Алглюкозидаза альфа (Alglucosidasum alpha) описание

Алглюкозидаза альфа — лизосомальный гликогенспецифический фермент, аналог кислой альфа-глюкозидазы человека (GAA), производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием культуры клеток яичника китайского хомячка. Алглюкозидаза альфа разрушает гликоген, катализируя гидролиз альфа-1,4- и альфа-1,6-гликозидных связей лизосомального гликогена.

Алглюкозидаза альфа является гликопротеином с расчетной массой полипептидной цепи 99,377 кДа и общей массой примерно 110 кДа, включая углеводы. Алглюкозидаза альфа имеет специфическую активность от 3 до 5 Ед/мг (одна единица определена как активность, которая приводит к гидролизу 1 мкмоль синтетического субстрата за 1 мин в заданных условиях анализа).

Фармакодинамика

Болезнь Помпе — это редкая прогрессирующая метаболическая миопатия, заканчивающаяся летальным исходом, в мире ее частота составляет около 1 случая на 40000. Другие названия болезни Помпе: болезнь накопления гликогена II типа (GSD-II), дефицит кислой мальтазы (AMD) и гликогеноз II типа. Болезнь Помпе относится к лизосомальным болезням накопления, т.к. она возникает в результате дефицита природной лизосомальной гидролазы, кислой альфа-глюкозидазы (КАГ), которая обеспечивает распад гликогена до глюкозы. Недостаток этого фермента вызывает накопление гликогена в различных тканях, особенно — в сердце, дыхательных и скелетных мышцах, приводя к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующей мышечной слабости, включая нарушение функции дыхания. Клинический спектр проявлений болезни Помпе характеризуется ее различными формами — от быстро прогрессирующей младенческой, или инфантильной (появление симптомов в течение первого года жизни, прогнозируемая продолжительность жизни очень коротка), до медленно прогрессирующей формы с поздним началом заболевания.

Младенческая форма болезни Помпе характеризуется массивным отложением гликогена в сердце и скелетных мышцах, что всегда приводит к развитию быстро прогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной мышечной слабости и гипотонии. Развитие двигательных навыков часто полностью останавливается, или в случае достижения определенного этапа их развития они впоследствии утрачиваются. Смерть наступает главным образом из-за сердечной и/или дыхательной недостаточности до достижения возраста 1 года.

В ретроспективном исследовании естественного течения болезни у пациентов с младенческой формой болезни Помпе (n=168) средний возраст начала появления симптомов составлял 2 мес, а средний возраст смертельного исхода составлял 9 мес. Коэффициент выживаемости по Каплан-Майеру в возрасте 12, 24 и 36 мес составлял соответственно — 26, 9 и 7%.

Был описан нетипичный, более медленно прогрессирующий вариант младенческой формы болезни Помпе, характеризующийся менее тяжелой кардиомиопатией и поэтому — более длительной продолжительностью жизни.

Клинические проявления болезни Помпе с поздним началом впервые могут появляться в период новорожденности, детского, подросткового возраста или даже у взрослых. Эта форма болезни прогрессирует намного медленнее, чем младенческая форма. Обычно она характеризуется наличием остаточной активности КАГ, достаточной для предупреждения развития кардиомиопатии, однако некоторые изменения со стороны сердца были описаны приблизительно у 4% пациентов с болезнью Помпе с поздним началом.

У пациентов с болезнью Помпе с поздним началом обычно отмечается прогрессирующая миопатия, главным образом проксимальных мышц пояса верхних и нижних конечностей, а также различной степени нарушения функции дыхания, в конечном итоге прогрессирующие до абсолютной потери трудоспособности и/или необходимости проводить ИВЛ. Период прогрессирования заболевания очень вариабелен и его нельзя спрогнозировать: у некоторых пациентов рано возникают нарушения функции скелетных и дыхательных мышц, что приводит к потере способности передвигаться и дыхательной недостаточности; у других прогрессирование происходит медленнее, и еще есть группа больных, у которых отмечается несоответствие прогрессирования заболевания при сравнении изменений со стороны скелетных и дыхательных мышц.

Механизм действия

Предполагается, что алглюкозидаза альфа восстанавливает активность лизосомальной КАГ, приводя к стабилизации или восстановлению функций сердца и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы). Вследствие наличия ГЭБ и размера молекулы фермента, маловероятен захват алглюкозидазы альфа на уровне ЦНС.

Клиническая эффективность и безопасность

Младенческая форма болезни Помпе; клиническое исследование с пациентами в возрасте 6 мес и менее. Безопасность и эффективность алглюкозидазы альфа была оценена в базовом ретроспективном рандомизированном открытом исследовании у 18 пациентов с младенческой формой заболевания, не требующих дыхательной поддержки, в возрасте 6 мес и менее на момент начала проведения терапии. Ретроспективная группа, не получавшая терапию, была подобрана в соответствии с базовой исследуемой группой, ее данные были взяты из ретроспективного исследования с изучением естественного течения болезни (n=42) пациентов с младенческой формой болезни Помпе. Пациенты были рандомизированы для получения 20 либо 40 мг/кг алглюкозидазы альфа 1 раз в 2 нед в течение 52 нед. После 52 нед 16 из этих 18 пациентов были включены в фазу продолжения клинического исследования для последующего получения терапии в той же дозе, и общая продолжительность терапии составила около 3 лет (150 нед).

Первичной конечной точкой был процент выживших пациентов, не находящихся на ИВЛ. Однако выживаемость у больных, не находящихся на ИВЛ, не регистрировалась в ретроспективном когортном исследовании, поэтому сравнить эти конечные точки не представлялось возможным. После 52 нед терапии все 18 пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, были живы, а 15 из них были живы и не находились на ИВЛ, в то время как в ретроспективном когортном исследовании живым в возрасте 18 мес был только 1 из 42 пациентов. Два пациента погибли и не вошли в продолжение клинического исследования. По прошествии 104 нед терапии все 16 пациентов, вошедших в фазу продолжения клинического исследования, были живы, а 10 из этих 16 не находились на ИВЛ. В конце исследования (индивидуальная продолжительность терапии пациента колебалась от 60 до 150 нед; средний период последующего наблюдения составил 119 нед) 14 из 16 пациентов были живы, а 9 из 16 пациентов были живы и не находились на ИВЛ. Один пациент погиб после окончания исследования, а другой — после выхода из исследования.

Сравнение кривых выживаемости от момента постановки диагноза в группе пациентов, получавших терапию, относительно ретроспективной группы пациентов с естественным течением болезни, не получавших терапию, было проведено с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Пациенты, получавшие алглюкозидазу альфа, продемонстрировали увеличение продолжительности жизни в сравнении с пациентами, не получавшими терапию.

Результаты регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса включали терапию как изменяемую во времени ковариату, а также возраст пациентов при постановке диагноза и при появлении симптомов заболевания. В начале исследования возраст пациентов составлял 6 мес и менее. Пациенты из группы ретроспективного исследования, не получавшие терапию, родились в 1993 г. и позже. Отношение рисков эффективности терапии (OP)=0,05; 95% доверительный интервал (ДИ) (0,015, 0,147), р<0,0001.

Эхокардиографические показатели кардиомиопатии улучшились, что проявлялось уменьшением массы левого желудочка (МЛЖ). По прошествии 52 нед терапии МЛЖ снизилась по сравнению с исходной у всех 14 пациентов и была в нормальных пределах у 3 из этих 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 нед) терапии МЛЖ также снизилась у 8 пациентов. На 104-й нед терапии имелись в наличии результаты оценки 8 пациентов, из которых у 5 она уменьшилась до нормальных пределов.

