла (10,6±6,1) мкг/мл на 4-й нед после применения адалимумаба в дозе 80 мг на 0-й нед и затем 40 мг на 2-й нед, и (6,9±3,6) мкг/мл на 52-й нед после применения в дозе 20 мг 1 раз в 2 нед у пациентов с массой тела <40 кг.

UC (у детей).У детей и подростков с UC в возрасте от 5 до 17 лет после п/к введения адалимумаба в дозе 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз в 2 нед C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла (5,0±3,3) мкг/мл на 52-й нед. У пациентов с UC в возрасте от 5 до 17 лет, получавших адалимумаб в дозе 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз/нед, C_min адалимумаба в равновесном состоянии составляла (15,7±5,6) мкг/мл на 52-й нед.

Пациенты мужского и женского пола

Фармакокинетических различий, обусловленных  полом пациентов, после поправки на массу тела пациента, не наблюдалось. Фармакокинетика адалимумаба у здоровых добровольцев была сходна с таковой у пациентов с ревматоидным артритом.

Почечная или печеночная недостаточность

Нет данных о фармакокинетике у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.

Показатель ревматоидного фактора или концентрация C-реактивного белка

Ожидается незначительное повышение кажущегося клиренса у пациентов с ревматоидным артритом, получающих дозы адалимумаба ниже рекомендуемой, и у пациентов с ревматоидным артритом с высоким показателем ревматоидного фактора или высокой концентрацией C-реактивного белка. Данные повышения вряд ли будут иметь клиническое значение.

Исследования лекарственного взаимодействия

Метотрексат. Одновременное применение метотрексата снижало кажущийся клиренс адалимумаба после однократного и многократного применения на 29 и 44% соответственно у пациентов с ревматоидным артритом (см. «Взаимодействие»).

Неклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования адалимумаба на животных для оценки канцерогенного потенциала или его влияния на фертильность не проводились.

Клинические исследования

Ревматоидный артрит

Эффективность и безопасность адалимумаба оценивали в пяти рандомизированных двойных слепых исследованиях у пациентов в возрасте ≥18 лет с активным ревматоидным артритом, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (ACR). У пациентов было не менее 6 припухших и 9 болезненных суставов. Адалимумаб применяли п/к в комбинации с метотрексатом (в дозах от 12,5 до 25 мг, исследования RA-I, RA-III и RA-V) или в режиме монотерапии (исследования RA-II и RA-V) или с другими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС (DMARDs) (базисными противовоспалительными препаратами) (исследование RA-IV).

В исследовании RA-I принимал участие 271 пациент, у этих пациентов терапия по крайней мере одним, но не более чем четырьмя DMARDs оказалась неэффективной и наблюдался неадекватный ответ на терапию метотрексатом. Пациенты получали адалимумаб в дозах 20, 40 или 80 мг или плацебо 1 раз в 2 нед в течение 24 нед.

В исследовании RA-II принимали участие 544 пациента, у которых терапия, по крайней мере одним DMARDs, оказалась неэффективной. Пациенты получали плацебо и адалимумаб в дозах 20 или 40 мг в режиме монотерапии 1 раз в 2 нед или 1 раз/нед в течение 26 нед.

В исследовании RA-III принимали участие 619 пациентов, у которых наблюдался неадекватный ответ на терапию метотрексатом. Пациенты получали плацебо, адалимумаб в дозе 40 мг с инъекциями плацебо 1 раз в 2 нед, которые вводили на чередующихся неделях, или адалимумаб в дозе 20 мг 1 раз/нед в течение 52 нед. Исследование RA-III имело дополнительную первичную конечную точку на 52-й нед — ингибирование прогрессирования заболевания (по результатам рентгенографии). По завершении первых 52 нед 457 пациентов были включены в открытую расширенную фазу исследования, в ходе которой адалимумаб в дозе 40 мг назначали 1 раз в 2 нед на срок до 5 лет.

В исследовании RA-IV оценивалась безопасность у 636 пациентов, которые либо не получали терапию DMARDs, либо которым было разрешено продолжать ранее проводимую ревматологическую терапию при условии, что терапия была стабильной в течение как минимум 28 дней. Пациенты были рандомизированы для получения адалимумаба в дозе 40 мг или плацебо 1 раз в 2 нед в течение 24 нед.

В исследовании RA-V продолжительностью менее 3 лет принимали участие 799 пациентов с активным ревматоидным артритом средней и тяжелой степени в возрасте ≥18 лет, ранее не получавших терапию метотрексатом. Пациенты были рандомизированы для получения метотрексата (оптимизированного до 20 мг/нед к 8-й нед), адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед или комбинированной терапии адалимумабом/метотрексатом в течение 104 нед. Пациентов оценивали на наличие признаков и симптомов, а также на рентгенологическое прогрессирование деструктивных изменений суставов. Медиана продолжительности заболевания среди пациентов, включенных в исследование, составляла 5 мес. Медиана достигнутой дозы (dose achieved) метотрексата составляла 20 мг.

Клинический ответ

Процент пациентов, получавших адалимумаб, достигших ответов ACR20, 50 и 70 (стандартный метод оценки ответа на противоревматическую терапию, разработанный ACR) в исследованиях RA-II и RA-III, представлен в таблице 1.

Таблица 1

Ответы ACR в исследованиях RA-II и RA-III (процент пациентов)

*p <0,01, адалимумаб по сравнению с плацебо.

NA = не определяли.

Результаты исследования RA-I были сходны с таковыми в исследовании RA-III; пациенты, получавшие адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в исследовании RA-I, также достигли частоты ответов ACR20, 50 и 70 соответственно 65, 52 и 24%, по сравнению с ответами на плацебо соответственно 13, 7 и 3%, через 6 мес (p<0,01).

Результаты критериев оценки компонентов ответа ACR для исследований RA-II и RA-III представлены в таблице 2. Частота ответа ACR и улучшение всех компонентов ответа ACR сохранялись до 104-й нед. В течение 2 лет в исследовании RA-III 20% пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, достигли значительного клинического ответа, определяемого как сохранение ответа ACR70 в течение 6 мес. Ответы ACR сохранялись у аналогичной доли пациентов в течение 5 лет при непрерывной терапии адалимумабом в период лечения в открытом режиме в исследовании RA-III.

Таблица 2

Компоненты ответа ACR в исследованиях RA-II и RA-III

^aАдалимумаб вводили в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед.

^bВизуальная аналоговая шкала; 0=наилучший, 10=наихудший.

^cDisability Index of the Health Assessment Questionnaire — индекс инвалидности, подсчитанный по опроснику для оценки состояния здоровья; 0=наилучший, 3=наихудший; измеряет способность пациента выполнять следующие действия: одеваться/причесываться, вставать, есть, ходить, дотягиваться, хвататься, соблюдать гигиену и поддерживать повседневную активность.

*p <0,001, адалимумаб по сравнению с плацебо, на основании среднего изменения по сравнению с исходным уровнем.

В исследовании RA-III 85% пациентов с ответом ACR20 на 24-й нед сохраняли ответ до 52-й нед. Временная динамика ответа ACR20 в исследовании RA-I была сходна с таковой в исследовании RA-II.

В исследовании RA-IV 53% пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед+стандартный уход, имели ответ ACR20 на 24-й нед по сравнению с 35% пациентов, получавших плацебо+стандартный уход (p <0,001). Уникальных нежелательных явлений, связанных с комбинацией адалимумаба с другими DMARDs, не наблюдалось.

В исследовании RA-V у пациентов, ранее не получавших терапию метотрексатом, с недавно диагностированным (выявленным, развившимся) ревматоидным артритом комбинированная терапия адалимумабом и метотрексатом приводила к большему проценту пациентов, достигавших ответа ACR по сравнению с режимом монотерапии метотрексатом или монотерапии адалимумабом на 52-й нед, а ответы сохранялись до 104-й нед (см. таблицу 3).

Таблица 3

Ответ ACR в исследовании RA-V (процент пациентов)

^a Хороший клинический ответ определяется как достижение ответа ACR70 в течение непрерывного 6-месячного периода.

^b p <0,05, адалимумаб/метотрексат по сравнению с метотрексатом для ACR20;

p <0,001, адалимумаб/метотрексат по сравнению с метотрексатом для ACR50 и 70 и хороший клинический ответ.

^c p <0,001, адалимумаб/метотрексат по сравнению с адалимумабом.

На 52-й нед все индивидуальные компоненты критериев ответа ACR для исследования RA-V улучшились в группе лечения адалимумабом/метотрексатом, и улучшения сохранялись до 104-й нед.

Рентгенологический ответ

В исследовании RA-III деструктивные изменения суставов оценивались рентгенографически и выражались в изменении общего счета Шарпа (Sharp) (TSS — Total Sharp Score) и его компонентов, счета эрозий и счета сужения суставной щели (JSN — Joint Space Narrowing), через 12 мес по сравнению с исходным уровнем. На исходном уровне медиана показателя общего счета Шарпа составляла приблизительно 55 в группах лечения плацебо и адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед. Результаты представлены в таблице 4. У пациентов, получавших комбинированное лечение адалимумабом/метотрексатом, наблюдалось меньшее рентгенологическое прогрессирование на 52-й нед по сравнению с пациентами, получавшими метотрексат в режиме монотерапии.

Таблица 4

Средние рентгенографические изменения через 12 мес в исследовании RA-III

* 95% ДИ для различий в показателях изменений между метотрексатом и адалимумабом.

** На основе рангового анализа (анализа рангов).

В ходе открытой расширенной (дополнительной) фазы исследования RA-III 77% первоначальных пациентов, получавших любую дозу адалимумаба, прошли рентгенографическое обследование через 2 года. У пациентов сохранялось ингибирование структурных изменений, измеряемое по показателю общего счета Шарпа. У 54% пациентов не наблюдалось прогрессирования структурных изменений, что определялось изменением показателя общего счета Шарпа на ноль или менее. 55% пациентов, первоначально получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, прошли рентгенографическое обследование через 5 лет. У пациентов сохранялось ингибирование структурных изменений, при этом у 50% не наблюдалось прогрессирования структурных изменений, что определялось изменением показателя общего счета Шарпа на ноль или менее.

В исследовании RA-V деструктивные изменения суставов оценивались так же, как в исследовании RA-III. В группе комбинированного лечения адалимумабом/метотрексатом по сравнению с группой лечения в режиме монотерапии метотрексатом или адалимумабом наблюдалось более значительное ингибирование рентгенологического прогрессирования, оцениваемого по изменениям показателя общего счета Шарпа, счета эрозий и счета сужения суставной щели на 52-й нед, также как и на 104-й нед (см. таблицу 5).

Таблица 5

Средние рентгенографические изменения* в исследовании RA-V

*Среднее (95% ДИ).

^ap <0,001, адалимумаб/метотрексат по сравнению с метотрексатом на 52-й и 104-й нед и для адалимумаба/метотрексата по сравнению с адалимумабом на 104-й нед.

^bp <0,01, адалимумаб/метотрексат по сравнению с адалимумабом на 52-й нед.

Физическая  функциональная реакция

В исследованиях RA-I–IV адалимумаб продемонстрировал значительно большее по сравнению с плацебо улучшение индекса инвалидности (HAQ-DI) от исходного уровня до конца исследования, и значительно большее по сравнению с плацебо улучшение в показателях состояния здоровья, оцененных по краткому опроснику по качеству жизни (из 36 пунктов) (SF-36) (The Short Form Health Survey). Улучшение наблюдалось как по индексу физического здоровья (показателю физического компонента) (PCS — Physical Component Summary), так и по индексу психического здоровья (показателю психологического компонента) (MCS — Mental Component Summary).

В исследовании RA-III среднее (95% ДИ) улучшение индекса нарушения жизнедеятельности по опроснику HAQ от исходного уровня на 52-й нед составляло 0,60 (0,55; 0,65) для пациентов, получавших адалимумаб, и 0,25 (0,17; 0,33) для пациентов, получавших плацебо/метотрексат (p<0,001). 63% пациентов, получавших адалимумаб, достигли улучшения индекса нарушения жизнедеятельности по опроснику HAQ на 0,5 или более на 52-й нед исследования в период лечения в двойном слепом режиме. 82% этих пациентов сохраняли данное улучшение до 104-й нед, и аналогичная доля пациентов сохраняла этот ответ до 260-й нед (5 лет) лечения в открытом режиме. Среднее улучшение по опроснику SF-36 сохранялось до окончания измерения на 156-й нед (3 года).

В исследовании RA-V индекс нарушения жизнедеятельности по опроснику HAQ и индекс физического здоровья (показатель физического компонента) по опроснику SF-36 показали большее улучшение (p<0,001) в группе комбинированного лечения адалимумабом/метотрексатом по сравнению с группой лечения в режиме монотерапии метотрексатом или монотерапии адалимумабом на 52-й нед, которое сохранялось до 104-й нед.

JIA

Безопасность и эффективность адалимумаба оценивали в двух исследованиях (исследования JIA-I и JIA-II) у пациентов с активным полиартикулярным JIA.

Исследование JIA-I. Безопасность и эффективность адалимумаба оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании на параллельных группах, с участием 171 пациента в возрасте от 4 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. В ходе исследования пациенты были разделены на 2 группы: получавшие метотрексат и не получавшие метотрексат. Все пациенты должны были иметь признаки активного заболевания средней или тяжелой степени тяжести, несмотря на предшествующее лечение НПВП, анальгетиками, кортикостероидами или DMARDs. Пациенты, получавшие ранее лечение любым биологическим DMARDs, были исключены из исследования.

Исследование включало четыре фазы: открытую подготовительную (вводную) фазу (OL-LI; 16 нед), двойную слепую рандомизированную фазу отмены (DB; 32 нед), фазу открытого дополнительного лечения (OLE-BSA; до 136 нед) и фазу открытого лечения фиксированной дозой (OLE-FD; 16 нед). В первых трех фазах исследования адалимумаб назначался в дозе от 24 мг/м², рассчитанной в зависимости от площади поверхности тела, до максимальной общей дозы 40 мг п/к 1 раз в 2 нед. В фазе OLE-FD адалимумаб назначали п/к в дозе 20 мг 1 раз в 2 нед пациентам с массой тела менее 30 кг и в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед пациентам с массой тела 30 кг или более. Пациенты продолжали получать стабильные дозы НПВП и/или преднизона (≤0,2 мг/кг/сут или максимум 10 мг/сут).

