Анастрозол (Anastrozolum) описание

Анастрозол — почти белый кристаллический порошок. Умеренно растворим в воде (0,5 мг/мл при 25 °C), растворимость не зависит от pH в физиологическом диапазоне. Очень легко растворим в метаноле, этаноле, ацетоне, тетрагидрофуране. Легко растворим в ацетонитриле. Молекулярная масса 293,4.

Механизм действия

Рост многих видов рака молочной железы стимулируется или поддерживается эстрогенами.

У женщин в постменопаузе эстрогены в основном продуцируются под действием фермента ароматазы, который превращает андрогены надпочечников (в первую очередь андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Подавление биосинтеза эстрогена в периферических тканях и в самой опухолевой ткани поэтому может быть достигнуто путем специфического ингибирования фермента ароматазы.

Анастрозол — селективный нестероидный ингибитор ароматазы. Он значительно снижает концентрацию эстрадиола в сыворотке крови и не оказывает заметного влияния на образование в надпочечниках кортикостероидов или альдостерона.

Фармакодинамика

Эффект эстрадиола

Средние концентрации эстрадиола в сыворотке крови оценивали в испытаниях с множественным ежедневным дозированием 0,5; 1; 3; 5 и 10 мг анастрозола у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы. Клинически значимая супрессия эстрадиола в сыворотке наблюдалась при всех дозах. Дозы 1 мг и выше приводили к снижению средней концентрации эстрадиола в сыворотке до нижнего предела обнаружения (3,7 пмоль/л). Рекомендуемая суточная доза анастрозола 1 мг снижает уровень эстрадиола примерно на 70% в течение 24 ч и примерно на 80% после 14 дней ежедневного приема. Супрессия эстрадиола в сыворотке сохранялась до 6 дней после прекращения ежедневного приема анастрозола в дозе 1 мг.

Эффект анастрозола у женщин в пременопаузе с ранним или распространенным раком молочной железы не изучали. Поскольку ароматизация андрогенов надпочечников не является существенным источником эстрадиола у женщин в пременопаузе, не ожидается, что анастрозол снизит уровни эстрадиола у женщин в пременопаузе.

Эффект кортикостероидов

В испытаниях с множественным ежедневным дозированием 3, 5 и 10 мг селективность анастрозола оценивали путем изучения эффектов на синтез кортикостероидов. При всех дозах анастрозол не влиял на секрецию кортизола или альдостерона на исходном уровне или в ответ на АКТГ. При приеме анастрозола заместительная терапия ГКС или минералокортикостероидами не требуется.

Другие эндокринные эффекты

В испытаниях с множественным ежедневным дозированием 5 и 10 мг измеряли уровень ТТГ; повышения уровня ТТГ во время приема анастрозола не наблюдалось. Анастрозол не проявлял прямой прогестогенной, андрогенной или эстрогенной активности у животных, но изменял уровни циркулирующих прогестерона, андрогенов и эстрогенов.

Фармакокинетика

Абсорбция

Ингибирование активности ароматазы в первую очередь связано с анастрозолом, исходным ЛС. Абсорбция анастрозола происходит быстро, и С_max в плазме обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Исследования радиоактивно меченного ЛС показали, что при пероральном приеме анастрозол хорошо всасывается в системный кровоток. Пища снижает скорость, но не общую степень абсорбции анастрозола. Средняя C_max анастрозола снижалась на 16%, а медиана T_max увеличивалась с 2 до 5 ч при приеме анастрозола через 30 мин после еды. Фармакокинетика анастрозола линейна в диапазоне доз от 1 до 20 мг и не меняется при повторном приеме. Фармакокинетика анастрозола была сходной у пациенток и здоровых добровольцев.

Распределение

Равновесные уровни в плазме примерно в 3–4 раза выше, чем уровни, наблюдаемые после однократной дозы анастрозола. Концентрации в плазме приближаются к равновесному уровню примерно через 7 дней ежедневного приема. Анастрозол на 40% связывается с белками плазмы в терапевтическом диапазоне доз.

Метаболизм

Метаболизм анастрозола осуществляетсят путем N-деалкилирования, гидроксилирования и глюкуронирования. В плазме и моче человека были обнаружены 3 метаболита анастрозола (триазол, глюкуронидный конъюгат гидроксианастрозола и глюкуронидный конъюгат самого анастрозола). Основной циркулирующий метаболит анастрозола, триазол, не обладает фармакологической активностью.

Анастрозол ингибировал реакции, катализируемые изоферментами цитохрома P450 CYP1A2, CYP2C8/9 и CYP3A4 in vitro, со значениями K_i, которые были примерно в 30 раз выше, чем средние значения C_max в равновесном состоянии, наблюдаемые после приема в ежедневной дозе 1 мг. Анастрозол не оказывал ингибирующего эффекта на реакции, катализируемые изоферментами CYP2A6 или CYP2D6 in vitro. Прием однократной дозы 30 мг/кг или нескольких доз 10 мг/кг анастрозола у здоровых добровольцев не оказывал влияния на клиренс антипирина или выведение метаболитов антипирина с мочой.

Выведение

Восемьдесят пять процентов радиоактивно меченного анастрозола было обнаружено с фекалиях и моче. На метаболизм в печени приходится примерно 85% выведения анастрозола. На почечную элиминацию приходится примерно 10% от общего клиренса. Средний T_1/2 анастрозола составляет 50 ч.

Влияние пола и возраста

Фармакокинетику анастрозола изучали у женщин-добровольцев в постменопаузе и пациенток с раком молочной железы. Никаких связанных с возрастом эффектов не наблюдалось в диапазоне от <50 до >80 лет.

Влияние расы

Уровни эстрадиола и эстрона в сыворотке крови были одинаковыми у женщин из Японии и женщин европеоидной расы в постменопаузе, которые получали 1 мг анастрозола ежедневно в течение 16 дней. Средние значения С_ss анастрозола в плазме у женщин европеоидной расы и японок в постменопаузе составляли 25,7 и 30,4 нг/мл соответственно.