Как было определено по баллам развития двигательных функций, согласно возрастным эквивалентам Шкалы развития двигательных функций у новорожденных Альберта (AIMS), у 7 из 18 пациентов в период исследования было отмечено усиление развития двигательных навыков, а к моменту последней оценки в исследовании они уже самостоятельно ходили (индивидуальная продолжительность терапии у пациентов колебалась от 52 до 130 нед; средний период последующего наблюдения составил 94 нед). У других 4 пациентов в период исследования было отмечено увеличение двигательных навыков, а на момент последней оценки они уже могли самостоятельно сидеть (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 78 до 130 нед; средний период последующего наблюдения составил 110 нед), хотя функционально они не использовали ноги. У оставшихся 7 пациентов не было отмечено клинически значимое улучшение двигательных навыков, или они были не способны поддерживать увеличение числа двигательных навыков, у них было отмечено ограниченное число движений на момент оценки в конце исследования (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 52 до 142 нед; средний период последующего наблюдения составил 103 нед).

По прошествии 52 нед терапии у 14 из 18 пациентов (77,8%) сохранились или улучшились показатели отношения массы тела к возрасту (выше 3-го перцентиля), у 14 из 15 (93,3%) они были выше 3-го перцентиля по длине тела, а у 12 из 15 (80%) они были выше 3-го перцентиля по показателю окружности головы. На втором году терапии у 15 из 17 пациентов отмечалось продолжающееся улучшение показателей отношения массы тела к возрасту (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 78 до 142 нед; средний период последующего наблюдения составил 111 нед), у 10 из 16 пациентов отмечалась положительная динамика показателя отношения длины тела к возрасту (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 90 до 130 нед; средний период последующего наблюдения составил 113 нед), а у 11 из 15 пациентов отмечалось последующее улучшение показателей отношения окружности головы к возрасту (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 90 до 130 нед; средний период последующего наблюдения составил 110 нед). На 104-й неделе терапии у всех 13 пациентов (данные для которых имелись) сохранились или улучшились показатели отношения массы тела к возрасту (выше 3-го перцентиля), у всех 12 пациентов (данные для которых имелись) результаты были выше 3-го перцентиля по длине тела, и у всех 12 пациентов они были выше 3-го перцентиля по окружности головы.

Анализ эффективности не выявил значимых различий между 2 группами дозирования относительно выживаемости, выживаемости без пребывания на ИВЛ и выживаемости без использования вентиляции легких, снижения МЛЖ, увеличения показателей роста и приобретения двигательных навыков. На основе этих результатов рекомендована доза 20 мг/кг 1 раз в 2 нед.

Младенческая форма болезни Помпе: клиническое исследование у пациентов в возрасте от 6 мес до 3,5 лет. Второе открытое клиническое исследование, также оценивающее безопасность и эффективность алглюкозидазы альфа, проведено у 21 пациента с преобладанием атипичного варианта инфантильной формы болезни Помпе, возраст которых колебался от 6 мес до 3,5 лет на момент начала терапии. Пациенты получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 нед в течение 52 нед, за исключением 8 пациентов, получавших 40 мг/кг после не менее 26 нед терапии. По прошествии 52 нед все пациенты продолжили лечение, общая длительность которого составила более 3 лет (168 нед с медианой в 121 нед).

Первичной конечной точкой в базовом исследовании был процент выживших пациентов. По прошествии 52 нед терапии 16 из 21 пациента (76,2%), получавших терапию алглюкозидазой альфа, были живы. После 104-й нед терапии 14 из 21 пациента были живы (66,7%), а 1 пациент был жив, но прекратил участие в исследовании. Такие пропорции сохранялись до конца исследования (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 1 до 168 нед: средний период последующего наблюдения составил 109 нед). В группе ретроспективного исследования, не получавшей терапию, 5 из 47 пациентов (для которых имелись данные) (10,6%) были живы в возрасте 30 мес (2,5 года).

Выживаемость у пациентов, получавших терапию, была сравнена с выживаемостью в сходной группе ретроспективного исследования, не получавшей терапию с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса.

Результаты регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса включали терапию как изменяемую во времени ковариату, а также возраст пациентов во время постановки диагноза и появления симптомов заболевания. В начале исследования возраст пациентов составлял от 6 мес до 3,5 года. Пациенты из группы ретроспективного исследования, не получавшие терапию, родились в 1995 г. и позже. OP=0,301; 95% ДИ (0,112, 0,804), р<0,0166.

Дополнительные данные по эффективности показали, что из 16 пациентов, которые на исходном уровне не находились на ИВЛ, остались таковыми и после 104 нед терапии. 9 оставшихся пациентов либо погибли (5 пациентов), либо находились на ИВЛ (4 пациента). У всех 5 пациентов, которым проводилась инвазивная ИВЛ на исходном уровне, сохранялась потребность в ее продолжении на протяжении всего исследования (4 пациента остались живыми после 104 нед, 1 погиб).

По прошествии 52 нед терапии МЛЖ снизилась по сравнению с исходным уровнем у всех 12 пациентов (для которых имелись данные) и была в нормальных пределах у 6 из этих 12 пациентов. После первого года (от 58 до 168 нед) терапии МЛЖ также снизилась у 9 из 12 пациентов (для которых были данные). На 104-й нед терапии результаты оценки МЛЖ были доступны только у 10 пациентов, у 9 из которых она снизилась до границ нормы. По прошествии 52 нед терапии у 3 из 8 пациентов было отмечено усиление развития двигательных навыков по сравнению с исходным уровнем, что было определено по исходным баллам и баллам оценки возрастного эквивалента по сравнению с исходным уровнем по AIMS.

У 6 из 11 пациентов (для которых имелись данные) продолжали улучшаться характеристики двигательной активности и по прошествии 52 нед (индивидуальная продолжительность терапии у пациента колебалась от 58 до 168 нед; средний период последующего наблюдения составил 121 нед), включая 3 пациентов, способных ходить, и 3 пациентов, способных только сидеть к последнему этапу исследования. Оставшиеся 5 пациентов не показали каких-либо значимых изменений в развитии двигательных навыков по прошествии 52 нед (индивидуальная продолжительность терапии колебалась от 104 до 168 нед; средний период последующего наблюдения составил 140 нед), включая 4 пациентов без значимых двигательных навыков в любом из оцениваемых положений и 1 пациента, способного только сидеть на момент последнего этапа исследования. Подавляющее большинство пациентов с младенческой формой болезни Помпе, получавших терапию алглюкозидазой альфа, продемонстрировали улучшение функции сердца, а также стабилизацию и улучшение показателей роста. Однако ответная реакция на лечение в отношении двигательной активности и функции дыхания была более разнообразной. У пациентов с младенческой формой болезни Помпе, у которых было отмечено улучшение двигательных навыков, в большей степени сохранялась двигательная функция и меньшее содержание гликогена в четырехглавой мышце по сравнению с исходным. Необходимо отметить, что большая доля пациентов с лучшими исходами по двигательной активности продемонстрировали стабилизацию или улучшение показателей роста (масса тела), в то время как у большинства пациентов, несмотря на исходные характеристики и изменение показателей двигательной активности, наблюдалось обратное развитие кардиомиопатии согласно Z-показателю МЛЖ.

Большинство результатов показали, что ранняя постановка диагноза и лечение на ранней стадии заболевания могут являться критическими точками для достижения лучших исходов у пациентов с младенческой формой болезни Помпе.