Пациенты, продемонстрировавшие ответ ACR30 по критериям для педиатрических пациентов в конце фазы OL-LI, были рандомизированы для включения в двойную слепую (DB) фазу исследования и получали адалимумаб или плацебо 1 раз в 2 нед в течение 32 нед или до обострения заболевания. Обострение заболевания определялось как ухудшение на ≥30% от исходного уровня по ≥3 из 6 основных «педиатрических» критериев ответа ACR, ≥2 активных суставов и улучшение на >30% не более чем по 1 из 6 критериев. Через 32 нед или во время обострения заболевания в фазе DB пациенты переходили в фазу открытого дополнительного лечения на основе схемы BSA (OLE-BSA), а затем переходили на режим открытого лечения фиксированной дозой в зависимости от массы тела (фаза OLE-FD).

Клинический ответ в исследовании JIA-I. В конце 16-недельной фазы OL-LI у 94% пациентов в группе, получавшей метотрексат, и у 74% пациентов в группе, не получавшей метотрексат, наблюдались «педиатрические» критерии ответа ACR30. В ходе фазы DB значительно меньшее количество пациентов, получавших адалимумаб, испытывали обострение заболевания по сравнению с группой лечения плацебо, как не получавшие метотрексат (43% по сравнению с 71%), так и получавшие метотрексат (37% по сравнению с 65%). Большее количество пациентов, получавших адалимумаб, продолжали демонстрировать «педиатрические» критерии ответов ACR30/50/70 на 48-й нед по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У пациентов, получавших адалимумаб на протяжении всего исследования, «педиатрические» критерии ответа ACR сохранялись в течение 2 лет в фазе OLE.

Исследование JIA-II. Адалимумаб оценивали в открытом многоцентровом исследовании с участием 32 пациентов в возрасте от 2 до <4 лет или от 4 лет и старше с массой тела <15 кг с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом средней и тяжелой степени тяжести. Большинство пациентов (97%) получили по крайней мере 24 нед терапии адалимумабом в дозе от 24 мг/м² до максимальной дозы 20 мг 1 раз в 2 нед в виде одной п/к инъекции до максимальной продолжительности 120 нед. Во время исследования большинство пациентов получало сопутствующую терапию метотрексатом, меньшее количество пациентов сообщали о применении кортикостероидов или НПВП. Основной целью исследования являлась оценка безопасности (см. «Побочные действия»).

Псориатический артрит (PsA)

Безопасность и эффективность адалимумаба оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 413 пациентов с псориатическим артритом (PsA). По завершении обоих исследований 383 пациента были включены в открытое расширенное (дополнительное) исследование, в котором адалимумаб назначался в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед.

В исследование PsA-I были включены 313 взрослых пациентов с активным псориатическим артритом средней и тяжелой степени тяжести (>3 припухших и >3 болезненных суставов), у которых наблюдался неадекватных ответ на терапию НПВП, с одной из следующих форм: (1) поражение дистальных межфаланговых суставов (n=23); (2) полиартикулярный артрит (отсутствие ревматоидных узелков и наличие бляшечного псориаза) (n=210); (3) мутилирующий артрит (n=1); (4) асимметричный псориатический артрит (n=77); или (5) анкилозирующий спондилитоподобный артрит (AS-like) (n=2). Пациенты, получавшие метотрексат (158 из 313 пациентов) на момент включения в исследование (стабильная доза ≤30 мг/нед в течение >1 мес), могли продолжать терапию метотрексатом в той же дозе. Адалимумаб в дозе 40 мг или плацебо вводили 1 раз в 2 нед в течение 24-недельного периода лечения в двойном слепом режиме исследования.

По сравнению с плацебо лечение адалимумабом привело к улучшению показателей активности заболевания (см. таблицы 6 и 7). Среди пациентов с псориатическим артритом, получавших адалимумаб, наблюдались явные клинические ответы у некоторых пациентов во время 1-го визита (через 2 нед) и сохранялись до 88-й нед в продолжающемся открытом исследовании. Аналогичные ответы наблюдались у пациентов с каждым из подтипов псориатического артрита, хотя в исследование было включено недостаточное количество пациентов с подтипами мутилирующего артрита и анкилозирующего спондилитоподобного артрита. У пациентов, которые получали или не получали сопутствующую терапию метотрексатом на начальном этапе (исходном уровне), ответы были сходны.

Пациенты с псориатическим поражением не менее 3% площади поверхности тела оценивались по индексу площади поражения и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index — PASI). Через 24 нед доля пациентов, достигших 75- или 90-процентного улучшения по индексу PASI, составила 59 и 42% соответственно в группе лечения адалимумабом (n=69) по сравнению с 1 и 0% соответственно в группе лечения плацебо (n=69) (p<0,001). У некоторых пациентов наблюдались явные ответы по индексу PASI уже во время 1-го визита (через 2 нед). У пациентов, которые получали или не получали сопутствующую терапию метотрексатом на начальном этапе (исходном уровне), ответы были сходны.

Таблица 6

Ответ ACR в исследовании PsA-I (процент пациентов)

* p <0,001 для всех сравнений между адалимумабом и плацебо.

Таблица 7

Параметры  активности заболевания в исследовании PsA-I

* p <0,001 для адалимумаба по сравнению с плацебо на основе медианных изменений.

^a По шкале 0–78.

^b По шкале 0–76.

^c Визуальная аналоговая шкала; 0=наилучший, 10=наихудший.

^d Индекс нарушения жизнедеятельности, подсчитанный по опроснику для оценки состояния здоровья; 0 = наилучший, 3 = наихудший; измеряет способность пациента выполнять следующие действия: одеваться/причесываться, вставать, есть, ходить, дотягиваться, хвататься, соблюдать гигиену и поддерживать повседневную активность.

^e Диапазон нормальных значений: 0–0,287 мг/дл.

Аналогичные результаты были получены в дополнительном 12-недельном исследовании с участием 100 пациентов с псориатическим артритом средней и тяжелой степени тяжести, у которых наблюдался субоптимальный ответ на терапию болезнь-модифицирующими) противоревматическими ЛС, что проявлялось наличием ≥3 болезненных и ≥3 припухших суставов на момент включения в исследование.

Рентгенологический ответ

В исследованиях псориатического артрита изменения оценивались рентгенографически. Рентгенограммы кистей, запястий и стоп были получены на исходном уровне и на 24-й нед периода лечения в двойном слепом режиме, когда пациенты получали адалимумаб или плацебо, и на 48-й нед, когда все пациенты получали адалимумаб в открытом режиме. Для оценки рентгенограмм, проводимой в режиме «ослепления» по отношению к группам лечения, использовался модифицированный метод Шарпа (mTSS), который включал дистальные межфаланговые суставы (т.е. не был идентичен общему счету Шарпа, который используется при ревматоидном артрите).

У пациентов, получавших адалимумаб, наблюдалось большее ингибирование рентгенологического прогрессирования по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и данный эффект сохранялся в течение 48 нед (см. таблицу 8).

Таблица 8

Изменение показателя модифицированного общего счета Шарпа при псориатическом артрите

* <0,001 для разницы между адалимумабом на 48-й нед и плацебо на 24-й нед (первичный анализ).

Физическая функциональная реакция

В исследовании PsA-I физическая функция и нетрудоспособность (инвалидизация) оценивались по индексу нарушения жизнедеятельности по опроснику HAQ (HAQ-DI) и опроснику по качеству жизни (из 36 пунктов) (SF-36). У пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, наблюдалось более значимое улучшение показателей индекса нарушения жизнедеятельности по HAQ (среднее снижение на 4 и 49% на 12-й и 24-й нед соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (среднее снижение на 1 и 3% на 12-й и 24-й нед соответственно). На 12-й и 24-й нед у пациентов, получавших адалимумаб, наблюдалось большее улучшение по сравнению с исходным уровнем по показателю физического компонента по SF-36 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и отсутствие ухудшения по показателю психологического компонента по SF-36. Улучшение физической состояния  на основе индекса нарушения жизнедеятельности по HAQ сохранялось в течение 84 нед в ходе открытого периода исследования.

Анкилозирующий спондилит (AS)

Безопасность и эффективность адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед оценивали в рандомизированном 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 315 взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом, у которых наблюдался неадекватный ответ на терапию глюкокортикоидами, НПВП, анальгетиками, метотрексатом или сульфасалазином. Об активности анкилозирующего спондилита судили по тому,  как пациенты отвечали по крайней мере по двум из следующих трех критериев: (1) Батский индекс активности анкилозирующего спондилоартрита (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index — BASDAI) ≥4 см, (2) оценка общей боли в спине по визуальной аналоговой шкале (VAS) ≥40 мм и (3) утренняя скованность ≥1 ч. По завершении периода лечения в слепом режиме пациентов переводили на лечение в открытом режиме, в течение которого они получали адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед п/к в течение еще 28 нед.

Улучшение показателей активности заболевания впервые было отмечено на 2-й нед и сохранялось в течение 24 нед, как показано в таблице 9.

Ответы пациентов с тотальным анкилозом позвоночника (n=11) были сходны таковым у пациентов без тотального анкилоза.

В соответствие с критериями шкалы оценки анкилозирующего спондилита (ASAS — Аssessment of SpondyloArthritis International Society — Международная ассоциация по изучению спондилоартритов] на 12-й нед ответов ASAS20/50/70 достигли 58, 38 и 23% пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с 21, 10 и 5% пациентов, получавших плацебо (p <0,001).

Сходные ответы наблюдались на 24-й нед и сохранялись у пациентов, получавших адалимумаб в период лечения в открытом режиме в течение до 52 нед.

Большая доля пациентов, получавших адалимумаб (22%), достигла низкого уровня активности заболевания на 24-й нед (определяемого как значение <20 (по шкале от 0 до 100 мм) по каждому из четырех параметров (компонентов) ответа ASAS) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (6%).

Таблица 9

Компоненты активности заболевания при анкилозирующем спондилите

^aПроцент пациентов с улучшением не менее чем на 20% и 10 единиц, измеренным по визуальной аналоговой шкале (VAS), где 0 — «нет» и 100 — «тяжелое».

^bСреднее значение вопросов 5 и 6 по BASDAI (определено в «d»).

^cBASFI — Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index — Батский индекс функциональных нарушений при анкилозирующем спондилоартрите.

^dBASDAI — Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index — Батский индекс активности анкилозирующего спондилоартрита.

^eBASMI — Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index — Батский метрологический индекс анкилозирующего спондилита.

^fС-реактивный белок (мг/дл).

*Статистически значимо для сравнения адалимумаба с плацебо на 24-й нед.

Второе рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 82 пациентов с анкилозирующим спондилитом показало сходные результаты.

Пациенты, получавшие адалимумаб, достигли улучшения по сравнению с исходным уровнем по шкале опросника для оценки качества жизни при анкилозирующем спондилите (Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire — ASQoL) (-3,6 по сравнению с -1,1) и по шкале краткого опросника по качеству жизни (из 36 пунктов) (SF-36) по показателю физического компонента (7,4 по сравнению с 1,9) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, на 24-й нед.

Болезнь Крона (CD) у взрослых

Безопасность и эффективность многократных доз адалимумаба оценивали в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов с активной болезнью Крона средней и тяжелой степени тяжести (индекс активности болезни Крона (Crohn's Disease Activity Index — CDAI) ≥220 и ≤450). Разрешалось проведение сопутствующей терапии стабильными дозами аминосалицилатов, кортикостероидов и/или иммуномодулирующих средств, и 79% пациентов продолжали получать хотя бы одно из данных ЛС.

Индукция клинической ремиссии (определяемой как CDAI <150) оценивалась в двух исследованиях. В исследовании CD-I 299 пациентов, не получавших ингибиторы (блокаторы) ФНО, были рандомизированы в одну из четырех групп лечения: группа плацебо — получала плацебо на 0-й и 2-й нед, группа 160/80 — получала адалимумаб в дозе 160 мг на 0-й нед и 80 мг на 2-й нед, группа 80/40 — получала адалимумаб в дозе 80 мг на 0-й нед и 40 мг на 2-й нед, а группа 40/20 — получала адалимумаб в дозе 40 мг на 0-й нед и 20 мг на 2-й нед. Клинические результаты оценивали на 4-й нед.

Во втором исследовании эффективности терапии (исследование CD-II), 325 пациентов с отсутствием  ответа на предыдущую терапию инфликсимабом или с непереносимостью к нему, были рандомизированы для получения либо адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й нед и 80 мг на 2-й нед, либо плацебо на 0-й и 2-й нед. Клинические результаты оценивали на 4-й нед.

Поддержание клинической ремиссии оценивали в исследовании CD-III. В этом исследовании 854 пациента с активным заболеванием получали адалимумаб в открытом режиме, 80 мг — на 0-й нед и 40 мг — на 2-й нед. Затем на 4-й нед пациентов рандомизировали на получение адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз/нед или плацебо. Общая продолжительность исследования составила 56 нед. Пациенты с клиническим ответом (снижение CDAI≥70) на 4-й нед были стратифицированы и проанализированы отдельно от пациентов с отсутствием клинического ответа на 4-й нед.

Индукция клинической ремиссии

Больший процент пациентов, получавших адалимумаб в дозе 160/80 мг, достигал клинической ремиссии по сравнению с группой лечения плацебо на 4-й нед, независимо от того, к какой группе относились: не получавших ранее терапию ингибиторами (блокаторами) ФНО (исследование CD-I), с потерей ответа на терапию инфликсимабом или с непереносимостью к нему (исследование CD-II) (см. таблицу 10).

Таблица 10

Индукция клинической ремиссии в исследованиях CD-I и CD-II (процент пациентов)

* p <0,001 для адалимумаба по сравнению с плацебо, попарное сравнение долей.

** p <0,01 для адалимумаба по сравнению с плацебо, попарное сравнение долей.

Поддержание клинической ремиссии

В исследовании CD-III на 4-й нед у 58% (499/854) пациентов наблюдался клинический ответ, и они были оценены при первичном анализе. На 26-й и 56-й нед большая доля пациентов, у которых на 4-й нед наблюдался клинический ответ, достигла клинической ремиссии в группе поддерживающей терапии адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед по сравнению с пациентами в группе поддерживающей терапии плацебо (см. таблицу 11). Группа, получавшая адалимумаб 1 раз/нед, не продемонстрировала значительно более высоких показателей индукции ремиссии по сравнению с группой, получавшей адалимумаб 1 раз в 2 нед.

Таблица 11

Сохранение клинической ремиссии в исследовании CD-III (процент пациентов)

* p <0,001 для адалимумаба по сравнению с плацебо, попарное сравнение долей.

