Дантролен (Dantrolenum) описание

Дантролен натрия является миорелаксантом (релаксантом скелетных мышц).

Дантролен натрия представляет собой стерильный лиофилизированный порошок (для приготовления суспензии для в/в инъекций).

Гидратированная соль содержит приблизительно 15% воды (3–1/2 моль).

Молекулярная масса гидратированной соли: 399 Да.

Молекулярная масса безводной соли (дантролена): 336 Да.

Механизм действия

На изолированном нервно-мышечном препарате было показано, что дантролен вызывает расслабление, влияя на сократительную реакцию мышцы на участке за пределами мионеврального соединения. В скелетных мышцах дантролен нарушает механизм сопряжения возбуждения с сокращением, вероятно, путем влияния на высвобождение Ca⁺⁺ из саркоплазматического ретикулума.

При синдроме злокачественной гипертермии, вызванной применением анестетиков, имеющиеся данные указывают на врожденную аномалию скелетной мышечной ткани. Было сделано предположение, что у восприимчивых к злокачественной гипертермии пациентов триггерные вещества (например, общие анестетики и деполяризующие миорелаксанты) вызывают изменения внутри клетки, которые приводят к повышению уровня внутриклеточного кальция, в следствие чего происходит активация быстрых клеточных катаболических процессов, которые по принципу каскада приводят к приступу злокачественной гипертермии.

Добавление дантролена к стимулированной злокачественной гипертермией мышечной клетке может восстановить нормальный уровень ионизированного кальция в миоплазме. Ингибирование высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума под действием дантролена восстанавливает равновесие миоплазматического кальция, увеличивая процент связанного кальция. Таким образом, физиологические, метаболические и биохимические изменения, связанные с приступом злокачественной гипертермии, могут быть купированы или ослаблены.

Фармакодинамика

В/в введение дантролена здоровым добровольцам было связано с потерей силы сжатия кисти и слабостью в ногах, а также субъективными жалобами на побочные эффекты со стороны ЦНС (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль дантролена натрия изучали у здоровых добровольцев после в/в струйного введения однократной дозы в течение 60 с (диапазон доз: от 1 до 2,5 мг/кг) через периферический катетер. Наблюдалось дозопропорциональное увеличение показателей экспозиции дантролена и его метаболита 5-гидроксидантролена в плазме крови. В таблице 1 приведены показатели фармакокинетических параметров дантролена после введения однократной дозы 2,5 мг/кг. Время достижения C_max дантролена наблюдалось в первой полученной временной точке (т.е. медиана T_max составляла 1 мин после введения дозы). Средний T_1/2 дантролена не зависел от введенной дозы дантролена натрия и составлял от 8,5 до 11,4 ч в диапазоне доз от 1 до 2,5 мг/кг.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры дантролена у здоровых добровольцев (среднее значение ± стандартное отклонение)

¹ n=15; однократная доза.

При профилактическом в/в введении показатели концентрации дантролена в цельной крови оставались на уровне, близком к таковому при равновесном состоянии, в течение 3 ч или более после окончания инфузии.

Распределение

По результатам анализа цельной крови и плазмы, несколько большее количество дантролена связано с эритроцитами, чем с фракцией плазмы крови. Значительное количество дантролена связано с белками плазмы крови, в основном с альбумином, и это связывание легко обратимо. Связывание с белками плазмы крови значимо не изменяется под действием диазепама, дифенилгидантоина или фенилбутазона. Связывание с белками плазмы крови снижается под действием варфарина и клофибрата, и повышается под действием толбутамида.

Информация о проникновении дантролена через ГЭБ отсутствует.

Метаболизм

Дантролен обнаруживается в поддающихся определению количествах в крови и моче. Его основными метаболитами в жидкостях организма являются 5-гидроксидантролен и ацетиламиный метаболит дантролена. С последним, по-видимому, сходен еще один метаболит с неизвестной структурой. Дантролен также может подвергаться гидролизу и последующему окислению с образованием нитрофенилфуроновой кислоты. После введения дантролена натрия в дозе 2,5 мг/кг здоровым добровольцам средний показатель C_max в плазме крови первичного метаболита, 5-гидроксидантролена, составлял 640 нг/мл и достигался примерно через 24 ч после введения, при этом среднее соотношение показателей экспозиции метаболита к исходному веществу составляло 0,27 (AUC_0–inf =21,2 мкг·ч/мл). Медиана T_1/2 для 5-гидроксидантролена составляла 10 ч, клиренс оценивался в 8,9 л/ч, а V_d в терминальной фазе составлял 144 л.

