Асфотаза альфа (Asfotasum alfa) описание

Человеческий рекомбинантный тканенеспецифический химерный Fc-дека-аспартатный гликопротеин ЩФ, экспрессирующийся в модифицированной культуре клеток яичника китайского хомячка.

Состоит из двух цепочек по 726 аминокислот, включает в себя каталитический домен человеческой тканенеспецифической ЩФ, Fc-домен человеческого IgG₁ и дека-аспартатный пептидный домен. Очищается с помощью аффинной хроматографии и хроматографии гидрофобного взаимодействия, в процессе производства субстанции проводится инактивация и удаление вирусов.

Фармакодинамика

Биологическое действие асфотазы альфа обеспечивается за счет растворимой части рекомбинантного человеческого неспецифического тканевого изофермента ЩФ. Неспецифический тканевой изофермент ЩФ представляет собой металлофермент, который катализирует гидролиз фосфомоноэфиров с образованием неорганического фосфата и спирта, за счет чего обеспечивается физиологический процесс минерализации костей.

Гипофосфатазия — редкое тяжелое прогрессирующее потенциально смертельное наследственное заболевание, обусловленное дефицитом ЩФ, который возникает из-за мутации в гене ALPL, кодирующем неспецифический тканевой изофермент ЩФ. Дефицит активности ЩФ ведет к нарушениям регуляции обмена фосфата и кальция, гипоминерализации костей, нарушениям со стороны скелета (деформация и разрушение костей) и полиорганным осложнениям. Клиническими проявлениями также могут быть боль и выраженная мышечная слабость, дыхательная недостаточность, судороги, нарушение функции почек, нарушение двигательной функции, а также заболевания зубов.

Асфотаза альфа улучшает минерализацию скелета у пациентов с гипофосфатазией.

Асфотаза альфа — средство патогенетического лечения гипофосфатазии путем длительной заместительной ферментной терапии. Устранение дефицита активности ЩФ за счет замещения дефектного фермента предотвращает нарушения минерализации скелета и способствует восстановлению этого процесса.

Было продемонстрировано, что, по сравнению с исходными значениями, лечение асфотазой альфа приводит к положительным изменениям у пациентов по таким признакам, как уровни биохимических субстратов тканенеспецифической ЩФ (неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5'-фосфата), минерализация костной ткани, структура костей, рост, мышечная сила, физическая функция, способность передвигаться и инвалидность.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований асфотазы альфа получены в открытых нерандомизированных исследованиях с участием не менее 69 пациентов, в основном с детской и инфантильной формами гипофосфатазии. В исследовании ENB-006-09/ ENB-008-10 у пациентов на фоне лечения асфотазой альфа по сравнению с группой контроля (исторический контроль с включением пациентов, не получавших терапию), отмечалась положительная рентгенологическая динамика по шкале общего впечатления о рентгенологических изменениях (RGI-C) на протяжении первых 6 мес терапии. По данным биопсии кости, отмечена положительная динамика показателей минерализации костной ткани: толщина остеоида, отношение объема остеоида и объема костной ткани и время задержки минерализации костной ткани. У 9 из 13 пациентов, получавших асфотазу альфа в этом исследовании, наблюдалось увеличение показателя роста, приближающегося к возрастной норме.

У пациентов с инфантильной формой гипофосфатазии в исследовании ENB-002-08/ ENB-003-08 при оценке по шкале общего впечатления о рентгенологических изменениях (RGI-C) зафиксировано значительное улучшение у 7 из 11 пациентов и нарастающие темпы роста у 5 из 11 детей.

В исследовании ENB-009-10 у пациентов в возрасте от 13 до 66 лет продемонстрирована положительная динамика минерализации костной ткани по результатам биопсии, отмечено улучшение показателей: толщина остеоида, отношение объема остеоида и объема костной ткани и время задержки минерализации костной ткани.