Среди пациентов, ответивших на терапию на 4-й нед и достигших ремиссии во ходе исследования, пациенты в группе, получавшей адалимумаб 1 раз в 2 нед, сохраняли ремиссию дольше по сравнению с пациентами в группе плацебо. Среди пациентов, у которых не наблюдалось ответа к 12-й нед, продолжение терапии свыше 12 нед не приводило к значительному увеличению числа ответов.

Болезнь Крона у детей

Рандомизированное двойное слепое 52-недельное клиническое исследование двух концентраций дозы адалимумаба (исследование PCD-I) было проведено с участием 192 детей (в возрасте от 6 до 17 лет) с активной болезнью Крона средней и тяжелой степени (определяемой как индекс активности болезни Крона у детей (Pediatric Crohn's Disease Activity Index — PCDAI)) >30. У включенных в исследование пациентов в течение предыдущих 2 лет наблюдался неадекватный ответ на терапию кортикостероидами или иммуномодуляторами (например, азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат). Пациенты, ранее получавшие ингибиторы ФНО, допускались к участию в исследовании, если ранее у них наблюдалась потеря ответа на терапию данным ингибитором  ФНО или развивалась непереносимость к нему.

Пациенты получали индукционную терапию в открытом режиме в дозах, рассчитанных в зависимости от массы тела (≥40 кг и <40 кг). Пациенты с массой тела ≤40 кг получали адалимумаб в дозе 160 мг (на 0-й нед) и 80 мг (на 2-й нед). Пациенты с массой тела <40 кг получали адалимумаб в дозе 80 мг (на 0-й нед) и 40 мг (на 2-й нед). На 4-й нед пациенты в каждой категории массы тела (≥40 кг и <40 кг) были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения одного из двух режимов поддерживающей дозы (высокая доза и низкая доза). Высокая доза составляла 40 мг 1 раз в 2 нед для пациентов с массой тела ≥40 кг и 20 мг 1 раз в 2 нед для пациентов с массой тела <40 кг. Низкая доза составляла 20 мг 1 раз в 2 нед для пациентов с массой тела ≥40 кг и 10 мг 1 раз в 2 нед для пациентов с массой тела <40 кг.

На протяжении всего исследования разрешалось проведение сопутствующей терапии стабильными дозами кортикостероидов (доза преднизона ≤40 мг/сут или эквивалентная) и иммуномодуляторов (азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат).

На 12-й нед пациентам с обострением заболевания (увеличение индекса PCDAI ≥15 по сравнению с 4-й нед и абсолютный индекс PCDAI >30) или с отсутствием ответа на терапию (не достигли снижения индекса PCDAI ≥15 по сравнению с исходным уровнем в течение 2 последовательных визитов с разницей не менее 2 нед), разрешалось повышать дозу (т.е. перейти с режима слепого дозирования 1 раз в 2 нед к режиму слепого дозированию 1 раз/нед); повышение дозы считалось неудачей в лечении.

На исходном уровне 38% пациентов получали кортикостероиды, а 62% пациентов — иммуномодуляторы. У 44% пациентов ранее наблюдалась потеря ответа или непереносимость ингибиторов (блокаторов) ФНО. Медиана исходного индекса PCDAI составляла 40.

Из принимавших участие в исследовании 192 пациентов, 188 пациентов завершили 4-недельный период индукционной терапии, 152 пациента завершили 26-недельный курс лечения и 124 пациента завершили 52-недельный курс лечения. 51% (48/95) пациентов в группе с низкой поддерживающей дозой и 38% (35/93) пациентов в группе с высокой поддерживающей дозой потребовалось повышение дозы.

На 4-й неделе у 28% (52/188) пациентов наблюдалась клиническая ремиссия (определяемая как PCDAI ≤10).

Доли пациентов с клинической ремиссией (определяемой как PCDAI ≤10) и клиническим ответом (определяемым как снижение PCDAI не менее чем на 15 баллов по сравнению с исходным уровнем) оценивали на 26-й и 52-й нед.

Как на 26-й, так и на 52-й нед доля пациентов с клинической ремиссией и клиническим ответом была численно выше в группе с высокой дозой по сравнению с группой с низкой дозой (см. таблицу 12). Рекомендуемая поддерживающая доза адалимумаба составляет 20 мг 1 раз в 2 нед для пациентов с массой тела <40 кг и 40 мг 1 раз в 2 нед для пациентов с массой тела ≥40 кг. Применение адалимумаба в режиме 1 раз/нед не рекомендуется в качестве поддерживающей дозы.

Таблица 12

Клиническая ремиссия и клинический ответ в исследовании PCD-I

¹Низкая поддерживающая доза составляла 20 мг 1 раз в 2 нед для пациентов с массой тела ≥40 кг и 10 мг 1 раз в 2 нед для пациентов с массой тела <40 кг.

²Высокая поддерживающая доза составляла 40 мг 1 раз в 2 нед для пациентов с массой тела ≥40 кг и 20 мг 1 раз в 2 нед для пациентов с массой тела <40 кг.

³Клиническая ремиссия определялась как PCDAI ≤10.

⁴Клинический ответ определялся как снижение PCDAI не менее чем на 15 баллов по сравнению с исходным уровнем.

Язвенный колит (UC) у взрослых

Безопасность и эффективность адалимумаба оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (исследования UC-I и UC-II) у взрослых пациентов с активным язвенным колитом средней и тяжелой степени тяжести (оценка по шкале Мейо (Mayo) от 6 до 12 баллов по 12-балльной шкале, с баллом от 2 до 3 эндоскопической подшкалы по шкале от 0 до 3), вне зависимости от  сопутствующей или предшествующей терапии  иммунодепрессантами, такими как кортикостероиды, азатиоприн или 6-меркаптопурин. В оба исследования были включены пациенты, ранее не получавшие ингибиторы ФНО, но в исследование UC-II также были включены пациенты с потерей ответа на терапию ингибиторами  ФНО или с непереносимостью к ним. 40% пациентов, включенных в исследование UC-II, ранее получали терапию другим ингибитором  ФНО.

Допускалась сопутствующая терапия стабильными дозами аминосалицилатов и иммунодепрессантов. В исследованиях UC-I и -II пациенты получали аминосалицилаты (69%), кортикостероиды (59%) и/или азатиоприн или 6-меркаптопурин (37%) на исходном уровне. В обоих исследованиях 92% пациентов получали хотя бы одно из данных ЛС.

В обоих исследованиях оценивалась индукция клинической ремиссии (определяемой как оценка по шкале Мейо≤2 баллов при отсутствии баллов >1 по индивидуальной подшкале) на 8-й нед. Клиническая ремиссия на 52-й нед и устойчивая клиническая ремиссия (определяемая как клиническая ремиссия как на 8-й, так и на 52-й нед) оценивались в исследовании UC-II.

В исследовании UC-I 390 пациентов, ранее не получавших ингибиторы ФНО, были рандомизированы в одну из трех групп лечения для первичного анализа эффективности. Группа плацебо получала плацебо на 0-й, 2-й, 4-й и 6-й нед. Группа 160/80 получала адалимумаб в дозе 160 мг на 0-й нед и 80 мг на 2-й нед, а группа 80/40 получала адалимумаб в дозе 80 мг на 0-й нед и 40 мг на 2-й нед. После 2-й нед пациенты в обеих группах лечения адалимумабом получали по 40 мг 1 раз в 2 нед.

В исследовании UC-II 518 пациентов были рандомизированы для получения либо адалимумаба в дозе 160 мг на 0-й нед, 80 мг на 2-й нед и 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная с 4-й нед и до 50-й нед либо плацебо, начиная с 0-й нед 1 раз в 2 нед до 50-й нед. Снижение дозы кортикостероидов разрешалось с 8-й нед лечения.

В обоих исследованиях UC-I и UC-II больший процент пациентов, получавших адалимумаб в дозе 160/80 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, достиг клинической ремиссии. В исследовании UC-II больший процент пациентов, получавших адалимумаб в дозе 160/80 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, достиг устойчивой клинической ремиссии (клиническая ремиссия как на 8-й, так и на 52-й нед) (см. таблицу 13).

Таблица 13

Индукция клинической ремиссии в исследованиях UC-I и UC-II и устойчивая клиническая ремиссия в исследовании UC-II (процент пациентов)

* p <0,05 для адалимумаба по сравнению с плацебо, попарное сравнение долей.

Клиническая ремиссия определялась как оценка по шкале Мейо ≤2 баллов при отсутствии баллов >1 по индивидуальной подшкале.

В исследовании UC-I статистически значимой разницы в индукции клинической ремиссии на 8-й нед между группой лечения адалимумабом в дозе 80/40 мг и группой лечения плацебо не наблюдалось.

В исследовании UC-II 17,3% (43/248) пациентов в группе лечения адалимумабом достигли клинической ремиссии на 52-й нед по сравнению с 8,5% (21/246) пациентов в группе лечения плацебо (показатель разницы в лечении: 8,8%; 95% ДИ: (2,8%; 14,5%); p <0,05).

В исследовании UC-II в подгруппе пациентов, ранее получавших ингибиторы ФНО, показатель разницы в лечении для индукции клинической ремиссии оказался ниже по сравнению с таковым для популяции исследования в целом, а показатели разницы в лечении для достижения устойчивой клинической ремиссии и клинической ремиссии на 52-й нед оказались сходны с таковыми для популяции исследования в целом. В подгруппе пациентов, ранее получавших ингибиторы  ФНО, индукция клинической ремиссии наблюдалась в 9% (9/98) случаев в группе лечения адалимумабом по сравнению с 7% (7/101) в группе лечения плацебо, а устойчивая клиническая ремиссия — в 5% (5/98) случаев в группе лечения адалимумабом по сравнению с 1% (1/101) в группе лечения плацебо. В подгруппе пациентов, ранее получавших ингибиторы ФНО, 10% (10/98) пациентов достигли клинической ремиссии на 52-й нед в группе лечения адалимумабом по сравнению с 3% (3/101) пациентов в группе лечения плацебо.

Язвенный колит у детей (PUC)

Безопасность и эффективность адалимумаба оценивали в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании (исследование PUC-I, NCT02065557) с участием 93 пациентов в возрасте от 5 до 17 лет с активным язвенным колитом средней и тяжелой степени (оценка по шкале Мейо от 6 до 12 баллов с баллом эндоскопической подшкалы от 2 до 3, подтвержденной независимой оценкой  результатов  эндоскопического обследования), у которых наблюдались неадекватный ответ или непереносимость терапии кортикостероидами и/или иммуномодуляторами (например, азатиоприн, 6-меркаптопурин или метотрексат). 15 из 93 пациентов (16%), принимавших участие в исследовании, ранее получали терапию ингибиторами ФНО. Пациентам, получавшим кортикостероиды на момент включения в исследование, разрешалось постепенно снижать дозу кортикостероидов после 4-й нед.

77 пациентов были первоначально рандомизированы в соотношении 3:2 для получения лечения в двойном слепом режиме одной из двух схем дозирования адалимумаба. Пациенты в обеих группах получали 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й нед, 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й нед и 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) на 4-й и 6-й нед. Группа лечения более высокой дозой также получала дополнительную дозу 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 1-й нед. После внесения изменений в дизайн исследования в него были включены еще 16 пациентов, которые получали лечение адалимумабом в более высокой дозе.

На 8-й нед 62 пациента, у которых наблюдался клинический ответ по частичной шкале Мейо (PMS [Partial Mayo Score]; подмножество (подгруппа) шкалы Мейо без эндоскопического компонента, определяемое как снижение PMS ?2 балла и ?30% от исходного уровня), были рандомизированы в соотношении 1 : 1 (в равных долях) для получения лечения в двойном слепом режиме адалимумабом в дозе 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз в 2 нед (группа лечения более низкой дозой) или 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз/нед (группа лечения более высокой дозой). До внесения изменений в дизайн исследования 12 дополнительных пациентов, у которых наблюдался ответ по частичной шкале Мейо, были рандомизированы для получения плацебо.

Не ожидается клинически значимых различий в эффективности между исследуемой более высокой дозой, применяемой в ходе 52-недельного исследования PUC-I, и рекомендуемой дозой адалимумаба.

Пациенты, которые соответствовали критериям обострения заболевания на 12-й нед или позднее, были рандомизированы для получения повторной индукционной дозы 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) или 0,6 мг/кг (максимум 40 мг), а затем продолжали получать адалимумаб в дозах, на которые были рандомизированы на 8-й нед.

Первичными конечными точками исследования были клиническая ремиссия по частичной шкале Мейо (определяемая как PMS ≤2 при отсутствии баллов >1 по индивидуальной подшкале) на 8-й нед и клиническая ремиссия по шкале Мейо (определяемая как балл по шкале Мейо ≤2 при отсутствии баллов >1 по индивидуальной подшкале) на 52-й нед у пациентов, достигших клинического ответа по частичной шкале Мейо (по PMS) на 8-й нед. Вторичные конечные точки включали ответ по шкале Мейо (определяемый как снижение оценки по шкале Мейо на ≥3 балла и ≥30% от исходного уровня) на 52-й нед у пациентов с ответом по частичной шкале Мейо (по PMS) на 8-й нед, эндоскопическое улучшение (определяемое как балл ?1 по эндоскопической подшкале Мейо) на 52-й нед у пациентов с ответом по частичной шкале Мейо (по PMS) на 8-й нед, и ремиссию по шкале Мейо на 52-й нед у пациентов с ответом по частичной шкале Мейо (по PMS) на 8-й нед.

Результаты 8-й недели

На 8-й нед ремиссия по частичной шкале Мейо (по PMS) наблюдалась у 60% [28/47; 95% ДИ: (44%; 74%)] пациентов в группе лечения более высокой дозой (не включая 16 пациентов, получавших более высокую дозу в открытом режиме) и у 43% [13/30; 95% ДИ: (25%; 63%)] пациентов в группе лечения более низкой дозой. Результаты, полученные в группе лечения более высокой дозой, отражают результаты, ожидаемые при применении адалимумаба в рекомендуемой дозе.

Результаты 52-й недели

На 52-й нед конечные точки оценивались в популяции пациентов, которые получали плацебо, адалимумаб в дозе 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз в 2 нед или адалимумаб в дозе 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз/нед в период с 8-й по 52-ю нед (см. таблицу 14).