Болезнь Помпе с поздним началом; базовое клиническое исследование. Безопасность и эффективность алглюкозидазы альфа была оценена в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 90 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, возраст которых колебался от 10 до 70 лет в начале терапии, все они ранее не получали ферментозаместительную терапию. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали соответственно алглюкозидазу альфа 20 мг/кг (n=60) или плацебо (n=30) 1 раз в 2 нед в течение 78 нед (18 мес). Комбинированной первичной точкой оценки эффективности была способность пройти определенное расстояние (метры) за 6 мин (тест с 6-минутной ходьбой, 6MWT) и процент предполагаемой форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) в положении сидя. После 78 нед пациенты, получавшие алглюкозидазу альфа, продемонстрировали улучшение показателей ходьбы на расстояние по данным 6MWT и стабилизацию функции легких по данным процента предполагаемой ФЖЕЛ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Расстояние, пройденное за 6 мин, в среднем увеличилось на 15 м у пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, и снизилось в среднем на 7,5 м у пациентов, получавших плацебо, что указывало на статистическую достоверность эффекта терапии алглюкозидазой альфа в сравнении с плацебо (р=0,0283). Предполагаемая ФЖЕЛ изменилась в среднем на 0% у пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, и снизилась в среднем на 3% у пациентов, получавших плацебо, указывая на статистическую достоверность эффекта проводимой терапии (р=0,0026).

Болезнь Помпе с поздним началом; другие клинические исследования и анализы. Исследователями были также проведены 3 независимых открытых неконтролируемых исследования алглюкозидазы альфа:

- одно исследование было проведено в Италии и включало 74 пациента с поздним началом заболевания с периодом последующего наблюдения, длящимся до 48 мес;

- одно исследование, проведенное в Германии, включало 38 пациентов с поздним началом болезни с периодом последующего наблюдения, длящимся 36 мес;

- одно исследование было проведено в Нидерландах и включало 69 пациентов с поздним началом заболевания с периодом последующего наблюдения, длящимся до 23 мес.

Эти 3 исследования алглюкозидазы альфа (с периодом последующего наблюдения не менее 3 лет в двух исследованиях и в среднем 23 мес в другом исследовании) продемонстрировали стабилизацию или улучшение двигательной активности и стабилизацию функции дыхания.

В исследовании с 69 пациентами с поздним началом заболевания, проведенном в Нидерландах, применение алглюкозидазы альфа привело к увеличению мышечной силы пациентов. Однако функция мышц улучшилась только у пациентов, не зависимых от инвалидного кресла, и у тех, у которых мышечная слабость была менее выражена.

В двух других открытых клинических исследованиях алглюкозидазы альфа с периодом последующего наблюдения, длящимся до 24 мес, с участием 10 пациентов с тяжелой формой болезни Помпе с поздним началом (нарушение двигательной функции средней и тяжелой степени и ИBЛ) были показаны различные ответные реакции по показателям двигательной функции и функции дыхания, главным образом — в форме умеренного улучшения (AGLU03105, AGLU04107).

В открытом клиническом исследовании проводилась оценка эффективности и безопасности применения алглюкозидазы альфа у 5 пациентов с болезнью Помпе с поздним началом, возраст которых находился в диапазоне от 5 до 15 лет на момент начала терапии (AGLU02804). Пациенты получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 нед в течение 26 нед. Все пациенты свободно передвигались и всем, за исключением одного, не требовалось никакой дыхательной поддержки (1 пациенту требовалась неинвазивная вентиляция ночью). Из 3 пациентов со значительными изменениями со стороны легких на момент скрининга/исходного уровня (предполагаемая ФЖЕЛ в положении сидя колебалась от 58 до 67%), у 2 было продемонстрировано клинически значимое улучшение ФЖЕЛ (+11,5 и +16%) в положении сидя к 26-й нед. Оценка двигательной активности дала различные результаты.

Десять пациентов с прогрессирующей болезнью Помпе с поздним началом (т.е. 10/10 зависимых от инвалидного кресла и 9/10 на вентиляции легких) в возрасте 9–54 лет получали терапию алглюкозидазой альфа в дозе 20–40 мг/кг 1 раз в 2 нед в течение различных периодов времени — от 6 мес до 2,5 года. Улучшения со стороны легких, отмеченные у пациентов, включали явные улучшения ФЖЕЛ до 35% у одного пациента и значимое снижение числа часов пребывания на вентиляции легких у 2 пациентов. У некоторых пациентов наблюдались положительные эффекты лечения в отношении двигательной активности, включая восстановление утраченных двигательных навыков. Только один пациент перестал быть зависимым от инвалидного кресла. В этой группе пациентов показатели ответной реакции в отношении двигательной функции также варьировали.

Регистр пациентов с болезнью Помпе

Врачам и медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов с болезнью Помпе на сайте www.PompeRegistry.com. В данном регистре собраны анонимные данные по пациентам. Целью создания регистра пациентов было улучшение понимания болезни Помпе и мониторинг эффективности ферментозаместительной терапии в динамике, с основной целью улучшения клинических исходов заболевания у данных пациентов.

Фармакокинетика

Младенческая форма болезни Помпе. В базовом клиническом исследовании, включавшем 18 пациентов, проводилась оценка фармакокинетических свойств алглюкозидазы альфа у 15 пациентов с младенческой формой болезни Помпе (менее 6 мес на момент начала терапии), которые получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 и 40 мг/кг в форме инфузии длительностью соответственно около 4–6,5 ч.

Распределение и выведение. После первой и шестой инфузии алглюкозидазы альфа средние С_mах в плазме крови колебались ог 178,2 до 263,7 мкг/мл соответственно в группах с дозами в 20 и 40 мг/кг. Средняя AUC_0–∞ колебалась от 977,5 до 1872,5 мкг·ч/мл соответственно в группах с дозами 20 мг/кг и 40 мг/кг. Средний Cl плазмы составил 21,4 мл/ч/кг, а средний V_ss был 66,2 мг/кг в обеих группах с небольшой вариабельностью между пациентами, составляющей соответственно 15 и 11%. Средний T_1/2 составил 2,75 ч в обеих группах.

Линейность/отсутствие линейности

Фармакокинетические свойства были пропорциональны дозе и не изменялись во времени.

Фармакокинетика алглюкозидазы альфа была также оценена в отдельном исследовании с участием 21 пациента с младенческой формой болезни Помпе (возраст всех пациентов был от 6 мес до 3,5 года на момент начала терапии); пациенты получали алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг. У 12 пациентов (данные для которых были известны) показатели AUC_0–∞ и С_mах приблизительно соответствовали тем, которые наблюдались в группе с дозой в 20 мг/кг в базовом исследовании. Т_1/2, составляющий приблизительно 2–3 ч, также соответствовал этой группе пациентов.

Болезнь Помпе с поздним началом. Фармакокинетика алглюкозидазы альфа была оценена в исследовании с участием 5 пациентов с поздним началом болезни Помпе в возрасте от 6 до 15 лет, получавших алглюкозидазу альфа в дозе 20 мг/кг 1 раз в 2 нед. Не было отмечено различий в фармакокинетических свойствах алглюкозидазы альфа у этих пациентов по сравнению с пациентами с младенческой формой болезни.

Фармакокинетика алглюкозидазы альфа была исследована в популяционном анализе данных рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 32 пациентов с поздним началом болезни Помпе в возрасте от 21 до 70 лет, которые получали алглюкозидазу альфа 20 мг/кг 1 раз в 2 нед. AUC_∞ и С_mах были сходными при измерении на 0, 12 и 52-й нед, указывая на то, что фармакокинетика алглюкозидазы альфа не зависит от времени.