Фармакокинетика

После в/в инфузии асфотазы альфа в дозе 3 мг/кг на протяжении 1,08 ч в исследуемых когортах медиана Т_mах варьировала от 1,25 до 1,5 ч а среднее значение C_max в плазме — от (42694±8443) до (46890±6635) ЕД/л.

Абсолютная биодоступность после первой и третьей п/к дозы варьировала от 45,8 до 98,4% с медианой Т_mах от 24,2 до 48,1 ч.

Абсолютная биодоступность и скорость абсорбции после п/к введения составляет 0,602 (95% ДИ: 0,567; 0,638) или 60,2% и 0,572 (95% ДИ: 0,338; 0,967) в сутки соответственно. Центральный и периферический V_d в пересчете на пациента с массой тела 70 кг (и 95% ДИ) составлял 5,66 (2,76; 11,6) и 44,8 (33,2; 60,5) л соответственно. Значения центрального и периферического клиренса в пересчете на пациента с массой тела 70 кг (и 95% ДИ) составляли 15,8 (13,2; 18,9) и 51,9 (44; 61,2) л/сут соответственно. Среднее значение T_1/2 после п/к введения составляло (2,28±0,58) сут.

Линейность

На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа был сделан вывод, что асфотаза альфа характеризуется линейным фармакокинетическим профилем при п/к введении в дозе до 28 мг/кг/нед. В качестве фактора, оказывающего влияние на клиренс и V_d асфотазы альфа, выступала масса тела. Ожидается, что уровень фармакокинетического воздействия будет возрастать с увеличением массы тела. Влияние иммуногенности на фармакокинетику асфотазы альфа варьировало с течением времени, что связано с варьирующей природой иммуногенности. В целом было показано, что иммуногенность снижает уровень фармакокинетического воздействия менее чем на 20%.

Длительная заместительная ферментная терапия пациентов с гипофосфатазией с началом в детском возрасте с целью купирования проявлений заболевания со стороны костей.

Гиперчувствительность к асфотазе альфа.

Нарушение функции печени и почек; пожилой возраст; пациенты с гипофосфатазией в возрасте от рождения до 5 лет с выявленным краниосиностозом, т.к. несмотря на применение асфотазы альфа возможно прогрессирование краниосиностоза с повышением ВЧД (см. «Меры предосторожности»).

Отсутствуют данные о применения асфотазы альфа беременньми женщинами. После повторных п/к введений беременным мышам в диапазоне терапевтической дозы (>0,5 мг/кг) асфотаза альфа определялась количественно в организме плода при всех исследованных дозах, что свидетельствует о трансплацентарном переносе асфотазы альфа. В отношении репродуктивной токсичности исследований на животных недостаточно. Применение асфотазы альфа не рекомендуется во время беременности, а также у женщин детородного возраста, не использующих средства контрацепции.

В отношении выделения асфотазы альфа с грудным молоком у женщин данных недостаточно. Не может быть исключен риск для новорожденного/ребенка, находящегося на грудном вскармливании. На время терапии асфотазой альфа следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было выявлено какого-либо эффекта на фертильность и эмбриофетальное развитие.

Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными явлениями были местные реакции, связанные с введением асфотазы альфа. Большинство этих реакций были несерьезными и легкими или умеренными по степени тяжести. Серьезные нежелательные реакции, связанные с инъекцией, были выявлены у 2 пациентов и не привели к прекращению терапии асфотазой альфа: у одного пациента с гипофосфатазией с началом в младенческом возрасте развились лихорадка и озноб, а у другого с гипофосфатазией с началом в детском возрасте — гипестезия полости рта, боль в конечности, озноб и головная боль.

Ниже представлены данные о нежелательных реакциях при применении асфотазы альфа, наблюдавшиеся в рамках клинических исследований у 71 пациента (в возрасте от 1 дня до 66 лет) с гипофосфатазией, в соответствии с поражением органов и систем органов по MedDRA и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частота не может быть определена, основываясь на доступных данных). В пределах каждой группы частоты нежелательные реакции указаны в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — постинъекционный целлюлит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — повышенная склонность к образованию кровоподтеков.