Влияние нарушения функции почек

Фармакокинетику анастрозола изучали у пациенток с нарушением функции почек. Почечный клиренс анастрозола снижался пропорционально клиренсу креатинина и был примерно на 50% ниже у добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с контрольной группой. Общий клиренс уменьшился только на 10%. При нарушении функции почек корректировка дозы не требуется (см. «Меры предосторожности»).

Влияние нарушения функции печени

Фармакокинетика анастрозола была исследована у пациенток с циррозом печени, связанным со злоупотреблением алкоголем. Кажущийся пероральный клиренс (Cl/F) анастрозола был примерно на 30% ниже у пациенток со стабильным течением цирроза печени по сравнению с субъектами контрольной группы с нормальной функцией печени. Однако эти концентрации в плазме все еще находились в диапазоне значений, наблюдаемых у нормальных субъектов. Влияние тяжелой печеночной недостаточности не изучали. Коррекция дозы не требуется при стабильном течении цирроза печени (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Обычное исследование канцерогенности у крыс при дозах от 1 до 25 мг/кг/сут (примерно в 10–243 раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека на основе мг/м²), вводимых через желудочный зонд в течение 2 лет, выявило увеличение частоты гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы и стромальных полипов матки у самок и аденомы щитовидной железы у самцов при высоких дозах. Наблюдалось дозозависимое увеличение частоты гиперплазии яичников и матки у самок. При дозе 25 мг/кг/сут уровни AUC_0–24 в плазме у крыс были в 110–125 раз выше, чем уровень, наблюдаемый у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе. Отдельное исследование канцерогенности у мышей при пероральных дозах от 5 до 50 мг/кг/сут (примерно в 24–243 раза превышающих суточную МРДЧ на основе мг/м²) в течение периода до 2 лет показало увеличение частоты доброкачественных стромальных, эпителиальных и гранулезно-клеточных опухолей яичников при всех уровнях доз. Дозозависимое увеличение частоты гиперплазии яичников наблюдалось также у самок мышей. Эти изменения яичников считаются специфическими для грызунов эффектами ингибирования ароматазы и имеют сомнительное значение для человека. Частота развития лимфосаркомы увеличивалась у самцов и самок при приеме высоких доз. При дозе 50 мг/кг/сут уровни AUC в плазме у мышей были в 35–40 раз выше, чем уровень, наблюдаемый у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе.

Aнастрозол не проявлял мутагенности в тестах in vitro (бактериальные тесты Эймса и с E.coli, тест генной мутации на клетках линии CHO-K1) или кластогенным действием ни in vitro (хромосомные аберрации на лимфоцитах человека), ни in vivo (микроядерный тест у крыс).

Пероральное применение анастрозола у самок крыс (от 2 нед до спаривания до 7-го дня беременности) приводило к значительной доле бесплодия и снижению числа жизнеспособных беременностей при дозе 1 мг/кг/сут (примерно в 10 раз больше рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м² и в 9 раз выше, чем AUC_0–24, у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе). Предимплантационная потеря яйцеклеток или плода увеличивалась при дозах, равных или превышающих 0,02 мг/кг/сут (примерно одна пятая рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м²). Восстановление фертильности наблюдалось после 5-недельного периода без дозирования, который следовал за 3-недельным периодом применения анастрозола. Неизвестно, указывают ли эти эффекты, наблюдаемые у самок крыс, на нарушение фертильности у человека.

Исследования с применением многократных доз у крыс, получавших анастрозол в течение 6 мес в дозах, равных или превышающих 1 мг/кг/сут (приводили к равновесным C_max анастрозола в плазме и AUC_0–24, превышающим в 19 и 9 раз соответствующие значения, отмеченные у добровольцев в постменопаузе при приеме в рекомендованной дозе) выявили гипертрофию яичников и наличие фолликулярных кист. Кроме того, гиперпластичность матки наблюдалась в 6-месячных исследованиях у самок собак, которые получали дозы, равные или превышающие 1 мг/кг/сут (которые продуцировали равновесные C_max анастрозола в плазме и AUC_0–24, которые были в 22 и 16 раз выше, чем соответствующие значения, зафиксированные у женщин в постменопаузе при приеме в рекомендованной дозе). Неизвестно, связаны ли эти воздействия на репродуктивные органы животных с нарушением фертильности у женщин в пременопаузе.

Фармакология и/или токсикология у животных

Репродуктивная токсикология

Обнаружено, что анастрозол проникает через плаценту у крыс и кроликов после перорального применения в дозе 0,1 мг/кг (примерно равной и в 1,9 раза больше рекомендуемой дозы для человека соответственно, из расчета на мг/м²). Исследования у крыс и кроликов при дозах, равных или превышающих 0,1 и 0,02 мг/кг/сут соответственно (примерно 1 и 1/3 соответственно рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м²), применяемых в течение периода органогенеза, показали, что анастрозол увеличивает потери при беременности (увеличение пре- и/или постимплантационных потерь, увеличение резорбции и уменьшение количества живых плодов), эффекты были дозозависимыми у крыс. Вес плаценты значительно увеличивался у крыс при дозах 0,1 мг/кг/сут или более.

Доказательства фетотоксичности, включая задержку развития плода (т.е. неполное окостенение и снижение массы тела плода), наблюдались у крыс, у которых применяли дозу 1 мг/кг/сут (которая продуцировала равновесную C_max анастрозола в плазме и AUC_0–24, которые были в 19 и 9 раз выше, чем соответствующие значения, зарегистрированные у добровольцев в постменопаузе при рекомендованной дозе). Не было доказательств тератогенности у крыс, у которых применяли дозы до 1 мг/кг/сут. У кроликов анастрозол вызывал патологию беременности при дозах, равных или превышающих 1 мг/кг/сут (примерно в 16 раз больше рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м²); не было доказательств тератогенности у кроликов, у которых применяли 0,2 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше рекомендуемой дозы для человека на основе мг/м²).