Распределение и выведение

На 0, 12 и 52-й нед соответственно С_mах составляла (385±106), (349±79) и (370±88) мкг/мл; AUC_0–∞ — (2672±1140), (2387±555) и (2700±1000) мкг·ч/мл; клиренс — (8,1±1,8), (8,9±2,3) и (8,2±2,4) мл/ч/кг; V_ss — (904±1158), (919±1154) и (896±1154) мл/кг; эффективный T_1/2 — (2,4±0,4), (2,4±0,3) и (2,5±0,4) ч.

Нет данных о том, что наличие антител класса IgG к алглюкозидазе альфа влияет на фармакокинетические свойства алглюкозидазы альфа. Более высокий средний клиренс, меньший показатель средней AUC_0–∞ и меньшая средняя С_mах наблюдались у 5 пациентов, у которых была выявлена положительная реакция на ингибирование захвата фермента клетками. Однако нет данных о явной связи ингибирования захвата и комбинированными первичными конечными точками эффективности.

Алглюкозидаза альфа показана в качестве средства длительной ферментозаместительной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе (недостаточность кислой альфа-глюкозидазы). Алглюкозидаза альфа может применяться у взрослых и детей любого возраста.

Угрожающая жизни гиперчувствительность (анафилактическая реакция) к алглюкозидазе альфа; в случае если повторная инфузия алглюкозидазы альфа дала неблагоприятный результат.

Алглюкозидазу альфа не следует применять во время беременности, если нет абсолютных показаний. Потенциальный риск для человека неизвестен. Исследований по применению алглюкозидазы альфа у беременных женщин не проводилось, но исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Клинические данные о влиянии алглюкозидазы альфа на фертильность отсутствуют.

Алглюкозидаза альфа может выделяться с грудным молоком. При применении алглюкозидазы альфа рекомендуется прекратить грудное вскармливание, поскольку данные о влиянии алглюкозидазы альфа через грудное молоко на новорожденных отсутствуют.

RxList.com

Категория действия на плод по FDA — C.

Обзор данных о безопасности

Младенческая форма болезни Помпе¹

¹ Реакции были отмечены у 39 пациентов с младенческой формой болезни Помпе в 2 клинических исследованиях.

В клинических исследованиях лечение 39 пациентов с младенческой формой болезни проводилось алглюкозидазой альфа в течение более чем 3 лет (168 нед с медианой в 121 нед). Нежелательные реакции, которые были отмечены не менее чем у 2 пациентов, приведены в соответствии с системно-органными классами и частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); иногда (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным).

Вследствие малого количества пациентов нежелательные реакции, описанные у 2 пациентов, были классифицированы как частые. В каждой группе по частоте нежелательные реакции приведены согласно уменьшению их серьезности.

Нарушения психики: часто — ажитация.

Со стороны нервной системы: часто — тремор.

Со стороны сердца: очень часто — тахикардия; часто — цианоз.

Со стороны сосудов: очень часто — приливы; часто — гипертензия, бледность кожных покровов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — тахипноэ, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — рвота; часто — позывы на рвоту, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — крапивница, сыпь; часто — эритема, макулопапулезная сыпь, макулярная сыпь, папулезная сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — гипертермия; часто — раздражительность, озноб.

Исследования: очень часто — снижение сатурации кислородом; часто — повышение ЧСС, повышение АД, повышение температуры тела.

Нежелательные реакции в основном были легкой и умеренной степени тяжести и практически все они возникали в период проведения инфузии или в течение 2 ч после нее (реакции на инфузию). Сообщалось о серьезных реакциях на инфузию, включающих крапивницу, хрипы при дыхании, тахикардию, сниженную сатурацию кислородом, бронхоспазм, тахипноэ, периорбитальный отек и гипертензию.

Пациенты с поздним началом болезни Помпе¹

¹ Реакции были отмечены у 60 пациентов с поздним началом болезни Помпе в плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

В плацебо-контролируемом исследовании, длящемся 78 нед, 90 пациентов с поздним началом болезни Помпе в возрасте от 10 до 70 лет получали алглюкозидазу альфа или плацебо с рандомизацией в соотношении 2:1. В общем, число пациентов, у которых были отмечены нежелательные реакции, было сопоставимо в двух группах. Большинство обычно наблюдаемых нежелательных реакций были реакциями на инфузию. У незначительно большего числа пациентов в группе, получавшей алглюкозидазу альфа, чем в группе с плацебо, были отмечены реакции на инфузию (28 по сравнению с 23%). Большинство этих реакций были несерьезными, легкой или средней степени тяжести, и они разрешались самостоятельно.

Нежелательные реакции, отмеченные не менее чем у 2 пациентов, приведены далее в соответствии с системно-органными классами и частотой возникновения.

Вследствие малого количества пациентов нежелательные реакции, описанные у 2 пациентов, были классифицированы как частые. В каждой группе по частоте нежелательные реакции приведены согласно уменьшению их серьезности.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, парестезия, головная боль¹.

Со стороны сосудов: часто — приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — чувство стеснения в горле.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, тошнота¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница, папулезная сыпь, зуд, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечный спазм, мышечные подергивания, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — гипертермия, ощущение дискомфорта за грудиной, периферический отек, локальный отек, повышенная усталость¹, ощущение жара.

Исследования: часто — повышение АД.

¹Реакции отмечались чаще в группе с плацебо, чем в группе с алглюкозидазой альфа у пациентов с поздним началом болезни Помпе.

Серьезными нежелательными реакциями, описанными у 4 пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, были: ангионевротический отек, ощущение дискомфорта в грудной клетке, чувство стеснения в горле, боль за грудиной несердечного генеза и суправентрикулярная тахикардия. У 2 из них реакции были IgE-опосредованными реакциями гиперчувствительности.

Младенческая форма болезни Помпе и форма с поздним началом

Другие нежелательные реакции, описанные на пострегистрационном этапе, выявленные при использовании программ расширенного доступа или в неконтролируемых клинических исследованиях, приведены далее в соответствии с системно-органными классами.

Нарушения психики: неизвестно — ажитация, беспокойство.

Со стороны нервной системы: неизвестно — тремор, головная боль.

Со стороны органа зрения: неизвестно — конъюнктивит.

Со стороны сердца: неизвестно — остановка сердца, брадикардия, тахикардия, цианоз.

Со стороны сосудов: неизвестно — гипертензия, гипотензия, вазоконстрикция, бледность кожных покровов.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно — остановка дыхания, апноэ, респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, свистящее дыхание, отек глотки, диспноэ, тахипноэ, чувство стеснения в горле, стридор, кашель.

Со стороны ЖКТ: неизвестно — боль в животе, позывы на рвоту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно — периорбитальный отек, ливедо, слезотечение, сыпь, эритема, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: неизвестно — артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно — нефротический синдром, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: неизвестно — боль за грудиной, отек тканей лица, ощущение жара, гипертермия, озноб, ощущение дискомфорта за грудиной, раздражительность, снижение температуры периферических частей тела, боль в месте инфузии, реакция в месте инфузии.

Исследования: неизвестно — снижение сатурации кислородом, повышение ЧСС.

Описание отдельных нежелательных реакций

У небольшого числа пациентов (<1%) в клинических исследованиях и при оценке постмаркетингового опыта применения развились анафилактический шок и/или остановка сердца во время инфузии алглюкозидазы альфа, что потребовало реанимационных мероприятий. Реакции, как правило, возникали сразу после начала инфузии. У пациентов отмечалась совокупность признаков и симптомов, в основном со стороны дыхательной системы, ССС, отеки и/или кожные проявления.