Со стороны иммунной системы: часто — анафилактоидные реакции, гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Со стороны сосудов: часто — приливы.

Со стороны ЖКТ: часто — гипестезия полости рта, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — эритема; часто — липогипертрофия (образование плотных участков измененной подкожно-жировой клетчатки, возникающее в связи с многократным повторным использованием одного места введения), генерализованный эластолиз, обесцвечивание кожи (включая гипопигментацию), образование стрий.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — боль в конечности; часто — миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — реакции в месте инъекции, лихорадка, раздражительность; часто — озноб.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто — гематома; часто — рубец.

Реакции в месте инъекции

Реакции в месте инъекции (включая эритему, обесцвечивание, боль, зуд, макулу, отек, кровоподтек, гипертрофию, уплотнение, атрофию, узелок, сыпь, папулу, гематому, воспаление, уртикарную сыпь, местную гипертермию, кровоизлияние, воспаление подкожных тканей и объемное образование в области места проведения инъекции) являлись наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися приблизительно у 73% пациентов в рамках клинических исследований. Частота возникновения реакции в месте инъекции была выше у пациентов с гипофосфатазией с началом в детском возрасте, а также у пациентов, получавших инъекции с частотой 6 раз в неделю (по сравнению с частотой 3 раза в неделю). Большинство реакций в месте инъекции были легкими и самоограничивающимися. Ни одна из данных реакций не расценивалась в качестве серьезного нежелательного явления. У двух пациентов наблюдалось возникновение реакций в месте инъекции, требовавших уменьшения дозы асфотазы альфа.

Из 71 пациента, получавшего асфотазу альфа в рамках клинических исследований, у одного пациента развилась тяжелая реакция в месте инъекции, проявляющаяся в виде обесцвечивания кожи и приведшая к отмене терапии.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности включают эритему/покраснение, гипертермию/лихорадку, раздражительность, тошноту, боль, дрожь/озноб, гипестезию полости рта, головную боль, приливы, признаки и симптомы, соответствующие анафилаксии.

Иммуногенность

Существует потенциальная возможность иммуногенного воздействия. Из 69 пациентов с гипофосфатазией, включенных в клинические исследования и по которым имеются данные в динамике, у 56 (81,2%) пациентов через некоторое время после применения асфотазы альфа было выявлено наличие антител к ДВ. Среди этих 56 пациентов у 25 (44,6%) также было выявлено наличие нейтрализующих антител. Гуморальный ответ (с наличием или без наличия нейтрализующих антител) по своей природе был переменным по времени. Образование антител не оказывало влияния на клиническую эффективность или безопасность терапии.

Каких-либо тенденций со стороны нежелательных явлений, основанных на статусе наличия антител, в клинических исследованиях выявлено не было. Более того, у пациентов с наличием антител после п/к введения асфотазы альфа не было выявлено проявлений гиперчувствительности или тахифилаксии.

Исследования взаимодействия асфотазы альфа не проводились. Основываясь на структуре и фармакокинетике, влияние асфотазы альфа на метаболизм, связанный с системой CYP450, маловероятно.

Фармацевтическое взаимодействие. Асфотазу альфа не следует смешивать е другими ЛС, т.к. исследования совместимости не проводились.

Данные о передозировке асфотазы альфа отсутствуют.

П/к, в виде инъекции, в зависимости от массы тела, 3 или 6 раз в неделю.

Исследований по оценке генотоксического и канцерогенного потенциала асфотазы альфа не проводилось.

Асфотаза альфа содержит каталитический домен тканенеспецифической ЩФ. При введении асфотазы альфа определение активности ЩФ рутинными лабораторными методами не представляется возможным в связи с многократно завышенными результатами. Активность асфотазы альфа не следует интерпретировать по значениям активности ЩФ, поскольку активность ЩФ характеризуется различиями ферментных характеристик.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая признаки и симптомы, согласующиеся с анафилаксией у пациентов, получавших асфотазу альфа. Реакции возникали через несколько минут после п/к введения и могут возникать у пациентов, получавших лечение более одного года. При возникновении реакции гиперчувствительности рекомендуется немедленное прекращение лечения и назначение соответствующей медикаментозной терапии. Следует соблюдать принятые в настоящее время стандарты оказания неотложной помощи.