Клинические исследования

Адъювантное лечение рака молочной железы у женщин в постменопаузе

В многоцентровом двойном слепом исследовании (ATAC) были рандомизированы 9366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы для адъювантного лечения с использованием анастрозола в дозе 1 мг ежедневно, тамоксифена в дозе 20 мг ежедневно или комбинации двух методов лечения в течение 5 лет или до рецидива заболевания.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без признаков заболевания (т.е. время до появления отдаленного или местного рецидива, контралатерального рака молочной железы или смерти от любой причины). Вторичные конечные точки исследования включали отдаленную выживаемость без признаков заболевания, частоту контралатерального рака груди и общую выживаемость. При медиане наблюдения 33 мес комбинация анастрозола и тамоксифена не продемонстрировала какого-либо преимущества по эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациенток, так же как и в субпопуляции с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы. Эта группа лечения была исключена из исследования. Основываясь на клинических и фармакокинетических результатах исследования ATAC, тамоксифен не следует назначать с анастрозолом (см. «Взаимодействие»).

Демографические и другие исходные характеристики были сходными для трех групп лечения (см. таблицу 1).

Таблица 1

Демографические и исходные характеристики в исследовании ATAC

¹ n = Количество пациентов, рандомизированных для лечения.

² Комбинированная группа была исключена из-за отсутствия улучшения эффективности через 33 мес наблюдения.

³ Включает пациентов, которые были положительны по рецепторам эстрогена (ER) или рецепторам прогестерона (PgR) или положительны в обоих случаях.

⁴ Включает пациентов как с ER-отрицательным, так и с PgR-отрицательным рецепторным статусом.

⁵ Включает все другие.

⁶ Среди пациентов с сохранением молочной железы лучевая терапия была назначена 95% пациентов в группе анастрозола, 94,1% в группе тамоксифена и 94,5% в группе анастрозол плюс тамоксифен.

У пациенток в двух группах монотерапии в исследовании ATAC медиана продолжительности лечения составила 60 мес (5 лет), медиана последующего наблюдения — 68 мес. Выживаемость без признаков заболевания в популяции «по намеченному лечению» была статистически значимо лучше (отношение рисков 0,87, 95% ДИ: 0,78; 0,97, p=0,0127) в группе анастрозола по сравнению с группой тамоксифена. В субпопуляции с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, составлявшей около 84% пациенток в испытании, выживаемость без признаков заболевания также была статистически значимо лучше (отношение рисков 0,83, 95% ДИ: 0,73; 0,94, p=0,0049) в группе анастрозола по сравнению с группой тамоксифена.

Данные о выживаемости при последующем наблюдении через 68 мес представлены в таблице 3 (см. ниже).

В группе пациенток, которые ранее получали адъювантную химиотерапию (n=698 в группе анастрозола и n=647 в группе тамоксифена), отношение рисков для выживаемости без признаков заболевания составляло 0,91 (95% ДИ: 0,73; 1,13) в группе анастрозола по сравнению с группой тамоксифена.

Частота отдельных событий в популяции «по намеченному лечению» и в субпопуляции с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы представлена в таблице 2.

Таблица 2

Все события рецидива и смерти¹

¹ Испытание в комбинированной группе было прекращено из-за отсутствия улучшения эффективности через 33 мес наблюдения.

² Пациенты могут относиться к более чем одной категории.

³ n = количество рандомизированных пациентов.

Сводка результатов исследования эффективности представлена в таблице 3.

Таблица 3

Сводка по эффективности в исследовании ATAC¹

¹ Испытание в комбинированной группе было прекращено из-за отсутствия улучшения эффективности через 33 мес наблюдения.

10-летние медианные последующие результаты эффективности исследования ATAC

В последующем анализе исследования ATAC для пациентов в двух группах монотерапии медиана наблюдения составила 120 мес (10 лет). Пациенты получали лечение в исследовании с медианой 60 мес (5 лет) (см. таблицу 4).

Таблица 4

Сводная информация об эффективности

Терапия первой линии у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы

Два двойных слепых контролируемых клинических исследования сходного дизайна (0030, исследование в Северной Америке и 0027, преимущественно европейское исследование) были проведены для оценки эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном в качестве терапии первой линии при гормон-рецептор-положительном или гормон-рецептор-неизвестном местнораспространенном или метастатическом раке молочной железы у женщин в постменопаузе.

В общей сложности 1021 пациентка в возрасте от 30 до 92 лет были рандомизированы для прохождения лечения в исследованиях. Пациентки были рандомизированы для получения анастрозола в дозе 1 мг ежедневно или 20 мг тамоксифена ежедневно. Первичными конечными точками обоих испытаний были время до прогрессирования опухоли, частота объективного ответа опухоли и безопасность.

Демографические и другие исходные характеристики, включая пациенток, у которых было измеримое и не поддающееся измерению заболевание, пациенток, которым была назначена предыдущая адъювантная терапия, места метастазирования и этническое происхождение были сходными для двух групп лечения в обоих испытаниях. В следующей таблице суммирован гормон-рецепторный статус на момент вхождения для всех рандомизированных пациенток в исследованиях 0030 и 0027.

Таблица 5

Демографические и другие исходные характеристики

¹ ER = рецептор эстрогена.

² PgR = рецептор прогестерона.

Что касается первичных конечных точек, исследование 0030 показало, что анастрозол имел статистически значимое преимущество перед тамоксифеном (p=0,006) в отношении времени до прогрессирования опухоли; частота объективного ответа опухоли была аналогичной для анастрозола и тамоксифена. Испытание 0027 показало, что анастрозол и тамоксифен имели сходную частоту объективного ответа опухоли и время до прогрессирования опухоли (см. таблицу 6).