Таблица 14

Клиническая ремиссия, клинический ответ и эндоскопическое улучшение на 52-й нед у детей с язвенным колитом (исследование PUC-I)

^a12 пациентов с клиническим ответом по частичной шкале Мейо (по PMS) на 8-й нед, были рандомизированы для получения плацебо. Имеются ограничения по интерпретации данных по плацебо вследствие небольшого размера выборки.

^bЧастота приема «1 раз в 2 нед», изученная в ходе 52-недельного исследования PUC-I, является более низкой по сравнению с рекомендуемой для адалимумаба.

^cНе ожидается клинически значимых различий в эффективности между исследуемой более высокой дозой, применяемой в ходе 52-недельного исследования PUC-I, и рекомендуемой дозой адалимумаба.

Примечание: пациенты с отсутствующими данными на 52-й нед или рандомизированные для получения повторной индукционной или поддерживающей терапии по причине обострения заболевания, рассматривались как «не достигшие ответа в конечных точках» на 52-й нед.

Бляшечный  псориаз

Безопасность и эффективность адалимумаба оценивали в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1696 взрослых пациентов с хроническим бляшечным  псориазом средней и тяжелой степени, которым была назначена системная терапия или фототерапия.

В исследовании Ps-I оценивались 1212 пациентов с хроническим псориазом с поражением ≥10% площади поверхности тела, с по крайней мере средней степени тяжести заболеванием по общей оценке врача и индексом площади поражения и тяжести псориаза (Psoriasis Area and Severity Index  — PASI) ≥12 в течение 3 периодов лечения. В период А пациенты получали плацебо или адалимумаб в начальной дозе 80 мг на 0-й нед, затем в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная с 1-й нед. После 16 нед терапии пациенты, достигшие на 16-й нед по крайней мере ответа PASI75, определяемого как улучшение PASI не менее чем на 75% по сравнению с исходным уровнем, переходили в период B и получали адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед.

После 17 нед терапии в открытом режиме пациенты, которые сохраняли по крайней мере ответ PASI75 на 33-й нед и были первоначально рандомизированы на терапию активным препаратом (адалимумабом) в период А, были повторно рандомизированы для включения в период С для получения адалимумаба в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед или плацебо в течение дополнительных 19 нед. Во всех группах лечения средний исходный балл PASI составлял 19, а исходный балл общей оценки заболевания врачом варьировал от «среднего» (53%) до «тяжелого» (41%) и «очень тяжелого» (6%).

В исследовании Ps-II приняли участие 99 пациентов, рандомизированных на лечение адалимумабом, и 48 пациентов, рандомизированных на лечение плацебо, с хроническим бляшечным псориазом с поражением ≥10% площади поверхности тела и индексом PASI ≥12. Пациенты получали плацебо или адалимумаб в начальной дозе 80 мг на 0-й нед, затем в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная с 1-й нед, в течение 16 нед. Во всех группах лечения средний исходный балл PASI составлял 21, а исходный балл общей оценки заболевания врачом варьировал от «среднего» (41%) до «тяжелого» (51%) и «очень тяжелого» (8%).

В исследованиях Ps-I и -II оценивалась доля пациентов, которые достигли балла «чистое» (clear) или «минимальное» (minimal) по 6-бальной шкале общей оценки заболевания врачом, а также доля пациентов, которые достигли снижения индекса PASI не менее чем на 75% (PASI75) по сравнению с исходным уровнем на 16-й нед (см. таблицы 15 и 16).

Кроме того, в исследовании Ps-I оценивалась доля пациентов, у которых после 33-й нед и на 52-й нед или до 52-й нед сохранялся балл общей оценки заболевания врачом «чистое» или «минимальное» или ответ PASI75.

Таблица 15

Результаты эффективности на 16-й нед в исследовании Ps-I, количество пациентов (%)

* «Чистая кожа» — отсутствие возвышение бляшек над поверхностью здоровой кожи, отсутствие чешуек, плюс или минус гиперпигментация или диффузное окрашивание кожи в розовый или красный цвет.

«Минимальное повреждение» — возможно, но трудно определить, наличие небольшого возвышения бляшек над поверхностью здоровой кожи, плюс или минус сухость поверхности кожи с некоторым окрашиванием в белый цвет, плюс или минус до окрашивания в красный цвет.

Таблица 16

Результаты эффективности 16-й нед в исследовании Ps-II, количество пациентов (%)

*«Чистая кожа» — отсутствие возвышения бляшек над поверхностью здоровой кожи, отсутствие чешуек, плюс или минус гиперпигментация или диффузное окрашивание кожи в розовый или красный цвет.

«Минимальное повреждение» — возможно, но трудно определить, наличие небольшого возвышения бляшек над поверхностью здоровой кожи, плюс или минус сухость поверхности кожи с незначительным (некоторым) окрашиванием в белый цвет, плюс или минус до окрашивания в красный цвет.

Кроме того, в исследовании Ps-I пациенты, получавшие адалимумаб и сохранившие ответ PASI75, были повторно рандомизированы на получение адалимумаба (n=250) или плацебо (n=240) на 33-й нед. После 52 нед лечения адалимумабом большее количество пациентов, получавших адалимумаб, сохранили эффективность по сравнению с пациентами, которые были повторно рандомизированы на лечение плацебо на основании сохранения балла общей оценки заболевания врачом «чистое» или «минимальное» (68% по сравнению с 28%) или ответа PASI75 (79% по сравнению с 43%).

В общей сложности 347 пациентов со стабильным  ответом приняли участие в открытом расширенном  исследовании оценки отмены терапии и повторного применения адалимумаба. Медиана времени до рецидива (ухудшение состояния по общей оценке врача до «умеренное» или более тяжелое) составила около 5 мес. В период отмены терапии ни у одного пациента не произошло трансформации в пустулезный или эритродермический псориаз. В общей сложности 178 пациентов, у которых произошел рецидив, начали повторное лечение адалимумабом с дозы 80 мг, затем по 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная с 1-й нед. На 16-й нед у 69% (123/178) пациентов наблюдался ответ по общей оценке заболевания врачом «чистое» или «минимальное».

В рандомизированном двойном слепом исследовании (исследование Ps-III) эффективность и безопасность адалимумаба сравнивали с плацебо у 217 взрослых пациентов. Участники исследования должны были иметь хронический бляшечный псориаз не менее средней степени тяжести по шкале общей оценки врача (PGA), поражение ногтей не менее средней степени тяжести по 5-балльной шкале общей оценки врача псориаза ногтей пальцев рук (Physicians Global Assessment of Fingernail Psoriasis — PGA-F), модифицированный балл индекса тяжести псориаза ногтей (mNAPSI) для ногтя-мишени ≥8, а также либо не менее 10% поражения площади поверхности тела, либо не менее 5% поражения площади поверхности тела с общим баллом mNAPSI для всех ногтей ≥20. Пациенты получали адалимумаб с начальной дозой 80 мг, затем по 40 мг 1 раз в 2 нед (начиная со следующей недели после недели получения начальной дозы) или плацебо в течение 26 нед, а затем лечение адалимумабом в открытом режиме в течение дополнительных 26 нед. В данном исследовании оценивалась доля пациентов, достигших оценки «чистое» или «минимальное» с улучшением, по крайней мере, на 2 балла по шкале PGA-F, и доля пациентов, достигших улучшения по крайней мере на 75% по сравнению с исходным уровнем по шкале mNAPSI (mNAPSI75) на 26-й нед.

На 26-й нед бóльшая доля пациентов в группе лечения адалимумабом по сравнению с группой лечения плацебо, достигла конечной точки по PGA-F. Кроме того, бóльшая доля пациентов в группе лечения адалимумабом по сравнению с группой лечения плацебо, достигла конечной точки по mNAPSI75 на 26-й нед (см. таблицу 17).

Таблица 17

Результаты эффективности на 26-й нед

* Пациенты получали адалимумаб в дозе 80 мг на 0-й нед, а затем по 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная с 1-й нед.

Боль в ногтях также оценивалась, и в исследовании Ps-III наблюдалось уменьшение боли в ногтях.

Гнойный гидраденит (HiS)

Безопасность и эффективность адалимумаба оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (исследования HS-I и -II) с участием 633 взрослых пациентов с гнойным гидраденитом средней или тяжелой степени тяжести со II или III стадией заболевания по системе стадирования Херли и по крайней мере с 3 абсцессами или воспаленными узелками. В обоих исследованиях пациенты получали плацебо или адалимумаб в начальной дозе 160 мг на 0-й нед, 80 мг на 2-й нед и по 40 мг 1 раз/нед, в период начиная с 4-й и до 11-й нед. Пациенты ежедневно пользовали антисептические средства для местного очищения кожи. В исследовании HS-II разрешалось проведение сопутствующей терапии пероральными противомикробными ЛС (антибиотиками).

В обоих исследованиях оценивали клинический ответ гнойного гидраденита (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response — HiSCR) на 12-й нед. Ответ HiSCR определялся как уменьшение общего количества абсцессов и воспаленных узелков по крайней мере на 50% при отсутствии увеличения количества абсцессов и дренирующих свищей по сравнению с исходным уровнем (см. таблицу 18). Уменьшение кожной боли, связанной с гнойным гидраденитом, оценивалось с помощью числовой рейтинговой шкалы (Numeric Rating Scale) у пациентов, которые были включены в исследование с исходным баллом 3 или более по 11-балльной шкале.

В обоих исследованиях бóльшая доля пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с плацебо, достигла ответа HiSCR (см. таблицу 18).

Таблица 18

Результаты эффективности на 12-й нед у пациентов с гнойным гидраденитом средней и тяжелой степени

* 19,3% пациентов исследования HS-II продолжали получать сопутствующую терапию пероральными противомикробными ЛС во время исследования.

В обоих исследованиях с 12-й по 35-ю нед (период B) пациенты, получавшие адалимумаб, были повторно рандомизированы в одну из трех групп лечения (адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз/нед, адалимумабом в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед или плацебо). Пациенты, которые были рандомизированы в группу лечения плацебо, получали адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз/нед (исследование HS-I) или плацебо (исследование HS-II).

В течение периода B обострение гнойного гидраденита, определяемое как увеличение на ≥25% по сравнению с исходным уровнем количества абсцессов и воспаленных узелков, а также наличие по крайней мере 2 дополнительных поражений, наблюдалось у 22 (22%) из 100 пациентов, которые были исключены из лечения адалимумабом после первичной временной точки эффективности в двух исследованиях.

Увеит (UV) у взрослых

Безопасность и эффективность адалимумаба оценивали двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (UV-I и -II) у взрослых пациентов с неинфекционным промежуточным, задним увеитом и панувеитом, исключая пациентов с изолированным передним увеитом. Пациенты получали плацебо или адалимумаб в начальной дозе 80 мг, затем по 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная со следующей недели после недели получения начальной дозы. Первичной конечной точкой эффективности в обоих исследованиях было «время до терапевтической неудачи» («время до констатации неэффективности лечения»).

Терапевтическая неудача (неэффективность лечения) — многокомпонентный исход, определяемый как развитие новых воспалительных хориоретинальных и/или воспалительных сосудистых поражений сетчатки, увеличение выраженности клеточной реакции влаги передней камеры или степени помутнения стекловидного тела, или снижение остроты зрения с наилучшей коррекцией (наилучшей корригированной остроты зрения (Best Corrected Visual Acuity — BCVA).

В исследовании UV-I принимали участие 217 пациентов с активным увеитом, получавших лечение кортикостероидами (преднизон перорально в дозе от 10 до 60 мг/сут). Все пациенты получали стандартную дозу преднизона 60 мг/сут при включении в исследование с последующим обязательным снижением дозы, с полным прекращением приема кортикостероидов к 15-й нед.

В исследовании UV-II принимали участие 226 пациентов с неактивным увеитом, получавших кортикостероиды (преднизон перорально от 10 до 35 мг/сут) на начальном этапе для контроля заболевания. В дальнейшем пациенты проходили обязательный график снижения дозы, с полным прекращением приема кортикостероидов к 19-й нед.

Клинический ответ

Результаты обоих исследований продемонстрировали статистически значимое снижение риска терапевтической неудачи (неэффективности лечения) у пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В обоих исследованиях все компоненты первичной конечной точки в совокупности влияли на общую разницу между группами лечения адалимумабом и плацебо (см. таблицу 19).

Таблица 19

Время до терапевтической неудачи (время до констатации неэффективности лечения) в исследованиях UV-I и UV-II

HR — отношение рисков.

^a Отношение рисков адалимумаба по сравнению с плацебо по результатам регрессии пропорциональных рисков с учетом лечения в качестве фактора.

^bТерапевтическая неудача на 6-й нед лечения или позднее в исследовании UV-I, или на 2-й нед или позднее в исследовании UV-II, рассматривалась как событие. Пациенты, прекратившие участие в исследовании, подвергались цензуре на момент выбывания.

^cNE = не определяли . Менее чем у половины пациентов из группы риска произошло событие.

Увеит у детей

Безопасность и эффективность адалимумаба оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 90 пациентов в возрасте от 2 до <18 лет с активным неинфекционным увеитом, вызванным ювенильным идиопатическим артритом (PUV-I). Пациенты получали либо плацебо либо адалимумаб в дозе 20 мг (при массе тела <30 кг) или адалимумаб в дозе 40 мг (при массе тела ≥30 кг) 1 раз в 2 нед в сочетании с дозой метотрексата. При включении в исследование допускался прием сопутствующих доз кортикостероидов с обязательным снижением дозы кортикостероидов для местного применения (топических кортикостероидов) в течение 3 мес.

Первичной конечной точкой было «время до терапевтической неудачи» («время до констатации неэффективности лечения»). Критериями, определяющими терапевтическую неудачу (неэффективность лечения), были ухудшение или устойчивое отсутствие улучшения воспаления глаз, или обострение (ухудшение) сопутствующих заболеваний глаз.

Клинический ответ

Адалимумаб значительно снижал риск терапевтической неудачи (неэффективности лечения) на 75% по сравнению с плацебо (отношение рисков (HR) = 0,25; 95% ДИ: (0,12; 0,49) (см. таблицу 20).

Таблица 20

Результаты анализа времени до терапевтической неудачи (времени до констатации неэффективности лечения) (исследование PUV-I)

^aОтношение рисков адалимумаба по сравнению с плацебо по результатам регрессии пропорциональных рисков с учетом лечения в качестве фактора.

^bОценено на основе кривой Каплана-Мейера.

^cNE=не поддается оценке. Событие произошло менее чем у половины пациентов из группы риска.

Ревматоидный артрит

Адалимумаб показан для уменьшения признаков и симптомов, индукции значительного клинического ответа, ингибирования прогрессирования структурных изменений и улучшения физического функционирования у взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести.