У некоторых пациентов, получавших лечение алглюкозидазой альфа, отмечались периодически возникающие реакции, включающие гриппоподобный синдром или сочетание таких симптомов, как лихорадка, озноб, миалгия, артралгия, боли и повышенная утомляемость, возникающие после инфузии и обычно длящиеся в течение нескольких дней. У большинства пациентов отмечался благоприятный эффект при повторных инфузиях алглюкозидазы альфа с применением меньших доз и/или с предварительным применением противовоспалительных ЛС и/или ГКС, пациенты продолжали получать лечение под тщательным клиническим наблюдением.

У пациентов с реакциями на инфузию средней и тяжелой степени или с рецидивирующими реакциями на инфузию проводилась оценка наличия специфических антител класса IgE к алглюкозидазе альфа; у некоторых пациентов наблюдалась положительная реакция, включая некоторых из тех, у кого была отмечена анафилактическая реакция.

Нефротический синдром, а также тяжелые реакции со стороны кожи, вероятно иммуноопосредованные, описывались при применении алглюкозидазы альфа и могли включать язвенные и некротические поражения кожи.

Сообщения о нежелательных реакциях

Сообщения о нежелательных реакциях, отмеченных после регистрации ЛС, очень важны. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения риск — ожидаемая польза ЛС.

RxList.com

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота возникновения неблагоприятных реакций, наблюдаемых в ходе клинического исследования ЛС, не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике. Данные, приведенные ниже, отражают воздействие у 39 пациентов с болезнью Помпе при применении алглюкозидазы альфа в дозе 20 или 40 мг/кг 1 раз в 2 нед в 2 отдельных клинических испытаниях сроком от 1 до 106 нед (в среднем 61 нед). В начале исследования возраст пациентов составлял от 1 мес до 3,5 года. Больные почти равномерно были распределены по полу (18 — женский, 21 — мужской пол).

Наиболее серьезными побочными реакциями, отмеченными при использовании алглюкозидазы альфа, были следующие: анафилактические реакции, острая сердечно-легочная недостаточность и остановка сердца.

Анафилактические реакции были зарегистрированы во время и в течение 3 ч после инфузии алглюкозидазы альфа (см. «Меры предосторожности»).

Острая сердечно-легочная недостаточность наблюдалась у нескольких пациентов с инфантильной формой болезни Помпе с имеющейся сердечной гипертрофией и, возможно, была связана с перегрузкой жидкостью при в/в введении алглюкозидазы альфа (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее серьезными неблагоприятными реакциями, связанными с лечением, у >10% пациентов, наблюдаемых в клинических исследованиях с алглюкозидазой альфа, были пневмония, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром, катетерассоциированные инфекции, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, гастроэнтерит и лихорадка.

Наиболее распространенными побочными реакциями, требующими вмешательства, в клинических испытаниях были инфузионные реакции (см. «Меры предосторожности»). У 20 из 39 пациентов (51%), получавших алглюкозидазу альфа в клинических исследованиях, развились инфузионные реакции. Реакции на инфузию, определяемые как побочные реакции, произошедшие в ходе инфузии или в течение 2 ч после завершения инфузии, которые наблюдались более чем у 1 пациента в клинических исследованиях и при использовании программы расширенного доступа, включали сыпь, прилив крови к лицу, крапивницу, лихорадку, кашель, тахикардию, снижение насыщения кислородом, рвоту, тахипноэ, ажитацию, повышение АД, цианоз, гипертензию, раздражительность, бледность, зуд, позывы на рвоту, озноб, тремор, гипотензию, бронхоспазм, эритему, отек лица, ощущение жара, головную боль, потливость, повышенное слезотечение, ретикулярное ливедо, тошноту, периорбитальный отек, беспокойство, тяжелое дыхание.

Наиболее распространенными возникающими при лечении побочными реакциями, отмечаемыми у ≥20% пациентов, были лихорадка, диарея, сыпь, рвота, кашель, пневмония, средний отит, инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит и снижение насыщения крови кислородом.

Далее представлены неблагоприятные реакции, которые произошли по меньшей мере у 20% пациентов, получавших алглюкозидазу альфа в клинических испытаниях, описанных выше. Нежелательные реакции приведены в соответствии с системно-органными классами и частотой возникновения в соответствии с MedDRA. Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта — число пациентов, в скобках — процент (%), далее, через / — число побочных реакций.

Любые неблагоприятные события: 39 (100%)/1859.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: 38 (97%), пирексия — 36 (92%)/169.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: 38 (97%), кашель — 18 (46%)/69, респираторный дистресс-синдром — 13 (33%)/18, дыхательная недостаточность — 12 (31%)/24, ринорея — 11 (28)/16, тахипноэ — 9 (23%)/15.

Инфекции и инвазии: 37 (95%), пневмония — 18 (46%)/43, средний отит — 17 (44%)/35, инфекции верхних дыхательных путей — 17 (44%)/39, гастроэнтерит — 16 (41%)/17, фарингит — 14 (36%)/26, ушная инфекция — 13 (33%)/23, кандидоз полости рта — 12 (31%)/20, катетерассоциированные инфекции — 11 (28%)/15, бронхиолит — 9 (23%)/10, назофарингит — 9 (23%)/25.

Со стороны ЖКТ: 32 (82%), диарея — 24 (62%)/62, рвота — 19 (49%)/62, ГЭРБ — 10 (26%)/13, запор — 9 (23%)/14.

Со стороны кожи и подкожных тканей: 32 (82%), сыпь — 21 (54%)/72, пеленочный дерматит — 14 (36%)/34, крапивница — 8 (21%)/25.

Исследования: 28 (72%), снижение насыщения кислородом — 16 (41%)/44.

Со стороны сердца: 24 (62%), тахикардия — 9 (23%)/31, брадикардия — 8 (21%)/18.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: 22 (56%), боль после процедуры 10 (26%)/20.

Со стороны крови и лимфатической системы: 17 (44%), анемия — 12 (31%)/23.

Со стороны сосудов: 14 (36%), прилив крови к лицу — 8 (21%)/15.

Дополнительно 5 несовершеннолетних пациентов с болезнью Помпе были оценены в одноцентровом открытом нерандомизированном неконтролируемом клиническом испытании. В исследование были включены пациенты в возрасте от 5 до 15 лет, наблюдавшиеся амбулаторно (способны пройти по крайней мере 10 м за 6 мин) и не находящиеся на ИВЛ. Все 5 пациентов получали лечение алглюкозидазой альфа 20 мг/кг в течение 26 нед. В этом исследовании наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с лечением алглюкозидазой альфа, были головная боль (4,1%), фарингит (9,1%), боль вверху живота (15,2%), недомогание (6,1%) и ринит (6,1%).

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, существует потенциальная возможность иммуногенности алглюкозидазы альфа. Большинство пациентов (34 из 38; 89%) в двух клинических испытаниях дали положительный результат на IgG-антитела к алглюкозидазе альфа. Данные отражают процент больных, чьи тестовые результаты были рассмотрены как положительные для антител к алглюкозидазе альфа, и оценивались с помощью иммуноферментного анализа (ELISA) и теста радиоиммунной преципитации (RIP) для анализа специфических IgG-антител к алглюкозидазе альфа. У большинства из них антитела появились в течение первых 3 мес после введения алглюкозидазы альфа. Существуют основания полагать, что пациенты, у которых наблюдаются устойчивые титры (≥12800) антител к алглюкозидазе альфа, могут иметь более слабый клинический ответ на лечение или у них может утрачиваться моторная функция, когда титры антител увеличиваются. Пациенты, у которых возникает снижение двигательной функции, должны пройти тестирование для нейтрализации поглощения или активности фермента. У пяти пациентов с титрами антител ≥12800 на 12-й нед в среднем увеличился клиренс на 50% с 1-й по 12-ю нед.