Дантролен метаболизируется в печени, и есть вероятность, что его метаболизм может быть усилен ЛС, которые, как известно, индуцируют микросомальные ферменты печени. Однако ни фенобарбитал, ни диазепам, по-видимому, не оказывают влияния на метаболизм дантролена.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. У самок крыс линии Sprague-Dawley, которым в течение 18 мес с пищей вводили дантролен натрия в дозах 15, 30 и 60 мг/кг/сут, наблюдалось повышение частоты возникновения доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы по сравнению с контрольной группой. При самом высоком уровне дозы (приблизительно равном суточной МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) наблюдалось повышение частоты возникновения доброкачественных новообразований лимфатических сосудов печени. В ходе 30-месячного исследования на крысах линии Sprague-Dawley, которым дантролен натрия вводили с пищей, самый высокий уровень дозы (приблизительно равном суточной МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) привел к уменьшению длительности периода времени до начала развития новообразований молочной железы. У самок крыс, которым вводили самую высокую дозу, наблюдалось повышение частоты возникновения лимфангиом и ангиосарком печени.

Единственным побочным эффектом, связанным с введением дантролена натрия, который наблюдался в ходе 30-месячного исследования на крысах линии Fischer-344, было дозозависимое сокращение периода времени до возникновения опухолей молочной железы и семенников. В ходе 24-месячного исследования на мышах линии HaM/ICR не было выявлено каких-либо доказательств канцерогенной активности.

Клиническая значимость данных о канцерогенности, полученных на животных, относительно применения дантролена натрия у человека неизвестна.

Мутагенность. Дантролен натрия продемонстрировал положительные результаты в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) с использованием S. typhimurium с метаболической печеночной активацией или без нее.

Нарушение фертильности. Дантролен натрия, вводимый самцам и самкам крыс в дозах до 45 мг/кг/сут (приблизительно в 1,4 раза превышающих суточную МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), не оказывал какого-либо неблагоприятного воздействия на фертильность или общие показатели репродуктивной функции.

Дантролен натрия (в виде суспензии для инъекций) показан:

- для лечения злокачественной гипертермии в сочетании с соответствующими поддерживающими мерами;

- профилактики злокачественной гипертермии у пациентов с высоким риском.

Отсутствуют.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) у беременных женщин не проводилось. Однако были проведены исследования влияния применения дантролена натрия на репродуктивную функцию на животных. В ходе этих исследований введение дантролена натрия крысам и кроликам вызывало эмбриолетальность (у кроликов) и снижение выживаемости потомства (у крыс) при дозах, в 7 раз превышающих пероральную дозу для человека. Дантролен натрия (в виде суспензии для инъекций) следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Предродовые схватки или потужной период родов. В ходе одного неконтролируемого исследования в профилактических целях беременным пациенткам, ожидающим родов, назначался пероральный прием дантролена натрия в дозе 100 мг/сут. Дантролен легко проникал через плаценту, и во время родоразрешения показатели концентрации в цельной крови матери и плода были примерно одинаковыми; затем показатели его концентрации в крови новорожденных падали примерно на 50% в день в течение 2-х дней, с последующим резким снижением. В ходе этого исследования каких-либо респираторных и нервно-мышечных побочных эффектов у новорожденных не наблюдалось.

Период лактации

Дантролен присутствует в грудном молоке у женщин. Сообщалось об одном случае, когда присутствие дантролена в низкой концентрации (менее 2 мкг/мл) было выявлено в грудном молоке кормящей женщины при многократном в/в введении дантролена в течение 3 дней. В связи с возможностью возникновения серьезных побочных эффектов в виде угнетения дыхания и мышечной слабости у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, при применении дантролена следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии дантроленом натрия, с учетом важности данной терапии для матери.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе исследования, разработанного с целью оценки переносимости и безопасности применения дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций), здоровые добровольцы были рандомизированы в отношении терапии дантроленом натрия (в виде суспензии для инъекций) или действующим веществом сравнения в диапазоне доз от 1 до 2,5 мг/кг.

Дозу дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) вводили в течение 1 мин для каждой из оцениваемых доз.

Действующее вещество сравнения представляло собой инъекционное ЛС, содержащее дантролен натрия, которое отличалось от дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) тем, что в его состав входили дантролен натрия и маннитол в концентрациях 0,33 и 50 мг/мл соответственно, при разведении в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по медицинскому применению данного ЛС. Действующее вещество сравнения вводили со скоростью, обеспечивающей введение дантролена 20 мг/мин для каждой из оцениваемых доз.

В таблице 2 перечислены наиболее часто возникавшие побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследования. Эти данные не являются достаточной основой для сравнения типов или частоты возникновения побочных эффектов, наблюдавшихся при применении дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) и действующего вещества сравнения.

В ходе исследования показатели частоты возникновения побочных эффектов увеличивались с повышением дозы, но между двумя группами лечения показатели частоты не различались. Здоровые добровольцы, получавшие терапию дантроленом натрия (в виде суспензии для инъекций), чаще сообщали о развитии побочных эффектов немедленного типа в виде гиперемии, дистонии и дисфагии по сравнению с теми, которые получали терапию действующим веществом сравнения.