В таблице 6 ниже суммированы результаты испытаний 0030 и 0027 для первичных конечных точек эффективности.

Таблица 6

Результаты эффективности терапии первой линии

¹ LCL = нижний доверительный предел.

² Тамоксифен : анастрозол.

³ Двусторонний лонгранговый критерий.

⁴ CR = полный ответ.

⁵ PR = частичный ответ.

⁶ Анастрозол : тамоксифен.

Результаты вторичных конечных точек подтвердили результаты первичных конечных точек эффективности. Очень небольшое количество смертей произошло в группах лечения в обоих испытаниях, чтобы сделать выводы об общих различиях выживаемости.

Терапия второй линии у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, у которых заболевание прогрессировало после терапии тамоксифеном

Анастрозол изучали в двух контролируемых клинических испытаниях (0004, североамериканское исследование; 0005, преимущественно европейское исследование) у женщин в постменопаузе с распространенным раком молочной железы, у которых болезнь прогрессировала после терапии тамоксифеном на поздних или ранних стадиях рака молочной железы. Некоторые пациентки также ранее получали цитотоксическое лечение. Большинство пациенток были ER-положительными; меньшая часть была ER-неизвестной или ER-отрицательной; ER-отрицательные пациентки были допущены к включению только в том случае, если у них был положительный ответ на тамоксифен. Соответствующие критериям пациентки с поддающимся измерению и неизмеримым заболеванием были рандомизированы для получения однократной ежедневной дозы 1 мг или 10 мг анастрозола или мегестрола 40 мг 4 раза в день. В отношении анастрозола исследования были двойными слепыми. Время до прогрессирования и частота объективного ответа (только пациентки с поддающимся измерению заболеванием могли считаться частично отвечающими) были переменными первичной эффективности. Частота объективных ответов рассчитывалась на основе критериев Union Internationale Contre le Cancer (UICC, Международный союз борьбы против рака). Также рассчитывались частота пролонгированного (более 24 нед) стабильного заболевания, скорость прогрессирования и выживаемость.

В обоих испытаниях участвовало более 375 пациенток, демографические и другие исходные характеристики были аналогичными для трех групп лечения в каждом испытании. Пациентки в исследовании 0005 имели лучший ответ на предшествующее лечение тамоксифеном. Из включенных в исследование пациенток, ранее получавших терапию тамоксифеном на поздних стадиях заболевания (58% в испытании 0004, 57% в испытании 0005), 18% этих пациенток в испытании 0004 и 42% в испытании 0005 были отмечены первичным исследователем как ответившие на лечение.

В обоих испытаниях участвовало более 375 пациенток, демографические и другие исходные характеристики были аналогичными для трех групп лечения в каждом испытании. Пациентки в исследовании 0005 имели лучший ответ на предшествующее лечение тамоксифеном. Из включенных в исследование пациенток, ранее получавших терапию тамоксифеном на поздних стадиях заболевания (58% в испытании 0004, 57% в испытании 0005), 18% этих пациенток в испытании 0004 и 42% в испытании 0005 были отмечены первичным исследователем как ответившие. В исследовании 0004 81% пациенток были ER-положительными, 13% — ER-неизвестными и 6% — ER-отрицательными. В исследовании 0005 58% пациенток были ER-положительными, 37% — ER-неизвестными и 5% — ER-отрицательными. В испытании 0004 62% пациенток имели поддающееся измерению заболевание по сравнению с 79% в испытании 0005. Места метастазирования были сходными в группах лечения для каждого испытания. В среднем у 40% пациенток были метастазы в мягкие ткани, у 60% были метастазы в кости и 40% имели висцеральные метастазы (15% — в печень).

Результаты эффективности двух исследований были аналогичны, как представлено в таблице 7. В обоих исследованиях не было значительных различий между группами лечения в отношении любого из параметров эффективности, перечисленных в таблице ниже.

Таблица 7

Результаты эффективности второй линии терапии

¹ Выжившие пациентки.

Когда данные двух контролируемых испытаний были объединены, частота объективных ответов и среднее время до прогрессирования и смерти были аналогичными для пациенток, рандомизированных для приема анастрозола в дозе 1 мг и мегестрола. В этих данных нет никаких указаний на то, что анастрозол в дозе 10 мг превосходит анастрозол в дозе 1 мг.

Таблица 8

Объединенные результаты эффективности второй линии терапии

Адъювантная терапия. Анастрозол показан для адъювантного лечения у женщин в постменопаузе с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы на ранней стадии.

Терапия первой линии. Анастрозол показан в качестве терапии первой линии у женщин в постменопаузе с гормон-рецептор-положительным или гормон-рецептор-неизвестным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы .

Терапия второй линии. Анастрозол показан для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе с прогрессированием заболевания после терапии тамоксифеном. Пациентки с ER (эстрогеновые рецепторы)-негативным заболеванием и пациентки, не ответившие на предыдущую терапию тамоксифеном, редко отвечали на анастрозол.

Беременность и период пременопаузы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Гиперчувствительность. Анастрозол противопоказан пациенткам с имеющейся реакцей гиперчувствительности к нему. Наблюдавшиеся реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу (см. «Побочные действия»).

Беременность

Категория действия на плод по FDA — Х.

Анастрозол может нанести вред плоду при применении беременной женщиной и не приносит клинической пользы женщинам в пременопаузе с раком молочной железы. Анастрозол противопоказан женщинам при беременности и планирующим беременность. В исследованиях на животных анастрозол вызывал патологию беременности, увеличение количества выкидышей и признаки задержки внутриутробного развития плода. Исследований применения анастрозола у беременных женщин не проведено. Если анастрозол применяется во время беременности или пациентка забеременеет во время лечения им, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода или потенциальном риске выкидыша (см. «Противопоказания»).