Некоторые пациенты, у которых при проведении клинических исследований или в постмаркетинговый период появились IgG-антитела к алглюкозидазе альфа, были протестированы на наличие ингибирующих антител, и тест дал положительный результат по ингибированию ферментативной активности и/или поглощению в исследовании in vitro.

Обнаружение образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности метода анализа. Кроме того, на наблюдаемое количество антител (включая нейтрализующие антитела), определяющее позитивный результат анализа, могут влиять некоторые факторы, включая методологию анализа, обработку проб, время сбора проб, прием сопутствующих лекарств и основное заболевание. По этим причинам сравнение доли антител к алглюкозидазе альфа с уровнем антител к другим веществам может вводить в заблуждение.

Эффект появления антител при изучении долгосрочной эффективности алглюкозидазы альфа не полностью изучен. Тем не менее, CRIM-отрицательные пациенты (CRIM, Cross Reactive Immunologic Material — перекрестно реагирующий иммунологический материал; пациенты, у которых методом вестерн-блоттинга не было обнаружено эндогенного белка GAA) показали более слабый клинический ответ в присутствии устойчивых высоких титров антител IgG и положительных ингибиторных антител.

Инфузионные реакции были зарегистрированы у 20 из 39 пациентов (51%), получавших алглюкозидазу альфа в клинических исследованиях, и по-видимому чаще встречались у антителоположительных пациентов: у 8 из 15 пациентов с высокими титрами антител отмечались инфузионные реакции, в то время как ни у одного из 3 антителоотрицательных пациентов инфузионные реакции не были зафиксированы (см. «Меры предосторожности»).

Пациенты, у которых вырабатывались IgE-антитела к алглюкозидазе альфа, вероятно имеют более высокий риск возникновения анафилаксии и тяжелых аллергических реакций (см. «Меры предосторожности»). Поэтому во время введения алглюкозидазы альфа эти пациенты должны контролироваться более тщательно.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены при использовании алглюкозидазы альфа в пострегистрационный период. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают от населения добровольно, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

В постмаркетинговый период применения алглюкозидазы альфа сообщалось о тяжелых и серьезных инфузионных реакциях, некоторые из которых были жизнеугрожающими, включая анафилактический шок (см. «Меры предосторожности»). Сообщалось об острой сердечно-легочной недостаточности, возможно, связанной с перегрузкой жидкостью, у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе с имеющейся гипертрофической кардиомиопатией (см. «Меры предосторожности»).

В дополнение к инфузионным реакциям, выявленным в клинических испытаниях и программах расширенного доступа, следующие инфузионные реакции были зарегистрированы у больных во время постмаркетингового использования алглюкозидазы альфа: остановка сердца, остановка дыхания, апноэ, стридор, отек глотки, периферические отеки, боль в груди, дискомфорт в груди, мышечный спазм, усталость и конъюнктивит (см. «Меры предосторожности»).

Дополнительные лекарственные побочные реакции включали протеинурию и нефротический синдром (см. «Меры предосторожности»).

У некоторых пациентов, получавших алглюкозидазу альфа, были отмечены повторяющиеся реакции, состоящие из гриппоподобного заболевания или комбинации симптомов, таких как лихорадка, озноб, миалгия, артралгия, боль, усталость, отмечающиеся после завершения инфузии и продолжающиеся 1–3 дня. У большинства пациентов повторные инъекции алглюкозидазы альфа были успешно проведены, при использовании более низких доз и/или предварительном применении противовоспалительных ЛС и/или ГКС и больные смогли продолжить лечение под пристальным клиническим наблюдением.

Системные и кожные иммуноопосредованные реакции, в т.ч. язвенные и некротические поражения кожи и вторичный нефротический синдром вследствие мембранозного гломерулонефрита, были зарегистрированы в постмаркетинговых исследованиях безопасности алглюкозидазы альфа (см. «Меры предосторожности»).

Исследований взаимодействия с другими ЛС не проводилось. Так как алглюкозидаза альфа является рекомбинантным белком человека, маловероятно, что она включается в опосредованные цитохромом Р450 взаимодействия с другими ЛС.

Вследствие отсутствия исследований несовместимости алглюкозидазу альфа нельзя смешивать с другими ЛС.

Следует сообщить лечащему врачу или провизору, если вы принимаете, недавно принимали или должны принимать любые другие ЛС.

Случаев передозировки не выявлено. В клинических исследованиях применялись дозы до 40 мг/кг.

Лечение алглюкозидазой альфа должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями. Рекомендованный режим дозирования: 20 мг/кг 1 раз каждые 2 нед в виде в/в инфузии.

Специальные рекомендации для каждой возрастной группы (дети, подростки, взрослые или пожилые пациенты) отсутствуют.

Оценка безопасности и эффективности алглюкозидазы альфа у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилась, и, соответственно, рекомендаций об особом режиме дозирования для таких пациентов нет.

Следует регулярно оценивать реакцию пациента на лечение, основываясь на подробном анализе всех клинических проявлений заболевания.

Гиперчувствительность/анафилактические реакции

При проведении инфузий алглюкозидазы альфа у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе и пациентов с поздним началом заболевания сообщалось о серьезных и угрожающих жизни анафилактических реакциях, включающих анафилактический шок (см. «Противопоказания»). Вследствие возможности развития тяжелых реакций на инфузию алглюкозидазы альфа должны быть подготовлены соответствующие средства медицинского обеспечения, включающие оборудование для сердечно-легочной реанимации. При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности и анафилактической реакции необходимо немедленно прекратить инфузию алглюкозидазы альфа и начать проводить соответствующую терапию. Необходимо соблюдать действующие медицинские стандарты по проведению интенсивной терапии анафилактических реакций.

RxList.com

Анафилактический шок, тяжелые аллергические и иммуноопосредованные реакции и риск сердечно-легочной недостаточности

Жизнеугрожающие анафилактические, тяжелые аллергические и иммуноопосредованные реакции наблюдались у некоторых пациентов во время инфузий алглюкозидазы альфа. Поэтому при введении алглюкозидазы альфа должна быть доступна соответствующая медицинская помощь.

Риск сердечно-легочной недостаточности

Пациенты с нарушением сердечной или дыхательной функции могут подвергаться риску острого усиления сердечной или дыхательной недостаточности вследствие инфузионных реакций и требуют дополнительного контроля.

Анафилаксия и аллергические реакции. Анафилаксия и тяжелые аллергические реакции, некоторые из которых были IgE-опосредованными, были зарегистрированы у ряда пациентов во время и в течение трех часов после инфузии алглюкозидазы альфа. Некоторые из реакций были жизнеугрожающими и включали анафилактический шок, остановку сердца, респираторный дистресс, гипотензию, брадикардию, гипоксию, бронхоспазм, стесненность в горле, диспноэ, ангионевротический отек, крапивницу. Вмешательства включали сердечно-легочную реанимацию, ИВЛ, оксигенотерапию, в/в введение жидкости, госпитализацию, терапию ингаляционными бета-адренергическими агонистами, эпинефрином, ГКС (в/в) (см. «Побочные действия»).