Адалимумаб применяется в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими ЛС (DMARDs) (базисными противовоспалительными препаратами).

Ювенильный идиопатический артрит

Адалимумаб показан для уменьшения признаков и симптомов активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита средней или тяжелой степени у пациентов в возрасте от 2 лет и старше.

Адалимумаб применяется в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит

Адалимумаб показан для уменьшения признаков и симптомов, ингибирования прогрессирования структурных изменений и улучшения физического функционирования у взрослых пациентов с активным псориатическим артритом.

Адалимумаб применяется в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими болезнь-модифицирующими противоревматическими ЛС (DMARDs) (базисными противовоспалительными препаратами).

Анкилозирующий спондилит

Адалимумаб показан для уменьшения признаков и симптомов у взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилитом.

Болезнь Крона

Адалимумаб показан для лечения болезни Крона в стадии обострения средней или тяжелой степени тяжести у взрослых пациентов и детей от 6 лет и старше.

Язвенный колит

Адалимумаб показан для лечения язвенного колита в стадии обострения средней или тяжелой степени у взрослых пациентов и детей от 5 лет и старше.

Бляшечный псориаз

Адалимумаб показан для лечения взрослых пациентов с хроническим бляшечным псориазом средней или тяжелой степени, которым показана системная терапия или фототерапия, а также при неадекватном ответе (отсутствии адекватного ответа) на стандартную системную терапию (когда другие системные методы лечения не подходят по медицинским показаниям; менее подходят с медицинской точки зрения). Адалимумаб следует назначать только пациентам, которые будут находиться под тщательным наблюдением и регулярно посещать врача [см. «Меры предосторожности»].

Гнойный гидраденит

Адалимумаб показан для лечения гнойного гидраденита средней или тяжелой степени тяжести у пациентов в возрасте от 12 лет и старше.

Увеит

Адалимумаб показан для лечения неинфекционного промежуточного (срединного), заднего увеита и панувеита у взрослых пациентов и детей от 2 лет и старше.

Отсутствуют.

Эффективность применения адалимумаба для лечения язвенного колита в стадии обострения средней или тяжелой степени не установлена у пациентов с потерей ответа на терапию ингибиторами (блокаторами) ФНО или с непереносимостью к ним (см. Клинические исследования).

Беременность

Краткий обзор рисков

Имеющиеся данные, полученные в ходе клинических исследований применения адалимумаба во время беременности, не позволяют достоверно установить связь между адалимумабом и серьезными врожденными пороками развития. Клинические данные доступны в Организации по сбору информации о тератогенности препаратов (Organization of Teratology Information Specialists — OTIS)/Регистре MotherToBaby беременных женщин с ревматоидным артритом или пациентов с болезнью Крона, применявших адалимумаб во время беременности. Результаты регистра показали, что частота серьезных врожденных пороков развития при применении адалимумаба в I триместре беременности у беременных женщин с ревматоидным артритом или болезнью Крона составила 10%, а частота серьезных врожденных пороков развития в сопоставимой по заболеванию группе (когорте) сравнения — 7,5%. Отсутствие характерных серьезных врожденных пороков развития обнадеживает, а различия между группами, подвергавшимися воздействию, могли повлиять на возникновение врожденных пороков развития [см. Данные].

Адалимумаб активно проникает через плаценту в течение III триместра беременности и может оказывать влияние на иммунный ответ у младенцев, подвергавшихся воздействию внутриутробно (in utero) (см. Клинические соображения (Клиническая ценность). В исследовании перинатального развития эмбриона и плода, проведенном на яванских макаках, не наблюдалось никакого негативного влияния на плод или пороков развития плода при в/в введении адалимумаба в период органогенеза и на поздних сроках беременности в дозах, приблизительно в 373 раза превышающих МРДЧ 40 мг вводимую п/к, без метотрексата [см. Данные].

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Клинические соображения (Клиническая ценность)

Связанный с заболеванием риск для матери и эмбриона/плода. Согласно опубликованным данным, риск неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом или воспалительными заболеваниями кишечника связан с повышением активности заболевания. К неблагоприятным исходам беременности относятся преждевременные роды (до 37 нед беременности), дети с низкой массой тела при рождении (менее 2500 г) и дети с низкой, не соответствующей гестационному возрасту, массой тела при рождении.

Нежелательные явления у плода/новорожденного. По мере развития беременности повышается проникновение через плаценту моноклональных антител, причем наибольшее количество проникает в течение III триместра беременности [см. Данные]. Перед введением живых или живых аттенуированных вакцин младенцам, подвергавшимся воздействию адалимумаба внутриутробно (in utero), следует оценить соотношение «польза/риск» (сопоставить риски и преимущества) [см. Меры предосторожности — Особые группы пациентов].

Данные

Данные, полученные у человека. В проспективном когортном реестре (регистре) воздействия на беременность (на беременных), проведенном OTIS/MotherToBaby на территории США и Канады в период с 2004 по 2016 год, сравнивался риск серьезных врожденных пороков развития у живорожденных младенцев у 221 женщины (69 — с ревматоидным артритом, 152 — с болезнью Крона), получавшей адалимумаб в течение I триместра беременности, и у 106 женщин (74 — с ревматоидным артритом, 32 — с болезнью Крона), не получавших адалимумаб.

Доля серьезных врожденных пороков развития среди живорожденных младенцев в когортах, получавших и не получавших лечение адалимумабом, составляла соответственно 10% (8,7% — для ревматоидного артрита, 10,5% — для болезни Крона) и 7,5% (6,8% — для ревматоидного артрита, 9,4% — для болезни Крона). Отсутствие характерных серьезных врожденных пороков развития обнадеживает, а различия между группами, подвергавшимися воздействию, могли повлиять на возникновение врожденных пороков развития. Данное исследование не может достоверно установить наличие связи между адалимумабом и серьезными врожденными пороками развития по причине методологических ограничений регистра, включая небольшой размер выборки, добровольный характер исследования и нерандомизированный дизайн.

В независимом клиническом исследовании, проведенном среди 10 беременных женщин с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших адалимумаб, концентрацию адалимумаба измеряли в сыворотке крови матери, а также в пуповинной крови (n = 10) и сыворотке крови младенцев (n = 8) в день рождения (в 1-й день жизни). Последняя доза адалимумаба была введена в диапазоне от 1 до 56 дней до родов. Концентрация адалимумаба составляла 0,16–19,7 мкг/мл в пуповинной крови, 4,28–17,7 мкг/мл в сыворотке крови младенцев и 0–16,1 мкг/мл в сыворотке крови матери. Во всех случаях, кроме одного, концентрация адалимумаба в пуповинной крови была выше по сравнению с таковой в сыворотке крови матери, что свидетельствует об активном проникновении адалимумаба через плаценту. Кроме того, у одного младенца концентрацию адалимумаба в сыворотке крови измеряли в каждом из следующих периодов: 6 нед (1,94 мкг/мл), 7 нед (1,31 мкг/мл), 8 нед (0,93 мкг/мл) и 11 нед (0,53 мкг/мл), что позволяет предположить, что адалимумаб может обнаруживаться в сыворотке крови младенцев, подвергавшихся воздействию внутриутробно (in utero), в течение как минимум 3 мес после рождения (с момента рождения).

Данные, полученные на животных. В исследовании перинатального развития эмбриона и плода беременные яванские макаки получали адалимумаб с 20-го по 97-й день беременности в дозах, в 373 раза превышающих экспозицию, достигаемую при МРДЧ без метотрексата (на основании сравнения AUC при в/в дозах для матери до 100 мг/кг/нед). Адалимумаб не оказывал негативного влияния на плод и не вызывал пороков развития.

Период грудного вскармливания

Краткий обзор рисков

Ограниченные литературные данные, полученные из сообщений о случаях заболевания, описывают присутствие адалимумаба в грудном молоке в дозах для младенцев от 0,1 до 1% от концентрации в сыворотке крови матери. Согласно опубликованным данным, системное воздействие на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, ожидается низким, поскольку адалимумаб является крупной молекулой и разрушается в ЖКТ. Однако последствия местного воздействия на ЖКТ неизвестны. Сообщений о неблагоприятном воздействии адалимумаба на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, и о влиянии на выработку молока не зарегистрировано. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в адалимумабе и любыми потенциальными неблагоприятными воздействиями адалимумаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании

Следующие клинически значимые нежелательные явления описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- серьезные инфекции;

- злокачественные новообразования;

- реакции гиперчувствительности;

- реактивация вируса гепатита B;

- неврологические  нарушения;

- гематологические нарушения;

- сердечная недостаточность;

- аутоиммунные реакции.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частота нежелательных явлений, наблюдаемая в клинических исследованиях одного ЛС, не может быть напрямую сопоставлена с частотой в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Наиболее частым нежелательным явлением, наблюдаемым при применении адалимумаба, были реакции в месте введения. В плацебо-контролируемых исследованиях реакции в месте введения  (эритема и/или зуд, кровоизлияние, боль или отек) развивались у 20% пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с 14% пациентов, получавших плацебо. Большинство реакций в месте введения  были описаны как легкие и, как правило, не требовали отмены терапии адалимумабом.

Доля пациентов, прекративших лечение по причине возникновения нежелательных явлений в течение двойного слепого плацебо-контролируемого периода в клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом (т. е. в исследованиях RA-I, RA-II, RA-III и RA-IV), составила 7% для пациентов, получавших адалимумаб, и 4% — для пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению применения адалимумаба в этих исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом, были обострение клинических проявлений  (0,7%), кожная сыпь (0,3%) и пневмония (0,3%).

Инфекции

В течение контролируемого периода в ходе 39 клинических исследований адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом частота серьезных инфекций составила 4,3 на 100 пациенто-лет у 7973 пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с частотой 2,9 на 100 пациенто-лет у 4848 пациентов из контрольной группы. Наблюдавшиеся серьезные инфекции включали пневмонию, септический артрит, протезные и послеоперационные инфекции, рожистое воспаление, целлюлит, дивертикулит и пиелонефрит [см. Меры предосторожности].

Туберкулез и оппортунистические инфекции

В ходе 52 контролируемых и неконтролируемых (несравнительных) клинических исследований у пациентов с  ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом, проводимых по всему миру, включавших 24605 пациентов, получавших адалимумаб, частота зарегистрированных случаев активной формы туберкулеза составила 0,20 на 100 пациенто-лет, а частота положительной реакции  туберкулиновой пробы (впервые положительной реакции на пробу Манту) (positive PPD conversion (Purified Protein Derivative — очищенный белковый дериват (туберкулин) — 0,09 на 100 пациенто-лет. В подгруппе из 10113 пациентов, проживающих на территории США и Канады, получавших адалимумаб, частота зарегистрированных случаев активной формы туберкулеза составила 0,05 на 100 пациенто-лет, а частота положительной реакции  туберкулиновой пробы (впервые положительной реакции на пробу Манту) — 0,07 на 100 пациенто-лет. Данные исследования включали сообщения о милиарном туберкулезе, туберкулезе лимфатических узлов, абдоминальном туберкулезе  и туберкулезе легких. Большинство случаев туберкулеза наблюдались в течение первых 8 мес после начала терапии и могли отражать рецидив  бессимптомного  заболевания. В данных клинических исследованиях также сообщалось о случаях развития серьезных оппортунистических инфекций с общей частотой 0,05 на 100 пациенто-лет. Некоторые случаи серьезных оппортунистических инфекций и туберкулеза приводили к летальному исходу [см. Меры предосторожности].

Аутоантитела

В контролируемых исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом у 12% пациентов, получавших адалимумаб, и 7% пациентов, получавших плацебо, у которых исходные титры (Anti-Nuclear Antibody — ANA) антинуклеарные антитела (АНА) были отрицательными, на 24-й нед развились положительные титры. У 2 пациентов из 3046, получавших лечение адалимумабом, развились клинические признаки, указывающие на впервые возникшиий эпизод волчаночноподобного синдрома. После прекращения терапии состояние пациентов улучшилось. Ни у одного пациента не развился волчаночный нефрит или возникли  симптомы со стороны ЦНС.

Влияние долговременной терапии адалимумабом на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.

Повышение уровня печеночных ферментов

Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны печени, включая острую печеночную недостаточность у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНО.

В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (в дозе 40 мг, п/к введение 1 раз в 2 нед) у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 4 до 104 нед, повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 3,5% пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,5% пациентов из контрольной группы. Поскольку многие из пациентов в этих исследованиях также получали ЛС, вызывающие повышение уровня печеночных ферментов (например, НПВП, метотрексат), взаимосвязь между применением адалимумаба и повышением уровня печеночных ферментов неясна.

В контролируемом исследовании фазы 3 адалимумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет, повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 4,4% пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,5% пациентов из контрольной группы (повышение уровня АЛТ наблюдалось чаще, чем АСТ); повышение печеночных ферментов чаще наблюдалось у пациентов, получавших комбинированное лечение адалимумабом и метотрексатом, по сравнению с пациентами, получавшими адалимумаб в режиме монотерапии. В целом, данные повышения не приводили к прекращению терапии адалимумабом.

В открытом исследовании адалимумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до <4 лет повышения уровня АЛТ ≥3 (ВГН) не наблюдалось.

В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (начальные дозы 160 и 80 мг или 80 и 40 мг в 1-й и 15-й дни соответственно, затем по 40 мг 1 раз в 2 нед) у взрослых пациентов с болезнью Крона с диапазоном продолжительности контрольного периода от 4 до 52 нед, повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 0,9% пациентов, получавших адалимумаб, и 0,9% пациентов из контрольной группы.

В исследовании фазы 3 адалимумаба у детей с болезнью Крона, которое оценивало эффективность и безопасность двух режимов дозирования пересчитанной на массу тела поддерживающей дозы, после пересчитанной на массу тела индукционной терапии продолжительностью до 52 нед, повышение уровня АЛТ ≥3  (ВГН) наблюдалось у 2,6% (5/192) пациентов, из которых 4 пациента получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами на начальном этапе; ни один из этих пациентов не прекратил лечение вследствие отклонения от нормы показателей уровня АЛТ.

В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (начальные дозы 160 мг и 80 мг в 1-й и 15-й день соответственно, затем по 40 мг 1 раз в 2 нед) у взрослых пациентов с язвенным колитом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 1 до 52 нед, повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 1,5% пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,0% пациентов из контрольной группы.