В исследованиях репродукции у животных беременные крысы и крольчихи получали анастрозол во время органогенеза в дозах, равных или превышающих 1 (крысы) и 1/3 (крольчихи) рекомендуемой дозы для человека из расчета мг/м². У обоих видов анастрозол проникал через плаценту, и увеличивалось количество потерь при беременности (увеличение пре- и/или постимплантационных потерь, увеличение резорбции и уменьшение количества живых плодов). У крыс эти эффекты были дозозависимыми, и масса плаценты была значительно увеличена. Фетотоксичность, включая задержку внутриутробного развития плода (т.е. неполное окостенение и снижение массы тела плода), наблюдалась у крыс при дозах анастрозола, которые продуцировали C_max анастрозола в плазме в 19 раз выше, чем у человека при терапевтической дозе (AUC_0–24 в 9 раз выше). У кроликов анастрозол вызывал патологию беременности при дозах, равных или превышающих в 16 раз рекомендованную дозу для человека на основе мг/м² (см. Фармакология и/или токсикология у животных).

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли анастрозол в грудное молоко. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и из-за канцерогенности, показанной для анастрозола в исследованиях на животных, или возможности серьезных побочных реакций у грудных младенцев, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема анастрозола с учетом его важности для матери.

Серьезные побочные реакции на анастрозол, возникавшие менее чем у 1 из 10000 пациентов, включают: 1) кожные реакции, такие как повреждения, язвы или волдыри; 2) аллергические реакции с отеком лица, губ, языка и/или гортани. Это может вызвать затруднения при глотании и/или дыхании; и 3) изменение функции печени при анализах крови, включая воспалительный процесс в печени с симптомами, которые могут включать общее плохое самочувствие, с желтухой или без, боль в печени или увеличение печени.

Общие побочные реакции (встречающиеся с частотой ≥10%) у женщин, принимавших анастрозол, включали приливы крови к лицу, астению, артрит, боль, артралгию, гипертензию, депрессию, тошноту и рвоту, сыпь, остеопороз, переломы, боль в спине, инсомнию, головную боль, боль в костях, периферические отеки, усиление кашля, одышку, фарингит и лимфедему.

В исследовании ATAC наиболее частой отмеченной нежелательной реакцией (>0,1%), приведшей к прекращению терапии в обеих группах лечения, были приливы крови к лицу, хотя в группе анастрозола было меньше пациенток, которые прекратили терапию в результате приливов крови к лицу.

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях ЛС, не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов в других клинических испытаниях и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.

Опыт клинических испытаний

Адъювантная терапия

Данные о побочных реакциях при адъювантной терапии основаны на испытании ATAC (см. Клинические исследования). Медиана продолжительность адъювантного лечения для оценки безопасности составила 59,8 мес и 59,6 мес для пациенток, получавших анастрозол в дозе 1 мг и тамоксифен в дозе 20 мг соответственно.

Побочные реакции, возникавшие с частотой не менее 5% в любой исследованной группе во время лечения или в течение 14 дней после окончания лечения, представлены в таблице 9.

Таблица 9

Побочные реакции, возникавшие с частотой не менее 5% в любой группе лечения во время лечения или в течение 14 дней после окончания лечения в исследовании ATAC¹

¹ Терапия в комбинированной группе была прекращена из-за отсутствия повышения эффективности через 33 мес наблюдения.

Использовалась терминология словаря COSTART для нежелательных реакций.

У пациентки могло быть более 1 побочной реакции, в т.ч. более 1 побочной реакции в одной и той же системе организма.

² n - количество пациенток, получавших лечение.

³ Влагалищное кровотечение без дальнейшего диагноза.

Некоторые побочные реакции и комбинации побочных реакций были проспективно выбраны для анализа на основании известных фармакологических свойств и профилей побочных эффектов двух ЛС (см. таблицу 10).

Таблица 10

Количество пациенток с заранее выбранными побочными реакциями в исследовании ATAC¹

¹ Пациенты с несколькими событиями в одной категории учитывались в этой категории только один раз.

² Относится к суставным симптомам, включая заболевание суставов, артрит, артроз и артралгию.

³ Проценты рассчитаны на основе количества пациенток с интактной маткой на исходном уровне.

Ишемические сердечно-сосудистые события

Между группами лечения в общей популяции из 6186 пациенток не было статистической разницы в частоте ишемических сердечно-сосудистых событий (4% в группе анастрозола vs 3% в группе тамоксифена).

В общей популяции стенокардия была зарегистрирована у 71 из 3092 (2,3%) пациенток в группе анастрозола и у 51 из 3094 (1,6%) пациенток в группе тамоксифена; инфаркт миокарда был зарегистрирован у 37 из 3092 (1,2%) пациенток в группе анастрозола и у 34 из 3094 (1,1%) пациенток в группе тамоксифена.

У женщин с ранее имевшейся ИБС, 465/6186 (7,5%), частота ишемических сердечно-сосудистых событий составила 17% у пациенток, получавших анастрозол, и 10% у пациенток, принимавших тамоксифен. В этой популяции пациенток стенокардия наблюдалась у 25/216 (11,6%) пациенток, получавших анастрозол, и у 13/249 (5,2%) пациенток, получавших тамоксифен; инфаркт миокарда был зарегистрирован у 2/216 (0,9%) пациенток, получавших анастрозол, и 8/249 (3,2%) пациенток, получавших тамоксифен.

Результаты определения МПКТ

Результаты исследования костной ткани в испытании ATAC через 12 и 24 мес показали, что у пациенток, получавших анастрозол, имелось среднее снижение МПКТ как в поясничном отделе позвоночника, так и в тазовой кости по сравнению с исходным уровнем. Пациентки, получавшие тамоксифен, имели среднее увеличение МПКТ как в поясничном отделе позвоночника, так и в тазовой кости по сравнению с исходным уровнем.