В клинических испытаниях и постмаркетинговых исследованиях безопасности алглюкозидазы альфа примерно у 1% пациентов развился анафилактический шок и/или остановка сердца во время инфузии алглюкозидазы альфа, что потребовало жизнеобеспечивающих мероприятий. В клинических испытаниях и при использовании программы расширенного доступа алглюкозидазы альфа примерно у 14% пациентов развились аллергические реакции, которые включали участие не менее 2 из 3 систем тела — кожную, респираторную или сердечно-сосудистую. Эти случаи включали: сердечно-сосудистые (гипотензия, цианоз, гипертензия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, брадикардия, бледность, приливы крови к лицу, узловой ритм сердца, похолодание периферических частей тела), респираторные (тахипноэ, тяжелое дыхание/бронхоспазм, хрипы, стесненность в горле, гипоксия, диспноэ, кашель, раздражение дыхательных путей, снижение насыщения крови кислородом), кожные (ангионевротический отек, крапивница, сыпь, эритема, периорбитальный отек, зуд, гипергидроз, холодный пот, ретикулярное ливедо (см. «Побочные действия»).

Если возникают анафилактические или другие тяжелые аллергические реакции, следует немедленно прекратить введение алглюкозидазы альфа и начать соответствующее медицинское лечение. Из-за возможности тяжелых аллергических реакций при введении алглюкозидазы альфа соответствующие меры медицинского обеспечения, в т.ч. оборудование для сердечно-легочной реанимации, должны быть легко доступны.

Следует учитывать риск и пользу от повторного введения алглюкозидазы альфа после анафилактической или тяжелой аллергической реакции. Некоторые пациенты продолжали получать повторные инъекции алглюкозидазы альфа под пристальным клиническим наблюдением. Следует проявлять особую осторожность, с доступными соответствующими реанимационными мероприятиями, если будет принято решение о повторном введении ЛС (см. «Побочные действия»).

Риск острой сердечно-легочной недостаточности. Острая сердечно-дыхательная недостаточность, требующая интубации и инотропной поддержки, наблюдалась в период до 72 ч после инфузии алглюкозидазы альфа у пациентов с младенческой формой болезни Помпе с имеющейся сердечной гипертрофией, возможно связанной с перегрузкой жидкостью при в/в введении. Пациенты с острыми заболеваниями органов дыхания, нарушением сердечной функции и/или сепсисом могут подвергаться риску серьезного обострения сердечной или дыхательной недостаточности во время инфузии. Соответствующая медицинская поддержка и мероприятия для мониторинга должны быть легко доступны во время инъекции алглюкозидазы альфа; детям с сердечной дисфункцией может потребоваться длительное наблюдение, которое должно быть индивидуализировано в зависимости от состояния пациента.

Риск сердечной аритмии и внезапной сердечной смерти во время общей анестезии при установке центрального венозного катетера. Проведение общей анестезии может быть осложнено наличием выраженной слабости сердечной мышцы и скелетных мышц (в т.ч. дыхательных). Таким образом, следует проявлять осторожность при проведении общей анестезии для установки центрального венозного катетера, предназначенного для инфузии алглюкозидазы альфа. Желудочковые аритмии и брадикардия, приводящие к остановке сердца или летальному исходу или требующие сердечной реанимации или дефибрилляции, наблюдались у пациентов с инфантильной формой болезни Помпе с имеющейся сердечной гипертрофией во время общей анестезии для установки центрального венозного катетера.

Реакции на инфузию. В клинических исследованиях приблизительно у половины пациентов с ранним началом и у 28% пациентов с поздним началом болезни Помпе, получавших алглюкозидазу альфа, развились реакции на инфузию. Реакции на инфузию определяются как любые нежелательные явления, возникшие во время инфузии или в течение нескольких часов после нее. Некоторые реакции были тяжелыми. У пациентов с младенческой формой болезни Помпе, получавших более высокую дозу (40 мг/кг), отмечалась тенденция к увеличению числа симптомов при развитии реакции на инфузию. Было показано, что у пациентов с младенческой формой болезни Помпе, у которых появились высокие титры антител IgG, был больший риск более частого появления реакций на инфузию. Пациенты с острыми заболеваниями (например пневмония, сепсис) во время введения алглюкозидазы альфа имели более высокий риск появления реакции на инфузию. Необходимо уделять должное внимание клиническому состоянию пациента перед введением алглюкозидазы альфа. Необходим тщательный контроль состояния пациентов.

У пациентов в случае развития реакций на инфузию (и в частности анафилактических реакций) при повторном назначении алглюкозидазы альфа терапия должна проводиться с осторожностью (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»). Легкие и преходящие эффекты могут не требовать проведения терапии или прекращения инфузии. Снижение скорости инфузии, временное прерывание инфузии или предварительное применение таких средств, как пероральные антигистаминные ЛС и/или жаропонижающие, и/или ГКС, эффективно купируют большинство реакций. Реакции на инфузию могут развиться в любой момент в период проведения инфузии алглюкозидазы альфа, чаще всего в течение 2 ч после нее, и они наиболее вероятны при высокой скорости инфузии.

У пациентов с болезнью Помпе в поздней стадии могут быть нарушены функции сердца и дыхательной системы, что может предрасполагать к более высокому риску появления тяжелых осложнений реакций на инфузию. Эти пациенты должны подвергаться тщательному контролю во время введения алглюкозидазы альфа.

RxList.com

Реакции на инфузию

Инфузионные реакции наблюдались у 20 из 39 (51%) пациентов, получавших алглюкозидазу альфа в клинических исследованиях (см. «Побочные действия»). Некоторые реакции были тяжелыми. Тяжелые инфузионные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента в клинических исследованиях и в программе расширенного доступа: лихорадка, снижение насыщения кислородом, тахикардия, цианоз и гипотензия. Другие инфузионные реакции, отмеченные более чем у 1 пациента в клинических исследованиях и в программе расширенного доступа, включают сыпь, прилив крови к лицу, крапивницу, лихорадку, кашель, тахикардию, снижение насыщения кислородом, рвоту, тахипноэ, ажитацию, повышение АД/гипертензию, цианоз, раздражительность, бледность, зуд, позывы на рвоту, озноб, тремор, гипотензию, бронхоспазм, эритему, отек лица, ощущение жара, головную боль, гипергидроз, повышенное слезотечение, ретикулярное ливедо, тошноту, периорбитальной отек, двигательное беспокойство и хрипы. Некоторые пациенты предварительно получали антигистаминные средства, антипиретики и/или стероиды. Инфузионные реакции наблюдались у некоторых больных после приема антипиретиков, антигистаминных средств или стероидов. Реакция на инфузию может произойти в любое время в течение инфузии или в период до 2 ч после инфузии алглюкозидазы альфа, и, скорее всего, при более высокой скорости инфузии.

У пациентов с прогрессирующей болезнью Помпе может быть нарушена сердечная и дыхательная функции, что может предрасполагать к более высокому риску серьезных осложнений от инфузионных реакций. Поэтому следует проводить более тщательный мониторинг этих пациентов во время введения алглюкозидазы альфа. Пациенты с острыми заболеваниями во время инфузии алглюкозидазы альфа могут подвергаться большему риску возникновения инфузионных реакций. Особое внимание должно быть уделено клиническому состоянию пациента до инфузии.