При необходимости повторного введения асфотазы альфа пациенту после серьезной реакции гиперчувствительности необходимо оценить риск и пользу от применения, принимая во внимание другие факторы, которые могут влиять на развитие реакции гиперчувствительности, такие как одновременная инфекция и/или использование антибиотиков. Если принято решение о повторном применении асфотазы альфа, оно должно производиться под наблюдением врача и при использовании превентивных мер по предотвращению гиперчувствительности. Пациент и его лечащий врач должны быть предупреждены о возможности повторения признаков и симптомов тяжелой реакции гиперчувствительности. Необходимо установить наблюдение за последующими введениями и информировать о мерах экстренного лечения при применении асфотазы альфа на дому по назначению лечащего врача.

Реакция на инъекцию

Применение асфотазы альфа может вызвать развитие локальных реакций в месте инъекции (включая, но не ограничиваясь, эритему, сыпь, обесцвечивание, зуд, боль, папулу, узелок, атрофию), которые определены в качестве связанных с терапией нежелательных явлений, возникающих во время проведения инъекции или до конца дня, в который проведена инъекция. Чередование областей проведения инъекций обычно способствует эффективному контролю возникновения данных реакций. Как правило, данные реакции расцениваются как несерьезные, легкие или умеренные по степени тяжести и являются самоограничивающимися.

При возникновении у любого из пациентов тяжелой инъекционной реакции применение асфотазы альфа должно быть прекращено и назначена соответствующая терапия.

Краниосиностоз

В клинических исследованиях асфотазы альфа нежелательные явления краниосиностоза (связанный с повышенным ВЧД), включая ухудшение уже имеющегося краниосиностоза, были выявлены у пациентов с гипофосфатазией в возрасте <5 лет. Связи между терапией асфотазой альфа и прогрессированием краниосиностоза выявлено не было из-за недостаточности данных. Краниосиностоз, как проявление гипофосфатазии, описан в литературе и возникает у 61,3% пациентов в возрасте от момента рождения до 5 лет при естественном течении гипофосфатазии с началом в младенческом возрасте при отсутствии лечения. Краниосиностоз может привести к повышенному ВЧД. У пациентов с гипофосфатазией в возрасте до 5 лет рекомендуется периодическое наблюдение (включая исследование глазного дна на предмет проявлений отека диска зрительного нерва) и незамедлительное вмешательство при повышенном ВЧД.

Эктопическая кальцификация

У пациентов с гипофосфатазией в клинических исследованиях асфотазы альфа были выявлены отложения солей кальция в области глаз (конъюнктивальные и роговичные), а также нефрокальциноз. Связи между терапией асфотазой альфа и ухудшением эктопической кальцификации выявлено не было из-за недостаточности данных. Отложения солей кальция в области глаз (конъюнктивальные и роговичные) и нефрокальциноз описаны в литературе в качестве проявлений гипофосфатазии. Нефрокальциноз возникает у 51,6% пациентов в возрасте от момента рождения до 5 лет при естественном течении гипофосфатазии с началом в младенческом возрасте при отсутствии лечения. У пациентов с гипофосфатазией рекомендовано периодическое офтальмологическое обследование и УЗИ почек.

Содержание паратгормона и кальция в сыворотке крови

У пациентов с гипофосфатазией при применении асфотазы альфа может увеличиваться концентрация паратгормона в сыворотке крови, особенно на протяжении первых 12 нед терапии. У пациентов, получающих терапию асфотазой альфа, рекомендуется контролировать содержание паратгормона и кальция в сыворотке крови. Может понадобиться дополнительное применение витамина D.

Диспропорциональный прирост массы тела

У пациентов может иметь место диспропорциональный прирост массы тела. Рекомендуется диетологический контроль.

Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Асфотаза альфа не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.