В контролируемом исследовании фазы 3 адалимумаба у детей с язвенным колитом (n=93), в котором оценивалась эффективность и безопасность поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз в 2 нед (n=31) и поддерживающей дозы 0,6 мг/кг (максимум 40 мг) 1 раз/нед (n=32) после индукционных доз 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й и 1-й нед и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й нед (n=63), или индукционной дозы 2,4 мг/кг (максимум 160 мг) на 0-й нед, плацебо на 1-й нед и 1,2 мг/кг (максимум 80 мг) на 2-й нед (n=30), повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 1,1% (1/93) пациентов.

В контролируемых исследованиях фазы 3 адалимумаба (начальная доза 80 мг, затем по 40 мг 1 раз в 2 нед) у пациентов с бляшечным псориазом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 12 до 24 нед, повышение уровня АЛТ ≥3  (ВГН) наблюдалось у 1,8% пациентов, получавших адалимумаб, и у 1,8% пациентов их контрольной группы.

В контролируемых исследованиях адалимумаба (начальные дозы 160 мг на 0-й нед и 80 мг на 2-й нед, затем по 40 мг 1 раз/нед, начиная с 4-й нед) у пациентов с гнойным гидраденитом с диапазоном продолжительности контрольного периода от 12 до 16 нед, повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших адалимумаб, и 0,6% пациентов из контрольной группы.

В контролируемых исследованиях адалимумаба (начальная доза 80 мг на 0-й нед, затем по 40 мг 1 раз в 2 нед, начиная с 1-й нед) у взрослых пациентов с увеитом с экспозицией 165,4 пациенто-лет и 119,8 пациенто-лет соответственно у пациентов, получавших адалимумаб, и пациентов в контрольной группе, повышение уровня АЛТ ≥3 (ВГН) наблюдалось у 2,4% пациентов, получавших адалимумаб, и 2,4% пациентов из контрольной группы.

Другие нежелательные явления

Клинические исследования у пациентов с ревматоидным артритом

Приведенные ниже данные отражают степень воздействие адалимумаба у 2468 пациентов, в том числе у 2073 пациентов, получавших лечение в течение 6 мес, у 1497 пациентов, получавших лечение более 1 года, и у 1380 пациентов, участвовавших в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях (исследования RA-I, RA-II, RA-III и RA-IV). Применение адалимумаба изучалось, в основном, в плацебо-контролируемых исследованиях и в последующих долгосрочных исследованиях продолжительностью до 36 мес. В исследованиях принимали участие пациенты с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени, средний возраст пациентов составлял 54 года, 77% — пациенты женского пола, 91% — представители европеоидной расы. Большинство пациентов получали адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед (см. Фармакология — Клинические исследования).

В таблице 21 приведены нежелательные явления, которые возникали у пациентов, получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, с частотой не менее 5% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и с более высокой частотой, чем у пациентов, получавших плацебо. В исследовании RA-III типы и частота нежелательных явлений в течение 2-го года дополнительного открытого периода лечения были аналогичны таковым, наблюдаемым в течение 1-го года двойного слепого периода лечения.

Таблица 21

Нежелательные явления, которые наблюдались у ≥5% пациентов, получавших адалимумаб в течение плацебо-контролируемого периода лечения в объединенных исследованиях ревматоидного артрита (исследования RA-I, RA-II, RA-III и RA-IV)

*Отклонения от нормы показателей лабораторных тестов были зарегистрированы как нежелательные явления в исследованиях, проводимых на территории Европы.

**Не включают эритему, зуд, кровоизлияние, боль или отек в месте введения.

Менее распространенные нежелательные явления в клинических исследованиях у больных с ревматоидным артритом

Другие серьезные нежелательные явления, не указанные в разделах Меры предосторожности или Побочные действия, которые нечасто наблюдались у пациентов, получавших адалимумаб в исследованиях у больных с ревматоидным артритом, и возникали с частотой менее 5%, были следующими:

- организм в целом: боль в конечностях, тазовая боль, хирургическое вмешательство, боль в грудной клетке;

- со стороны CCC : аритмия, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), боль в груди, поражение коронарных артерий, остановка сердца, гипертоническая энцефалопатия, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, перикардиальный выпот, перикардит, обморок, тахикардия;

- со стороны пищеварительной системы: холецистит, желчекаменная болезнь, эзофагит, гастроэнтерит, желудочно-кишечное кровотечение, некроз печени, рвота;

- со стороны эндокринной системы: нарушение функции паращитовидной железы;

-  со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, полицитемия (эритроцитемия, гиперцитемия);

- со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание, нарушение заживления, кетоз, парапротеинемия, периферические отеки;

- со стороны скелетно-мышечной системы: артрит, поражение костей, перелом костей (не спонтанный), некроз костей, поражение суставов, мышечные судороги, миастения, гнойный  артрит, синовит, поражение сухожилий (тендинопатия);

- неоплазия (возникновение и развитие новообразований): аденома;

- со стороны нервной системы: спутанность сознания, парестезия, субдуральная гематома, тремор;

- со стороны дыхательной системы: бронхиальная астма, бронхоспазм, одышка, снижение функции легких, плевральный выпот;

- со стороны органов чувств: катаракта;

- тромбообразование: тромбоз сосудов нижних конечностей;

- со стороны мочеполовой системы: цистит, камни в почках, нарушение менструального цикла.

Клинические исследования у больных с ювенильным идиопатическим артритом

В целом, нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов, получавших адалимумаб при лечении полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (JIA) (исследования JIA-I и JIA-II) [см. раздел Фармакология — Клинические исследования), были сходны по типу и частоте с таковыми у взрослых пациентов (см. Меры предосторожности). Важные результаты  и отличия от взрослых пациентов приведены в нижеследующих параграфах.

В исследовании JIA-I применение адалимумаба изучалось у 171 пациента в возрасте от 4 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Сильно выраженные нежелательные явления, о которых сообщалось в ходе исследования, включали нейтропению, стрептококковый фарингит, повышение уровня аминотрансфераз, опоясывающий герпес (herpes zoster), миозит, метроррагию и аппендицит. Серьезные инфекции наблюдались у 4% пациентов в течение приблизительно 2 лет после начала терапии адалимумабом и включали случаи простого герпеса (herpes simplex), пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, фарингита и опоясывающего герпеса (herpes zoster).

В исследовании JIA-I у 45% пациентов развилась инфекция во время применения адалимумаба с сопутствующей терапией метотрексатом или без нее в течение первых 16 нед лечения. Типы инфекций, о которых сообщалось у пациентов, получавших адалимумаб, были в целом сходны с таковыми, которые обычно наблюдаются у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, не получающих лечение ингибиторами ФНО. После начала лечения наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались у пациентов, получавших адалимумаб, были боль в месте введения  и реакция в месте введения  (19 и 16% соответственно). Менее частым нежелательным явлением у пациентов, получавших адалимумаб, была кольцевидная  гранулема, которая не приводила к прекращению терапии адалимумабом.

В течение первых 48 нед лечения в исследовании JIA-I несерьезные реакции гиперчувствительности наблюдались приблизительно у 6% пациентов и включали в основном местные  аллергические реакции гиперчувствительности и аллергическую сыпь.

В исследовании JIA-I у 10% пациентов с отрицательными исходными титрами антител к двухцепочечной ДНК (anti-dsDNA), получавших адалимумаб, после 48 нед лечения развились положительные титры. В ходе клинического исследования ни у одного пациента не наблюдалось клинических признаков аутоиммунной реакции.

В исследовании JIA-I приблизительно у 15% пациентов, получавших адалимумаб, наблюдалось повышение концентрации КФК легкой или средней степени тяжести. Повышение, превышающее ВГН в 5 раз, наблюдалось у нескольких пациентов. У всех пациентов концентрация КФК снизилась или вернулась к норме. Большинство пациентов смогли продолжить терапию адалимумабом без перерыва.

В исследовании JIA-II применение адалимумаба изучалось у 32 пациентов в возрасте от 2 до <4 лет или от 4 лет и старше с массой тела <15 кг с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Профиль безопасности для данной популяции пациентов был аналогичен таковому у пациентов в возрасте от 4 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.

В исследовании JIA-II у 78% пациентов развились инфекции во время терапии адалимумабом, включая назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, средний отит; в основном инфекции были легкой или средней степени тяжести. Серьезные инфекции наблюдались у 9% пациентов, получавших адалимумаб, и включали кариес зубов, ротавирусный гастроэнтерит и ветряную оспу.

В исследовании JIA-II несерьезные аллергические реакции наблюдались у 6% пациентов и включали интермиттирующую (перемежающуюся, эпизодическую) крапивницу и кожную сыпь, которые были легкой степени тяжести.

Клинические исследования у больных псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом

Применение адалимумаба изучалось в двух плацебо-контролируемых исследованиях и открытом исследовании у 395 пациентов с псориатическим артритом, и в двух плацебо-контролируемых исследованиях у 393 пациентов с анкилозирующим спондилитом (см. Фармакология — Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, получавших адалимумаб в дозе 40 мг 1 раз в 2 нед, был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом лечившихся адалимумабом (исследование RA-I–IV).

Клинические исследования у пациентов с  болезнью Крона

Взрослые. Профиль безопасности адалимумаба в четырех плацебо-контролируемых и двух открытых дополнительных исследованиях у 1478 взрослых пациентов с болезнью Крона (см. Фармакология — Клинические исследования) был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом.

Дети от 6 до 17 лет. Профиль безопасности адалимумаба в одном двойном слепом исследовании (исследование PCD-I) и одном открытом дополнительном исследовании с участием 192 детей (см. Фармакология — Клинические исследования) был аналогичен таковому у взрослых пациентов с болезнью Крона. В течение 4-недельного открытого периода индукционной терапии в исследовании PCD-I наиболее частыми нежелательными явлениями, возникавшими в педиатрической популяции, получавшей терапию адалимумабом, были боль в месте введения  и реакция в месте введения  (6 и 5% соответственно).

В общей сложности у 67% детей развились инфекции в период применения адалимумаба в исследовании PCD-I, включая инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит.

В общей сложности у 5% детей развились серьезные инфекции в период применения адалимумаба в исследовании PCD-I, включая вирусную инфекцию, катетер-ассоциированный сепсис, гастроэнтерит, грипп типа H₁N₁ и диссеминированный гистоплазмоз.

В исследовании PCD-I аллергические реакции наблюдались у 5% детей, все они были несерьезными и являлись, преимущественно, местными  реакциями.

Клинические исследования у больных язвенным колитом

Взрослые. Профиль безопасности адалимумаба в двух плацебо-контролируемых исследованиях и одном открытом дополнительном исследовании у 1010 взрослых пациентов с язвенным колитом (см. Фармакология — Клинические исследования) был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом.

Дети от 5 до 17 лет. Профиль безопасности адалимумаба в одном двойном слепом исследовании и одном открытом дополнительном исследовании с участием 93 детей с язвенным колитом (см. Фармакология — Клинические исследования) был аналогичен таковому у взрослых пациентов с язвенным колитом.

Клинические исследования у больных бляшечным псориазом

Применение адалимумаба изучалось в плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследованиях у 1696 пациентов с бляшечным псориазом (см. Фармакология — Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с бляшечным псориазом, получавших адалимумаб, был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом, со следующими исключениями. В плацебо-контролируемые периоды клинических исследований у пациентов с бляшечным псориазом, среди пациентов, получавших адалимумаб, наблюдалась более высокая частота артралгии по сравнению пациентами из контрольной группы (3% по сравнению с 1%).

Клинические исследования у больных  гнойным гидраденитом

Применение адалимумаба изучалось в трех плацебо-контролируемых исследованиях и одном открытом дополнительном исследовании у 727 пациентов с гнойным гидраденитом (см. Фармакология — Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с гнойным гидраденитом, получавших адалимумаб 1 раз/нед, соответствовал известному профилю безопасности адалимумаба.

Обострение гнойного гидраденита, определяемое как увеличение на ≥25% по сравнению с исходным уровнем количества абсцессов и воспаленных узелков, а также наличие по крайней мере 2 дополнительных очагов поражения, наблюдалось у 22 (22%) из 100 пациентов, которым была отменена терапия адалимумабом после первичной временной точки эффективности в двух исследованиях.

Клинические исследования у больных увеитом

Применение адалимумаба изучалось в плацебо-контролируемых и открытых дополнительных исследованиях с участием 464 взрослых пациентов с увеитом и 90 детей с увеитом (исследование PUV-I) (см. Фармакология — Клинические исследования). Профиль безопасности у пациентов с увеитом, получавших адалимумаб, был аналогичен таковому у пациентов с ревматоидным артритом.

Иммуногенность

Как и в случае со всеми терапевтическими белками, существует вероятность иммуногенности. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту возникновения положительных антител (включая нейтрализующие антитела) в анализе могут влиять несколько факторов, включая методологию анализа, обработку образцов (обращение с образцами), время забора образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты образования антител в исследованиях, описанных ниже, с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ЛС, содержащим адалимумаб, может ввести в заблуждение.

Образование антител к адалимумабу можно определить при проведении двух анализов: с помощью анализа ELISA (ИФА — иммуноферментного анализа) (ELISA — enzyme-linked immunoelectrodiffusion assay — метод иммуноферментного анализа на основе использования энзим-связанного иммуносорбента), котолрый позволяет определять  антитела к адалимумабу только при концентрации адалимумаба в сыворотке крови <2 мкг/мл; и с помощью ECL-иммуноанализа (ECL — electrochemiluminescent — электрохемилюминесцентный иммуноанализ), который позволяет определять титры антител к адалимумабу независимо от концентрации адалимумаба в образцах сыворотки крови. Частота образования антител к адалимумабу у пациентов, получавших терапию адалимумабом, представлена в таблице 22.

Таблица 22

Частота образования антител к адалимумабу, определенная с помощью анализа ELISA (ИФА) и ECL-иммуноанализа у пациентов, получавших терапию адалимумабом

n = количество пациентов с антителами к адалимумабу.

NR = нет сведений.

NA = не определяли.

^a У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител к адалимумабу составила 1% по сравнению с 12% при применении адалимумаба в режиме монотерапии.

^b У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител к адалимумабу составила 6% по сравнению с 26% при применении адалимумаба в режиме монотерапии.

^c Этот пациент получал сопутствующую терапию метотрексатом.

^d У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител составила 7% по сравнению с 1% при ревматоидном артрите.

^e Пациенты, включенные после завершения 2 предыдущих исследований с продолжительностью лечения 24 или 12 нед.