При проявлении инфузионной реакции необходимо уменьшить скорость инфузии, временно остановить вливание и/или ввести антигистаминные ЛС и/или антипиретики, которые могут снизить проявления симптоматики. Если возникают тяжелые инфузионные или аллергические реакции, следует немедленно прекратить введение алглюкозидазы альфа и начать соответствующее медицинское лечение (см. «Побочные действия»). Тяжелые инфузионные реакции, как правило, купируются при прекращении инфузии, введении антигистаминных средств, ГКС, в/в введении жидкостей и/или проведении оксигенотерапии, если это клинически показано. К пациентам, у которых отмечались инфузионные реакции, следует относиться с осторожностью при повторном введении алглюкозидазы альфа.

Антигенные свойства. В клинических исследованиях у большинства пациентов антитела к алглюкозидазе альфа класса IgG появлялись обычно уже в течение первых 3 мес терапии. Таким образом, предполагается, что у всех пациентов, получающих терапию алглюкозидазой альфа, развивается сероконверсия. Тенденция к появлению более высоких титров антител IgG наблюдалась у пациентов с младенческой формой заболевания, получающих более высокую дозу ЛС (40 мг/кг). Не было отмечено корреляции между возникновением реакции на инфузию и временем появления антител IgG. Ограниченное число пациентов с антителами IgG показали положительную реакцию в исследованиях in vitro на ингибирующие эффекты. Вследствие редкости возникновения данного состояния и ограниченного количества имеющихся в настоящее время данных влияние образования антител IgG на безопасность и эффективность еще не было окончательно установлено. Вероятность неблагоприятного исхода и развития высоких и длительно сохраняющихся титров антител IgG оказалась выше среди пациентов с отрицательной реакцией на CRIM, чем среди CRIM-положительных пациентов (пациенты, у которых методом вестерн-блоттинга был обнаружен эндогенный белок GAA). Однако высокие и длительно сохраняющиеся титры антител класса IgG также появлялись у некоторых СRIМ-положительных пациентов. Считается, что причина неблагоприятного клинического исхода и появления высокого и длительно сохраняющегося титра антител зависит от многих факторов. Рекомендуется регулярно определять титры антител класса IgG. У пациентов, у которых были отмечены реакции гиперчувствительности, можно также провести исследование на антитела класса IgE к алглюкозидазе альфа и другим медиаторам анафилаксии. Пациенты, у которых появились антитела класса IgE к алглюкозидазе альфа, имеют более высокий риск появления реакции на инфузию при повторном назначении алглюкозидазы альфа (см. «Побочные действия»). Таким образом, за этими пациентами необходимо внимательнее наблюдать при введении алглюкозидазы альфа. У некоторых пациентов с положительной реакцией на IgE повторная инфузия алглюкозидазы альфа протекала благополучно при более низкой скорости инфузии и более низкой начальной дозировке; пациенты продолжали получать алглюкозидазу альфа под тщательным клиническим наблюдением.

Иммуноопосредованные реакции. Тяжелые кожные реакции, вероятно иммуноопосредованные, описывались при применении алглюкозидазы альфа, они включали язвенные и некротические поражения кожи (см. «Побочные действия»).

Нефротический синдром был отмечен у некоторых пациентов с болезнью Помпе, получавших алглюкозидазу альфа и имевших высокие титры антител класса IgG (≥102400) (см. «Побочные действия»). У этих пациентов при биопсии почек были выявлены отложения иммунных комплексов. Состояние пациентов улучшилось после прерывания терапии. Таким образом, рекомендуется периодически проводить анализ мочи у пациентов с высокими титрами антител класса IgG.

При применении алглюкозидазы альфа должен проводиться контроль на наличие признаков и симптомов системных иммуноопосредованных реакций, в которые вовлекается кожа и другие органы. При появлении таких реакций встает вопрос о прекращении применения алглюкозидазы альфа и начале соответствующего лечения. Должны быть учтены риски и польза повторного назначения алглюкозидазы альфа после иммуноопосредованной реакции. У некоторых пациентов повторное назначение алглюкозидазы альфа дало благоприятный эффект, и они продолжали получать данное ЛС под строгим клиническим наблюдением.

RxList.com

Иммуноопосредованные реакции. Тяжелые кожные и системные иммуноопосредованные реакции были зарегистрированы в постмаркетинговый период изучения безопасности алглюкозидазы альфа по крайней мере у 2 больных, включая язвенные и некротические поражения кожи, а также возможные иммуноопосредованные реакции типа III (см. «Побочные действия»). Эти реакции проиcходили в период от нескольких недель до 3 лет после начала инъекций алглюкозидазы альфа.

Биопсия кожи у одного пациента показала отложение анти-rh-GAА антител в месте поражения. У другого пациента развилась тяжелая воспалительная артропатия, ассоциированная с лихорадкой и повышенной СОЭ. У нескольких пациентов с болезнью Помпе, получавших лечение алглюкозидазой альфа и имевших стойкие положительные титры антител анти-rh-GAA IgG, отмечался вторичный нефротический синдром вследствие мембранозного гломерулонефрита (см. «Побочные действия»). Результаты почечной биопсии у этих больных согласуются с отложением иммунных комплексов. Симптоматика улучшилась после прерывания лечения. В связи с этим рекомендуется периодические проводить исследование мочи.

Необходимо проводить мониторинг пациентов на предмет развития системных иммуноопосредованных реакций с вовлечением кожи и других органов при получении алглюкозидазы альфа. Если возникают иммуноопосредованные реакции, следует рассмотреть вопрос о прекращении введения алглюкозидазы альфа и провести соответствующее медицинское лечение. Должны быть рассмотрены риски и выгода от повторного введения алглюкозидазы альфа после возникновения иммуноопосредованной реакции. У некоторых пациентов повторное введение дало благоприятный эффект, и они продолжали получать алглюкозидазу альфа под строгим клиническим наблюдением.

Иммуномодуляция. У пациентов с болезнью Помпе имеется риск развития инфекций дыхательных путей вследствие прогрессирования заболевания с вовлечением дыхательных мышц. Иммуносупрессивная терапия применялась в экспериментальных условиях у небольшого числа пациентов в попытке снизить или предотвратить выработку антител к алглюкозидазе альфа. Угрожающие жизни респираторные инфекции были отмечены у некоторых таких пациентов. Таким образом, лечение пациентов с болезнью Помпе с помощью иммуносупрессивной терапии в дальнейшем может повысить риск появления тяжелых инфекций дыхательных путей, поэтому в отношении данного вопроса необходимо пристальное внимание.

RxList.com

Мониторинг: лабораторные тесты. Необходимо мониторировать образование антител IgG у пациентов каждые 3 мес в течение 2 лет и затем ежегодно. Тестирование титра IgG антител также может рассматриваться при развитии у пациентов аллергических или других иммуноопосредованных реакций. Пациенты, у которых были анафилактические и аллергические реакции, могут также быть протестированы на IgE-антитела к глюкозидазе альфа и другим медиаторам анафилаксии.

Результаты двух в/в повторных доз в токсикологических исследованиях у животных — 100 или 200 мг/кг алглюкозидазы альфа (около 1,6–3,2 раза выше рекомендуемой дозы для человека, в расчете на площадь поверхности тела) у обезьян вида Cynomolgus monkeys — для оценки возможности накопления в печени по прошествии длительного времени показали уровни GAA в ткани печени выше фонового через нескольких дней после приема последней дозы; однако не наблюдалось одновременное изменение печеночных ферментов или гистопатологии. Активность ферментов печени должна быть оценена до начала лечения алглюкозидазой альфа и периодически после этого.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами. Исследований о влиянии на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами не проводилось. В день проведения в/в инфузии следует соблюдать особую осторожность в связи с возможным головокружением.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.