Поскольку анастрозол снижает уровень циркулирующего эстрогена, он может вызывать снижение минеральной плотности кости.

В постмаркетинговом исследовании оценивали комбинированное воздействие анастрозола и бисфосфоната —ризедроновой кислоты, на изменения по сравнению с исходным уровнем МПКТ и маркеров резорбции и образования костей у женщин в постменопаузе с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы на ранней стадии. Все пациентки получали добавки кальция и витамин D. Через 12 мес у пациенток, не получавших бисфосфонаты, было отмечено небольшое снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника. Лечение бисфосфонатами позволило сохранить плотность костной ткани у большинства пациенток с риском перелома.

У женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы, которым назначено лечение анастрозолом, следует контролировать состояние костной ткани в соответствии с уже имеющимися рекомендациями по лечению женщин в постменопаузе с аналогичным риском низкотравматичного перелома.

Хс

В ходе исследования ATAC у большего числа пациенток, получавших анастрозол, был повышен уровень Хс в сыворотке по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен (9 vs 3,5% соответственно).

В постмаркетинговом исследовании также оценивали любые потенциальные эффекты анастрозола на липидный профиль. В анализе первичной совокупности липидов (один анастрозол) не было клинически значимых изменений Хс-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем через 12 мес и Хс-ЛПВП по сравнению с исходным уровнем через 12 мес.

Во вторичной совокупности липидов (анастрозол + ризедроновая кислота) также не было клинически значимых изменений уровней Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП от исходного уровня через 12 мес.

В обеих совокупностях липидов не было клинически значимой разницы в уровне общего Хс или триглицеридов в сыворотке крови через 12 мес по сравнению с исходным уровнем.

В этом исследовании 12-месячное лечение только анастрозолом оказало нейтральное влияние на липидный профиль. Комбинированное лечение анастрозолом и ризедроновой кислотой также имело нейтральный эффект на липидный профиль.

Исследование предоставляет доказательства того, что у женщин в постменопаузе с ранним раком молочной железы, которым запланировано лечение анастрозолом, необходимо использовать текущее руководство National Cholesterol Education Program для лечения отдельных пациенток с повышенным уровнем ЛПНП, основываясь на риске сердечно-сосудистых заболеваний.

Другие побочные реакции

У пациенток, получавших анастрозол, отмечалось учащение заболеваний суставов (включая артрит, артроз и артралгию) по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен. У пациенток, получавших анастрозол, было больше случаев всех переломов (особенно переломов позвоночника, костей тазобедренного сустава и запястья) (315 (10%) по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен (209 (7%).

Вагинальные кровотечения чаще возникали у пациенток, получавших тамоксифен, по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол: 317 (10%) vs 167 (5%) соответственно.

Пациентки, получавшие анастрозол, имели более низкую частоту возникновения приливов крови к лицу, вагинальных кровотечений, выделений из влагалища, рака эндометрия, венозных тромбоэмболических событий и ишемических цереброваскулярных событий по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен.

10-летние медианные последующие результаты безопасности по результатам исследования ATAC

Результаты согласуются с предыдущим анализом.

Серьезные побочные реакции были аналогичны для анастрозола (50%) и тамоксифена (51%).

- Сердечно-сосудистые события соответствовали известным профилям безопасности анастрозола и тамоксифена.

- Совокупная частота всех первых переломов (как серьезных, так и несерьезных, возникших во время или после лечения) была выше в группе анастрозола (15%) по сравнению с группой тамоксифена (11%). Повышенная частота первых переломов во время лечения не сохранялась в период наблюдения после лечения.

- Совокупная частота новых первичных раковых заболеваний была аналогичной в группе анастрозола (13,7%) по сравнению с группой тамоксифена (13,9%). В соответствии с предыдущими результатами, рак эндометрия был выше в группе тамоксифена (0,8%) по сравнению с группой анастрозола (0,2%).

- Общее количество смертей (во время лечения или вне его) было одинаковым между группами лечения. Было больше смертей, связанных с раком молочной железы, в группе лечения тамоксифеном, чем в группе лечения анастрозолом.

Терапия первой линии

Нежелательные реакции, возникавшие с частотой не менее 5% в любой группе лечения испытаний 0030 и 0027 во время или в течение 2 нед после окончания лечения, показаны в таблице 11.

Таблица 11

Побочные реакции, возникавшие с частотой не менее 5% в исследованиях 0030 и 0027

¹ У пациентки могло быть более 1 неблагоприятной реакции.

Менее частые побочные эффекты, отмеченные у пациенток, получавших 1 мг анастрозола в испытании 0030 или 0027, были аналогичны побочным эффектам, полученным при терапии второй линии.

Основываясь на результатах терапии второй линии и установленном профиле безопасности тамоксифена, были статистически проанализированы случаи возникновения 9 заранее оговоренных категорий нежелательных явлений, потенциально причинно связанных с одним или обоими видами терапии вследствие их фармакологических свойств. Никаких существенных различий между группами лечения не наблюдалось.

Таблица 12

Количество пациенток с заранее оговоренными побочными реакциями в исследованиях 0030 и 0027

¹ У пациентки могло быть более 1 неблагоприятной реакции.

² Включая эмболию легочной артерии, тромбофлебит, тромбоз вен сетчатки.

³ Включая инфаркт миокарда, ишемию миокарда, стенокардию, нарушение мозгового кровообращения, церебральную ишемию и церебральный инфаркт.

Терапия второй линии

Толерантность к анастрозолу оценивали в двух контролируемых клинических испытаниях (т.е. испытания 0004 и 0005), при этом менее 3,3% пациенток, получавших анастрозол, и 4% пациенток, получавших мегестрол, отказались от него в связи с возникновением побочной реакции.