^f У пациентов с бляшечным псориазом, получавших адалимумаб в режиме монотерапии и впоследствии прекративших лечение, частота образования антител к адалимумабу после повторного лечения была аналогична таковой до прекращения лечения.

^g Одно 12-недельное исследование фазы 2 и одно 52-недельное исследование фазы 3.

^h Среди пациентов двух исследований фазы 3, которые прекратили лечение адалимумабом на срок до 24 нед и у которых концентрация адалимумаба в сыворотке крови впоследствии снизилась до <2 мкг/мл (приблизительно 22% от общего числа принимавших участие в исследовании пациентов).

ⁱ Очевидной связи между образованием антител и безопасностью не наблюдалось. Связь между образованием антител и эффективностью не оценивалась в связи с ограниченным количеством пациентов в каждой группе лечения, стратифицированных по титру антител к адалимумабу.

^j Очевидной связи между образованием антител и безопасностью не наблюдалось.

^k Корреляции образования антител с показателями безопасности или эффективности не наблюдалось.

Ревматоидный артрит и псориатический артрит

В исследованиях РА-I, РА-II и РА-III пациентов в нескольких временных точках тестировали на наличие антител к адалимумабу с помощью анализа ELISA (ИФА) в период от 6 до 12 мес. Очевидной корреляции образования антител с возникновением нежелательных явлений не наблюдалось. В режиме монотерапии у пациентов, получающих адалимумаб по схеме 1 раз в 2 нед, антитела могут образовываться чаще по сравнению с пациентами, получающими адалимумаб по схеме 1 раз/нед. У пациентов, получавших адалимумаб в рекомендуемой дозе 40 мг 1 раз в 2 нед в режиме монотерапии, ответ ACR20 (стандартный метод оценки ответа на противоревматическую терапию, разработанный Американской коллегией ревматологов (ACR)) был ниже среди пациентов с положительным титром антител по сравнению с пациентами с отрицательным титром антител. Долгосрочная иммуногенность адалимумаба неизвестна.

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения адалимумаба сообщалось о следующих нежелательных явлениях. Поскольку информация о данных явлениях поступает из спонтанных сообщений от неопределенной по численности популяции, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием адалимумаба.

Со стороны ЖКТ: дивертикулит, перфорации толстого кишечника, включая перфорации, связанные с дивертикулитом, и перфорации аппендикса, связанные с аппендицитом, панкреатит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: пирексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны иммунной системы: саркоидоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): клеточная карцинома Меркеля  (нейроэндокринная карцинома кожи).

Со стороны нервной системы: демиелинизирующие заболевания (например, неврит зрительного нерва, синдром Гийена-Барре (Guillain-Barre), нарушение мозгового кровообращения (цереброваскулярная катастрофа).

Со стороны дыхательной системы: интерстициальное заболевание легких, включая фиброз легких, ТЭЛА.

Со стороны кожи: синдром Стивенса-Джонсона, кожный васкулит, многоформная эритема, новые эпизоды или обострение псориаза (все подтипы, включая пустулезный и ладонно-подошвенный), алопеция, лихеноидная кожная реакция.

Метотрексат

Применение адалимумаба изучали у пациентов с ревматоидным артритом, одновременно получающих сопутствующую терапию метотрексатом. Хотя метотрексат снижал кажущийся клиренс адалимумаба, имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции дозы адалимумаба или метотрексата [см. «Фармакология»].

Биологические ЛС

В клинических исследованиях у пациентов с ревматоидным артритом наблюдался повышенный риск серьезных инфекций при одновременном применении ингибиторов  ФНО с анакинрой или абатацептом без дополнительных преимуществ; поэтому применение адалимумаба с абатацептом или анакинрой у пациентов с ревматоидным артритом не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Более высокая частота серьезных инфекций также наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб с последующей терапией ингибиторами  ФНО.

Недостаточно информации относительно одновременного применения адалимумаба и других биологических ЛС для лечения ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, болезни Крона, язвенного колита, бляшечного псориаза, гнойного гидраденита и увеита.

Одновременное применение адалимумаба с другими биологическими болезнь-модифицирующими (модифицирующими течение заболевания) противоревматическими ЛС [DMARDs] (базисными противовоспалительными препаратами) (например, анакинра и абатацепт) или другими ингибиторами  ФНО не рекомендуется в связи с возможным повышением риска инфекций и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Живые вакцины

Следует избегать применения живых вакцин одновременно с применением адалимумаба (см. «Меры предосторожности»).

Субстраты цитохрома P450

При хроническом воспалении образование ферментов CYP450 может подавляться повышенными концентрациями цитокинов (например, ФНОα, ИЛ-6). Молекула, противодействующая активности цитокинов, такая как адалимумаб, может влиять на образование ферментов CYP450. После начала или прекращения терапии адалимумабом у пациентов, получающих лечение субстратами CYP450 с узким терапевтическим индексом, рекомендуется контролировать эффект (например, варфарина) или концентрацию ЛС в крови (например, циклоспорина или теофиллина), а индивидуальную дозу ЛС следует корректировать по мере необходимости.

В клинических исследованиях пациентам назначались дозы до 10 мг/кг без появления признаков дозолимитирующей токсичности.

В случае передозировки рекомендуется наблюдать за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных явлений или эффектов и незамедлительно начинать проведение соответствующей симптоматической терапии.

Доза адалимумаба и продолжительность лечения подбираются индивидуально и зависят от вида заболевания, степени тяжести и клинических особенностей.

Серьезные инфекции

Пациенты, получающие адалимумаб, подвержены повышенному риску развития серьезных инфекций, поражающих различные системы органов и с различной локализацией, которые могут привести к госпитализации или летальному исходу. При применении ингибиторов ФНО сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными, паразитарными или другими условно-патогенными микроорганизмами, включая аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, легионеллез, листериоз, пневмоцистоз  и туберкулез. У пациентов чаще наблюдалось диссеминированное, а не локализованное заболевание.

Одновременное применение ингибиторов  ФНО и абатацепта или анакинры было связано с повышенным риском развития серьезных инфекций у пациентов с ревматоидным артритом; поэтому одновременное применение адалимумаба и данных биологических ЛС при лечении пациентов с ревматоидным артритом не рекомендуется [см. «Взаимодействие»].

Не следует начинать терапию адалимумабом у пациентов с активной инфекцией, включая местные инфекции.

Пациенты в возрасте 65 лет и старше, пациенты с сопутствующими заболеваниями и/или пациенты, получающие сопутствующую терапию иммунодепрессантами (такими как кортикостероиды или метотрексат), могут подвергаться большему риску развития инфекции.

Следует сопоставить риски и преимущества лечения до начала терапии у пациентов:

- с хронической или рецидивирующей инфекцией;

- перенесших туберкулез;

- с оппортунистической инфекцией в анамнезе;

- проживающих или путешествующих в районах эндемического туберкулеза или эндемических микозов, таких как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз;

или же

- с сопутствующими заболеваниями, которые могут предрасполагать к инфекции.

Туберкулез

Сообщалось о случаях реактивации туберкулеза и новых эпизодах туберкулезной инфекции у пациентов, получающих адалимумаб, включая пациентов, которые ранее получали лечение от латентной или активной формы туберкулеза. Сообщения включали случаи туберкулеза легких и внелегочного (т.е. диссеминированного) туберкулеза. Перед началом применения адалимумаба и периодически во время терапии следует проводить обследование  пациентов на наличие факторов риска развития туберкулеза и проверять на наличие латентной инфекции.

Было показано, что лечение латентной формы туберкулезной инфекции до начала терапии ингибиторами  ФНО снижает риск реактивации туберкулеза во время терапии. Перед началом терапии адалимумабом следует провести оценку необходимости лечения латентной формы туберкулеза; следует считать, что наличие туберкулиновой папулы размером ≥5 мм является положительным результатом туберкулиновой кожной пробы, даже у пациентов, ранее вакцинированных бациллой Кальметта-Герена (bacillus Calmette-Guerin) (БЦЖ).

Следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала применения адалимумаба у пациентов с латентной или активной формой туберкулеза в анамнезе, у которых невозможно подтвердить адекватный курс лечения, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на латентную форму туберкулеза, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции. Несмотря на профилактическое лечение туберкулеза, у пациентов, получавших адалимумаб, наблюдались случаи реактивации туберкулеза. Для принятия решения о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для конкретного пациента рекомендуется консультация с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза.

Настоятельно рекомендуется учитывать риск туберкулезной инфекции при дифференциальной диагностике у пациентов, у которых развивается новый эпизод инфекции во время терапии адалимумабом, особенно у пациентов, которые ранее или недавно путешествовали в страны с высоким показателем распространения туберкулеза или имели тесный контакт с человеком с активной формой туберкулеза.

Мониторинг

Следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после прекращения терапии адалимумабом, включая развитие туберкулеза у пациентов с отрицательным результатом теста на латентную форму туберкулезной инфекции до начала терапии. Во время терапии адалимумабом тесты на латентную форму туберкулезной инфекции могут давать ложноотрицательные результаты.

Следует прекратить применение адалимумаба, если у пациента развивается серьезная инфекция или сепсис. Если во время лечения адалимумабом у пациента развивается новый эпизод инфекции, за таким пациентом следует установить тщательное наблюдение, незамедлительно провести полное диагностическое обследование, соответствующее иммунодефицитному состоянию пациента, и начать соответствующую противомикробную терапию.

Инвазивные грибковые инфекции

Если у пациентов развивается серьезное системное заболевание, и они проживают или путешествуют в регионах, эндемичных по микозам, в дифференциальную диагностику следует включить инвазивную грибковую инфекцию. У некоторых пациентов с активной инфекцией результат анализа на антигены и антитела к гистоплазмозу может быть отрицательным. Во время проведения диагностического обследования следует рассмотреть целесообразность проведения эмпирической противогрибковой терапии, принимая во внимание как риски развития тяжелой грибковой инфекции, так и риски противогрибковой терапии. При лечении таких пациентов необходима консультация с врачом, имеющим опыт диагностики и лечения инвазивных грибковых инфекций.

Злокачественные новообразования

Следует сопоставить  риски и преимущества терапии ингибиторами  ФНО, включая адалимумаб, до начала терапии у пациентов с подтвержденным злокачественным новообразованием, кроме успешно пролеченного немеланомного рака кожи (НМРК), или при рассмотрении вопроса о продолжении применения ингибиторов  ФНО у пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование.

Злокачественные новообразования у взрослых

В периоды контролируемого лечения в клинических исследованиях некоторых ингибиторов  ФНО, включая адалимумаб, среди взрослых пациентов, получавших лечение ингибиторами  ФНО, наблюдалось больше случаев развития злокачественных новообразований по сравнению со взрослыми пациентами, получавшими терапию препаратом контроля. В периоды контролируемого лечения в 39 клинических исследованиях адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом, злокачественные новообразования, кроме немеланомного (базальноклеточного и плоскоклеточного) рака кожи, наблюдались с частотой  0,7 (0,48; 1,03) (95% ДИ) на 100 пациенто-лет среди 7973 пациентов, получавших адалимумаб, по сравнению с 0,7 (0,41; 1,17) на 100 пациенто-лет среди 4848 пациентов, получавших терапию препаратом контроля (медиана продолжительности лечения 4 мес для пациентов, получавших адалимумаб, и 4 мес для пациентов из группы контроля).

В 52 контролируемых и неконтролируемых (несравнительных) клинических исследованиях адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом наиболее часто наблюдаемыми злокачественными новообразованиями, за исключением лимфомы и немеланомного рака кожи, являлись новообразования молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, легких и меланомы. Злокачественные новообразования у пациентов, получавших адалимумаб в периоды контролируемого и неконтролируемого лечения в исследованиях, были сходны по типу и количеству с таковыми, которые можно было бы ожидать в общей популяции США согласно базе данных программы SEER (с поправкой на возраст, пол и расу (SEER — Surveillance Epidemiology And End Results (program Of The National Cancer Institute) — Программа SEER — наблюдение, эпидемиология и исходы злокачественных новообразований.)

В контролируемых исследованиях других ингибиторов (блокаторов) ФНО у взрослых пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований (т.е. у пациентов с ХОБЛ со значительным стажем курения и у пациентов с гранулематозом Вегенера), получавших лечение циклофосфамидом, большая часть злокачественных новообразований возникала в группе лечения ингибиторами  ФНО по сравнению с контрольной группой.

Немеланомный рак кожи. В периоды контролируемого лечения в 39 клинических исследованиях адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом частота (95% ДИ) НМРК составляла 0,8 (0,52; 1,09) на 100 пациенто-лет среди пациентов, получавших адалимумаб, и 0,2 (0,10; 0,59) на 100 пациенто-лет среди пациентов из контрольной группы. Следует проводить обследование всех пациентов, и, в особенности, пациентов с предшествующей продолжительной терапией иммунодепрессантами в анамнезе или пациентов с псориазом, ранее получавших ПУВА-терапию, на наличие НМРК до и во время терапии адалимумабом.

Лимфома и лейкоз.В периоды контролируемого лечения в клинических исследованиях всех ингибиторов  ФНО у взрослых пациентов наблюдалось больше случаев возникновения лимфомы среди пациентов, получавших ингибиторы  ФНО, по сравнению с пациентами из контрольной группы. В периоды контролируемого лечения в 39 клинических исследованиях адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом наблюдалось 2 случая возникновения лимфомы среди 7973 пациентов, получавших адалимумаб по сравнению с 1 случаем среди 4848 пациентов из контрольной группы.

В 52 контролируемых и неконтролируемых (несравнительных) клинических исследованиях адалимумаба, проводимых по всему миру, у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, болезнью Крона, язвенным колитом, бляшечным псориазом, гнойным гидраденитом и увеитом с медианой продолжительности около 0,7 лет, включая 24605 пациентов и более 40215 пациенто-лет применения адалимумаба, наблюдаемая частота возникновения лимфомы составляла приблизительно 0,11 на 100 пациенто-лет. Это приблизительно в 3 раза выше по сравнению с ожидаемой частотой в общей популяции США согласно базе данных программы SEER (с поправкой на возраст, пол и расу). Частоту возникновения лимфомы в клинических исследованиях адалимумаба не следует сравнивать с частотой возникновения лимфомы в клинических исследованиях других ингибиторов  ФНО, и она не может отражать  частоту, наблюдаемую в более широкой популяции пациентов. Пациенты с ревматоидным артритом и другими хроническими воспалительными заболеваниями, особенно с высокоактивным течением заболевания и/или длительным воздействием иммунодепрессивной терапии, могут иметь более высокий риск (в несколько раз) возникновения лимфомы по сравнению с населением в целом, даже в отсутствие терапии ингибиторами  ФНО.