Во всех дозовых подгруппах сила сжатия кисти снижалась после введения ЛС. В целом, снижение силы сжатия кисти было более выраженным и происходило быстрее у здоровых добровольцев в подгруппах, получавших терапию дантроленом натрия (в виде суспензии для инъекций) в дозах 1,0, 1,75, 2,0 и 2,25 мг/кг. В подгруппах лечения дозой 2,5 мг/кг снижение силы сжатия кисти как по величине, так и по продолжительности было сопоставимым между двумя группами лечения.

Таблица 2

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у здоровых добровольцев

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода при применении дантролена натрия в другой лекарственной форме для инъекций. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Отек легких. Сообщалось о случаях развития отека легких при лечении приступов злокачественной гипертермии дантроленом натрия в другой лекарственной форме. Дополнительное влияние объема разбавителя и маннитола в этих случаях неизвестно.

Тромбофлебит и некроз тканей. После в/в введения дантролена сообщалось о случаях возникновения тромбофлебита. Сообщалось о некрозе тканей, вызванном экстравазацией (см. «Меры предосторожности»).

Реакции гиперчувствительности/анафилактические реакции. Сообщалось о случаях возникновения крапивницы и эритемы, возможно, связанных с применением дантролена натрия для инъекций. Сообщалось об анафилаксии.

Реакции в месте введения. Сообщалось о реакциях в месте введения, включая боль, эритему и отечность, обычно возникавших на фоне экстравазации.

БКК

У пациентов, получавших инъекции дантролена в комбинации с БКК, сообщалось о случаях сердечно-сосудистого коллапса в сочетании с выраженной гиперкалиемией. Не рекомендуется одновременное применение дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) и БКК при лечении злокачественной гипертермии.

Миорелаксанты

Одновременное применение дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) с миорелаксантами может усилить нервно-мышечный блок.

Антипсихотики и анксиолитики

Одновременное применение дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) с антипсихотическими и анксиолитическими ЛС может усилить их воздействие на ЦНС (см. «Меры предосторожности»).

Симптомы: симптомы передозировки включают, но не ограничиваются, мышечную слабость и изменения сознания (например, выраженная вялость (летаргия), кома), рвоту, диарею и кристаллурию.

Лечение: при острой передозировке дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) следует проводить общие поддерживающие меры.

Следует в/в вводить физраствор в достаточно больших количествах, чтобы предотвратить возможность развития кристаллурии; обеспечить адекватную проходимость дыхательных путей и иметь прямой доступ к оборудованию для проведения искусственного дыхания; проводить ЭКГ-мониторинг и тщательно наблюдать пациентов. Целесообразность диализа при передозировке дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) неизвестна.

В/в.

Дантролен натрия (в виде суспензии для инъекций) вводят в/в струйно в минимальной дозе 1 мг/кг. В случае если физиологические и метаболические проявления злокачественной гипертермии сохраняются, дантролен натрия следует вводить дополнительно в той же дозе, в/в болюсно, до максимальной кумулятивной дозы 10 мг/кг.

При повторном появлении физиологических и метаболических проявлений злокачественной гипертермии следует повторно в/в струйно ввести дозу дантролена натрия начиная с 1 мг/кг.

Мышечная слабость

Применение дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) связано со слабостью скелетных мышц. Применение дантролена натрия у здоровых добровольцев было связано со снижением силы сжатия кисти и слабостью в ногах. Пациентам не рекомендуется передвигаться без посторонней помощи до тех пор, пока у них не восстановятся нормальная сила (в конечностях/ногах) и равновесие.

Применение дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) было связано с одышкой, слабостью дыхательной мускулатуры и снижением объема вдоха. Пациентов следует наблюдать на предмет адекватного газообмена в легких.

Применение дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) было связано со случаями возникновения дисфазии. Следует провести обследование пациентов на предмет затрудненного глотания и удушья.

Сонливость и головокружение

Сонливость и головокружение могут возникать после введения дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) и сохраняться в течение до 48 ч. Пациентам не рекомендуется передвигаться без посторонней помощи до тех пор, пока у них не восстановятся нормальная сила (в конечностях/ногах) и равновесие. Пациентов не следует допускать до управления транспортными средствами или занятий другими опасными видами деятельности в течение 48 ч после введения дозы.

Одновременное применение седативных ЛС в комбинации с дантроленом натрия может повысить риск возникновения сонливости и головокружения.

Возможность развития некроза тканей при экстравазации

Необходимо соблюдать осторожность, чтобы не допустить экстравазации дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) в окружающие ткани в связи с высоким показателем рН приготовленной суспензии дантролена натрия и возможности развития некроза тканей.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) при лечении и профилактике злокачественной гипертермии у детей основаны на клиническом опыте применения других ЛС для в/в введения, содержащих дантролен натрия, который позволяет предположить, что дозы, рассчитанные по массе тела взрослого человека, подходят для детей.

Пожилой возраст. Клинические исследования дантролена натрия (в виде суспензии для инъекций) не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов. Другие сообщения о клиническом опыте применения не выявили различий в ответной реакции между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая бóльшую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или терапию другими ЛС.

rxlist.com, 2025.