Основной побочной реакцией, более частой при приеме анастрозола, чем мегестрола, была диарея. Нежелательные реакции, зарегистрированные более чем у 5% пациенток в любой из групп лечения в этих двух контролируемых клинических испытаниях, независимо от причинно-следственной связи, представлены ниже.

Таблица 13

Число (n) и процент пациентов с побочными реакциями в исследованиях 0004 и 0005

¹ У пациентки могло быть несколько побочных реакций. Другие менее частые (от 2 до 5%) побочные реакции, о которых сообщалось у пациенток, получавших анастрозол в дозе 1 мг в испытании 0004 или испытании 0005, перечислены ниже. Эти неблагоприятные реакции перечислены по системам организма и расположены в порядке убывания частоты в каждой системе организма, независимо от оцененной причинно-следственной связи.

Со стороны организма в целом: гриппоподобный синдром, лихорадка, боль в шее, недомогание, случайная травма, инфекция.

Со стороны ССС: гипертензия, тромбофлебит.

Со стороны печени: повышение ГГТ, АСТ, АЛТ.

Со стороны крови: анемия, лейкопения.

Со стороны метаболизма и питания: повышение ЩФ, потеря массы тела.

Средний уровень общего Хс в сыворотке крови увеличивался на 0,5 ммоль/л у пациенток, получавших анастрозол. Было показано, что повышение уровня Хс-ЛПНП вносит вклад в эти изменения.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, артралгия, патологический перелом.

Со стороны нервной системы: сонливость, спутанность сознания, инсомния, тревога, нервозность.

Со стороны респираторной системы: синусит, бронхит, ринит.

Со стороны кожи и ее придатков: выпадение волос (алопеция), зуд.

Со стороны мочеполовой системы: инфекция мочевыводящих путей, боль в молочных железах.

Статистически проанализированы случаи возникновения следующих групп побочных реакций, потенциально причинно связанных с одним или обоими видами терапии из-за их фармакологии: прибавка массы тела, отеки, тромбоэмболические заболевания, желудочно-кишечные расстройства, приливы крови к лицу и сухость влагалища. Эти шесть групп и побочные реакции, зафиксированные в этих группах, были определены проспективно. Результаты представлены в таблице ниже.

Таблица 14

Число (n) и процент пациенток с заранее указанными побочными реакциями в исследованиях 0004 и 0005

Постмаркетинговый опыт

Об этих побочных реакциях сообщалось добровольно от популяции неопределенного размера. Поэтому не всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС. В постмаркетинговый период применения анастрозола сообщалось о следующем.

- Гепатобилиарные реакции, включая повышение уровня ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ и билирубина, гепатит.

- Сыпь, включая случаи кожно-слизистых заболеваний, таких как многоформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона.

- Случаи аллергических реакций, включая ангионевротический отек, крапивницу и анафилаксию (см. «Противопоказания»).

- Миалгия, триггерный палец и гиперкальциемия (с повышением паратироидного гормона или без него).

Тамоксифен

При одновременном применении анастрозола и тамоксифена у пациенток с раком молочной железы концентрация анастрозола в плазме снижалась на 27%. Однако одновременное применение анастрозола и тамоксифена не влияло на фармакокинетику тамоксифена или N-десметилтамоксифена. При медиане наблюдения 33 мес комбинация анастрозола и тамоксифена не продемонстрировала какого-либо повышения эффективности по сравнению с тамоксифеном у всех пациенток, так же как в субпопуляции женщин с гормон-рецептор-положительным раком молочной железы. В ходе исследований лечение в этой группе было прекращено (см. Клинические исследования). Основываясь на клинических и фармакокинетических результатах исследования ATAC, тамоксифен не следует назначать с анастрозолом.

Эстроген

ЛС, содержащие эстроген, не следует применять с анастрозолом, поскольку они могут снижать его фармакологическое действие.

Варфарин

В исследовании, проведенном с участием 16 добровольцев мужского пола, анастрозол не влиял на экспозицию (измеряемую по C_max и AUC) и антикоагулянтную активность (измеряемую по ПВ, АЧТВ и тромбиновому времени) как для R-, так и для S- варфарина.

Клинические испытания были проведены с анастрозолом в разовой дозе до 60 мг уздоровых мужчин-добровольцев и до 10 мг ежедневно у женщин в постменопаузе с распространенным раком груди; эти дозы были переносимы. Разовая доза анастрозола, которая вызывает жизнеугрожающие симптомы, не установлена.

Лечение: специфического антидота нет, и лечение должно быть симптоматическим. При лечении передозировки необходимо учитывать, что могло быть принято несколько ЛС. Может быть индуцирована рвота. Может быть полезным диализ, поскольку анастрозол не связывается с белками в высокой степени. Необходимы общие поддерживающие меры, включая частый мониторинг показателей жизненных функций и тщательное наблюдение за пациентом, если показано.

Внутрь, 1 мг 1 раз в сутки. Курс лечения зависит от формы и тяжести заболевания.

Для пациенток с нарушением функции почек или пожилых пациенток корректировка дозы не требуется.

Не рекомендуется изменять дозу пациенткам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Анастрозол не изучали у пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью.

Ишемические сердечно-сосудистые события

У женщин с ранее имевшейся ИБС наблюдалось повышение частоты ишемических сердечно-сосудистых событий при применении анастрозола в исследовании ATAC (17% пациенток, принимавших анастрозол, и 10% пациенток, принимавших тамоксифен). Необходимо рассмотреть риск и преимущества терапии анастрозолом у пациенток с имеющейся ИБС (см. «Побочные действия»).

Влияние на костную ткань — см. «Побочные действия».

Хс — см. «Побочные действия».

Применение в педиатрии

Клинические исследования у педиатрических пациентов включали плацебо-контролируемое испытание у мальчиков-подростков в пубертатном периоде с гинекомастией и одностороннее испытание у девочек с синдромом Маккьюна-Олбрайта и прогрессирующим преждевременным половым созреванием. Эффективность анастрозола при лечении пубертатной гинекомастии у мальчиков-подростков и при терапии преждевременного полового созревания у девочек с синдромом Маккьюна-Олбрайта не была продемонстрирована.