В пострегистрационный период применения сообщалось о случаях острого и хронического лейкоза в связи с применением ингибиторов ФНО при ревматоидном артрите и других показаниях. Даже при отсутствии терапии ингибиторами ФНО пациенты с ревматоидным артритом могут подвергаться более высокому (приблизительно в 2 раза) риску развития лейкоза по сравнению с населением в целом.

Злокачественные новообразования у детей и молодых взрослых

Сообщалось о злокачественных новообразованиях, в т.ч. с летальным исходом, у детей, подростков и молодых взрослых, получавших терапию ингибиторами  ФНО (начало терапии в возрасте ≤18 лет), к которым относится и адалимумаб. Приблизительно в половине случаев наблюдались лимфомы, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому. Остальные случаи представляли собой множество различных злокачественных новообразований и включали редкие злокачественные новообразования, обычно связанные с иммуносупрессией, и злокачественные новообразования, которые обычно не наблюдаются у детей и подростков. Злокачественные новообразования возникали с медианой терапии 30 мес (в среднем через 30 мес терапии) (диапазон — от 1 до 84 мес). Большинство пациентов получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами . О данных случаях сообщалось в пострегистрационный период применения; информация получена из различных источников, включая регистры и спонтанные пострегистрационные отчеты.

В пострегистрационный период наблюдались случаи гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы — редкого типа Т-клеточной лимфомы, у пациентов, получавших ингибиторы  ФНО, включая адалимумаб. Данные случаи имели очень агрессивное течение заболевания и приводили к летальному исходу. Большинство зарегистрированных случаев новообразований, вызванных применением ингибиторов ФНО, наблюдались у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, и большинство из них наблюдались у подростков и молодых взрослых мужского пола. Почти все эти пациенты одновременно с ингибитором  ФНО получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами азатиоприном или 6-меркаптопурином во время или до постановки диагноза. Неясно, связано ли возникновение гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы с применением ингибитора  ФНО или с применением ингибитора ФНО в комбинации с другими иммунодепрессантами . Следует тщательно взвесить потенциальный риск при применении комбинированного лечения азатиоприном или 6-меркаптопурином и адалимумабом.

Реакции гиперчувствительности

После применения адалимумаба сообщалось об анафилаксии и ангионевротическом отеке. При возникновении анафилактической или другой серьезной аллергической реакции следует немедленно прекратить применение адалимумаба и начать соответствующую терапию.

В клинических исследованиях адалимумаба наблюдались реакции гиперчувствительности (например, кожная сыпь, анафилактоидная реакция, фиксированная лекарственная реакция, неспецифическая лекарственная реакция, крапивница).

Реактивация вируса гепатита B

Применение ингибиторов ФНО, включая адалимумаб, может повысить риск реактивации вируса гепатита B (HBV) у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса. В некоторых случаях реактивация вируса гепатита B, возникающая на фоне терапии ингибиторами  ФНО, приводила к летальному исходу. В большинстве случаев такие сообщения поступали от пациентов, одновременно принимающих другие ЛС, подавляющие иммунную систему, что также могло способствовать реактивации вируса гепатита B. Перед началом терапии ингибиторами ФНО следует провести обследование пациентов, подверженных риску инфицирования вирусом гепатита B, на предмет наличия предшествующих признаков инфекции вируса гепатита B. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам, которые являются носителями вируса гепатита B. Недостаточно данных о безопасности или эффективности лечения пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, противовирусной терапией в сочетании с терапией ингибиторами  ФНО для предотвращения реактивации вируса гепатита B. Пациентов, которые являются носителями вируса гепатита B и нуждаются в лечении ингибиторами  ФНО, необходимо тщательно наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков активной инфекции вируса гепатита B на протяжении всего курса терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. У пациентов, у которых развивается реактивация вируса гепатита B, применение адалимумаба следует прекратить и начать эффективную противовирусную терапию с соответствующим поддерживающим лечением. Безопасность возобновления терапии ингибиторами  ФНО после достижения контроля над реактивацией вируса гепатита B неизвестна. Поэтому в такой ситуации следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о возобновлении терапии адалимумабом и тщательно наблюдать за пациентами.

Неврологические  нарушения

Применение ингибиторов  ФНО, включая адалимумаб, было связано с редкими случаями появления новых эпизодов или обострения клинических симптомов и/или рентгенографических признаков демиелинизирующих заболеваний ЦНС, включая рассеянный склероз и неврит зрительного нерва, и демиелинизирующих заболеваний периферической нервной системы, включая синдром Гийена-Барре (Guillain-Barre). Следует соблюдать осторожность при рассмотрении возможности применения адалимумаба у пациентов с уже существующими или недавно возникшими демиелинизирующими заболеваниями центральной или периферической нервной системы; при развитии любого из этих заболеваний применение адалимумаба следует прекратить.

Было показано, что существует связь между промежуточным увеитом и демиелинизирующими заболеваниями ЦНС.

Гематологические нарушения

При применении ингибиторов ФНО редко сообщалось о панцитопении, включая апластическую анемию. При применении адалимумаба нежелательные явления со стороны системы кроветворения, включая значимую с медицинской точки зрения цитопению  (например, тромбоцитопению, лейкопению), отмечались нечасто. Причинно-следственная связь данных событий  с адалимумабом остается неясной. Следует рекомендовать пациентам незамедлительно обращаться к врачу, если во время терапии адалимумабом развиваются признаки и симптомы, указывающие на патологические изменения клеточного состава крови или инфекцию (например, устойчивая  лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность). У пациентов с подтвержденными значительными гематологическими отклонениями следует рассмотреть возможность прекращения терапии адалимумабом.

Повышенный риск развития инфекций при одновременном применении с анакинрой

Одновременное применение анакинры (антагониста ИЛ-1) и другого ингибитора ФНО ассоциировалось с большей долей серьезных инфекций и нейтропении и не имело дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией ингибитором ФНО у пациентов с ревматоидным артритом. Поэтому совместное применение адалимумаба и анакинры не рекомендуется [см. «Взаимодействие»].

Сердечная недостаточность

Сообщалось о новых эпизодах и случаях ухудшения застойной сердечной недостаточности при применении ингибиторов  ФНО. Случаи ухудшения застойной сердечной недостаточности также наблюдались при применении адалимумаба. Официальных исследований адалимумаба у пациентов с застойной сердечной недостаточностью не проводилось; однако в клинических исследованиях другого ингибитора  ФНО наблюдалась более высокая частота серьезных нежелательных явлений, связанных с застойной сердечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов с сердечной недостаточностью при применении адалимумаба.

Аутоиммунные реакции

Применение адалимумаба может привести к образованию аутоиммунных антител  и, в редких случаях, к развитию волчаночноподобного синдрома. Если после начала терапии адалимумабом у пациента развиваются симптомы, указывающие на волчаночноподобный синдром, терапию следует прекратить (см. «Побочные действия»).

Иммунизации

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом не наблюдалось различий в образовании противопневмококковых антител между группами лечения адалимумабом и плацебо, при одновременном введении пневмококковой полисахаридной вакцины и вакцины против гриппа с адалимумабом. В группах лечения адалимумабом и плацебо у одинакового числа пациентов развился защитный уровень противогриппозных антител; однако совокупные титры антигенов гриппа были умеренно ниже у пациентов, получавших адалимумаб. Клиническая значимость данного явления неизвестна. Пациентам, получающим терапию адалимумабом, можно проводить одновременную вакцинацию, за исключением живых вакцин. Нет данных о вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих адалимумаб.

Рекомендуется, по возможности, провести детям все профилактические прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации до начала терапии адалимумабом. Пациентам, получающим терапию адалимумабом, можно проводить одновременную вакцинацию, за исключением живых вакцин.

Безопасность применения живых или живых аттенуированных вакцин у младенцев, подвергшихся внутриутробному (in utero) воздействию адалимумаба, неизвестна. Перед вакцинацией (живой или живой аттенуированной вакциной) младенцев, подвергшихся воздействию адалимумаба, следует оценить соотношение «польза/риск»  (см. Особые группы пациентов).

Повышенный риск развития инфекций при одновременном применении с абатацептом

В контролируемых исследованиях одновременное применение ингибиторов  ФНО и абатацепта ассоциировалось с большей долей серьезных инфекций по сравнению с монотерапией ингибитором  ФНО; комбинированная терапия по сравнению с монотерапией ингибитором  ФНО не продемонстрировала улучшения клинической эффективности при лечении ревматоидного артрита. Таким образом, одновременное применение абатацепта с ингибиторами  ФНО, включая адалимумаб, не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность адалимумаба были установлены для:

- уменьшения признаков и симптомов активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита средней и тяжелой степени тяжести у детей 2 лет и старше;

- лечения активной болезни Крона средней и тяжелой степени тяжести у детей 6 лет и старше;

- лечения активного язвенного колита средней и тяжелой степени тяжести у детей 5 лет и старше;

- лечения гнойного гидраденита средней и тяжелой степени тяжести у подростков 12 лет и старше;

- лечения неинфекционного промежуточного (срединного), заднего увеита и панувеита у детей 2 лет и старше.

В связи со способностью ингибировать ФНОα, адалимумаб, применяемый во время беременности, может оказывать негативное влияние на иммунный ответ у новорожденного и ребенка, подвергавшегося его воздействию внутриутробно (in utero). Данные, полученные от 8 младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию адалимумаба, свидетельствуют о том, что адалимумаб проникает через плаценту (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Клиническое значение повышенных концентраций адалимумаба у младенцев неизвестно.

Безопасность применения живых или живых аттенуированных вакцин у младенцев неизвестна. Перед вакцинацией (живой или живой аттенуированной вакциной) младенцев, подвергшихся воздействию адалимумаба, следует оценить соотношение «польза/риск» (сопоставить риски и преимущества).

В пострегистрационный период наблюдались случаи гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы и других злокачественных новообразований, в некоторых случаях с летальным исходом, у детей, подростков и молодых взрослых, получавших терапию ингибиторами ФНО, включая адалимумаб.

Ювенильный идиопатический артрит. В исследовании JIA-I было показано, что адалимумаб уменьшает признаки и симптомы активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте от 4-х до 17 лет (см. «Фармакология» — Клинические исследования). В исследовании JIA-II профиль безопасности у детей от 2 до <4 лет был аналогичен таковому у детей от 4 до 17 лет с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (см. «Побочные действия»). Применение адалимумаба у детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте до 2 лет или с массой тела менее 10 кг не изучалось.

Безопасность адалимумаба у детей, принимавших участие в исследованиях полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, в целом была сходна с таковой у взрослых пациентов, за некоторыми исключениями (см. «Побочные действия»).

Безопасность и эффективность адалимумаба у детей с ювенильным идиопатическим артритом до 2 лет не установлены.

Болезнь Крона у детей. Безопасность и эффективность адалимумаба для лечения активной болезни Крона средней и тяжелой степени были установлены у детей 6 лет и старше. Применение адалимумаба по данному показанию подтверждено данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых, а также данными дополнительного рандомизированного двойного слепого клинического исследования сравнения концентраций двух доз адалимумаба продолжительностью 52 нед с участием 192 детей в возрасте от 6 до 17 лет (см. «Побочные действия», «Фармакология» Клинические исследования). Профиль нежелательных явлений у детей в возрасте от 6 до 17 лет был аналогичен таковому у взрослых.

Безопасность и эффективность адалимумаба у детей с болезнью Крона до 6 лет не установлены.

Язвенный колит у детей. Безопасность и эффективность адалимумаба для лечения активного язвенного колита средней и тяжелой степени тяжести были установлены у детей в возрасте 5 лет и старше. Применение адалимумаба по данному показанию подтверждено данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых, а также данными дополнительного рандомизированного двойного слепого клинического исследования сравнения концентраций двух доз адалимумаба продолжительностью 52 нед с участием 93 детей в возрасте от 5 до 17 лет 9см.  «Побочные действия», «Фармакология» — Клинические исследования). Профиль нежелательных явлений у детей в возрасте от 5 до 17 лет был аналогичен таковому у взрослых.

Эффективность адалимумаба не установлена у пациентов с потерей ответа или с непереносимостью ингибиторов  ФНО.

Безопасность и эффективность адалимумаба у детей с язвенным колитом в возрасте до 5 лет не установлены.

Увеит у детей. Безопасность и эффективность адалимумаба для лечения неинфекционного увеита были установлены у детей в возрасте 2 лет и старше. Применение адалимумаба подтверждено данными адекватных и хорошо контролируемых исследований адалимумаба у взрослых и рандомизированного 2 : 1 контролируемого клинического исследования с участием 90 детей (см.  «Фармакология» — Клинические исследования).

Безопасность и эффективность адалимумаба у детей до 2 лет с увеитом не установлены.

Гнойный гидраденит у подростков. Применение адалимумаба для лечения гнойного гидраденита у подростков 12 лет и старше подтверждено данными адекватных и хорошо контролируемых исследований адалимумаба у взрослых пациентов с гнойным гидраденитом. Дополнительное популяционное фармакокинетическое моделирование и симуляция показали, что дозирование адалимумаба в зависимости от массы тела у подростков в возрасте 12 лет и старше может обеспечить, в целом, воздействие аналогичное таковому у взрослых пациентов с гнойным гидраденитом. Течение гнойного гидраденита в достаточной степени сходно у взрослых и подростков, что позволяет экстраполировать данные от взрослых к подросткам. Рекомендуемая доза для подростков в возрасте 12 лет и старше подбирается в зависимости от массы тела (см. «Фармакология» — Клинические исследования).

Безопасность и эффективность адалимумаба у детей с гнойным гидраденитом младше 12 лет не установлены.

Пожилой возраст

В клинических исследованиях RA-I–IV адалимумаб получали в общей сложности 519 пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 65 лет и старше, включая 107 пациентов в возрасте 75 лет и старше. Общих различий в эффективности между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось. Частота серьезных инфекций и злокачественных новообразований среди пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших адалимумаб, была выше по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Следует оценить соотношение «польза/риск» (сопоставить риски и преимущества) при применении адалимумаба у пациентов в возрасте 65 лет и старше. У пациентов, получающих терапию адалимумабом, следует тщательно следить за развитием инфекций или злокачественных новообразований.

RxList, 04.03.2021