Исследование гинекомастии

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании приняли участие 80 мальчиков с пубертатной гинекомастией в возрасте от 11 до 18 лет. Пациенты были рандомизированы для ежедневного приема анастрозола в дозе 1 мг или плацебо. После 6 мес лечения не было статистически значимой разницы в процентном отношении пациентов, у которых отмечалось снижение гинекомастии на ≥50% (первичный анализ эффективности). Вторичные анализы эффективности (абсолютное изменение объема грудных желез, процент пациентов, у которых было какое-либо уменьшение расчетного объема гинекомастии, разрешение боли в грудных железах) соответствовали первичному анализу эффективности. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови к 6-му мес лечения снизилась на 15,4% в группе анастрозола и на 4,5% в группе плацебо.

Побочные реакции, которые исследователи оценили как связанные с лечением, наблюдались у 16,3% пациентов, получавших анастрозол, и 8,1% пациентов, получавших плацебо, с наиболее частыми проявлениями угрей (7% в группе анастрозола и 2,7% в группе плацебо) и головной боли (7% в группе анастрозола и 0% в группе плацебо); все другие побочные реакции показали небольшие различия между группами лечения. Один пациент, получавший анастрозол, прекратил исследование из-за увеличения яичек. Среднее изменение объема яичек после 6 мес лечения за вычетом объема на исходном уровне составило +(6,6±7,9) см³ у пациентов, получавших анастрозол, и +(5,2±8) см³ в группе плацебо.

Исследование синдрома Маккьюна-Олбрайта

Многоцентровое открытое одностороннее исследование было проведено с участием 28 девочек в возрасте от 2 до <10 лет с синдромом Маккьюна-Олбрайта и прогрессирующим преждевременным половым созреванием. Все пациентки получали анастрозол ежедневно в дозе 1 мг. Срок продолжительности испытания составил 12 мес. Пациентки были включены в исследование на основании диагноза типичного (27/28) или атипичного (1/27) синдрома Маккьюна-Олбрайта, преждевременного полового созревания, вагинального кровотечения в анамнезе и/или ускорения костного созревания. Исходные характеристики пациенток включали следующее: средний хронологический возраст (5,9±2) года, средний костный возраст (8,6±2,6) года, средняя скорость роста (7,9±2,9) см/год и оценка по шкале Таннера для молочных желез (2,7±0,81). По сравнению с данными до лечения, во время лечения не было статистически значимого снижения частоты вагинальных кровотечений в день или уровня увеличения костного возраста (определяемого как соотношение между изменением костного возраста и изменением хронологического возраста). Не было клинически значимых изменений по шкале Таннера, среднего объема яичников, среднего объема матки и среднего прогнозируемого роста взрослого человека. Наблюдалось небольшое, но статистически значимое снижение скорости роста с (7,9±2,9) до (6,5±2,8) см/год, но отсутствие контрольной группы не позволяет отнести этот эффект к лечению или другим вмешивающимся факторам, таким как вариации уровней эндогенного эстрогена, обычно наблюдаемые у пациентов с синдромом Маккьюна-Олбрайта.

У 5 пациенток (18%) возникли побочные реакции, которые были сочтены возможно связанными с приемом анастрозола. Это были тошнота, угри, боль в конечностях, повышение уровня АЛТ и АСТ, а также аллергический дерматит.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов

После многократного применения в дозе 1 мг 1 раз в сутки у педиатрических пациентов среднее Т_max анастрозола составило 1 ч. Средние (диапазон) параметры распределения анастрозола у педиатрических пациентов описывались соотношением Cl/F 1,54 л/ч (0,77–4,53 л/ч) и V/F 98,4 л (50,7–330 л). Конечный T_1/2 составил 46,8 ч, что было аналогично наблюдавшемуся у женщин в постменопаузе, получавших анастрозол при лечении рака молочной железы. На основании популяционного фармакокинетического анализа, фармакокинетика анастрозола была сходной у мальчиков с пубертатной гинекомастией и девочек с синдромом Маккьюна-Олбрайта.

Применение в гериатрии

В исследованиях 0030 и 0027 около 50% пациенток были в возрасте 65 лет и старше. Пациентки в возрасте ≥65 лет имели умеренно лучший ответ опухоли и время до прогрессирования опухоли, чем пациентки в возрасте <65 лет, независимо от рандомизированного лечения. В исследованиях 0004 и 0005 50% пациенток были 65 лет и старше. Частота ответа и время до прогрессирования были одинаковыми для пациенток старше 65 лет и более молодых.

В исследовании ATAC 45% пациенток были в возрасте 65 лет и старше. Эффективность анастрозола по сравнению с тамоксифеном у пациенток в возрасте 65 лет и старше (n=1413 в группе анастрозола и n=1410 в группе тамоксифена, отношение рисков безрецидивной выживаемости — 0,93 (95% ДИ: 0,8; 1,08) была меньше, чем эффективность, наблюдаемая у пациенток младше 65 лет (n=1712 в группе анастрозола и n=1706 в группе тамоксифена, отношение рисков безрецидивной выживаемости — 0,79 (95% ДИ: 0,67; 0,94).

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста.

Нарушение функции почек

Поскольку только около 10% анастрозола выводится в неизмененном виде с мочой, нарушение функции почек не влияет на общий клиренс организма. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Концентрации анастрозола в плазме у субъектов с циррозом печени находились в пределах диапазона концентраций, наблюдаемых у здоровых субъектов во всех клинических испытаниях. Поэтому коррекция дозы также не требуется пациентам со стабильным циррозом печени. Анастрозол не изучали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

rxlist.com, 2021.