Дапаглифлозин (Dapagliflozinum) описание

Гипогликемическое пероральное средство — ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (SGLT2).

Фармакодинамика

Селективный обратимый ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) (константа ингибирования (К_i) - 0,55 нмоля). SGLT2 селективно экспрессируется в почках и не обнаруживается более чем в 70 других тканях организма (в т.ч. в печени, скелетных мышцах, жировой ткани, молочных железах, мочевом пузыре и головном мозге). SGLT2 является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с сахарным диабетом типа 2 продолжается, несмотря на гипергликемию. Тормозя почечный перенос глюкозы, дапаглифлозин снижает ее реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками. Результатом действия дапаглифлозина является снижение концентрации глюкозы натощак и после приема пищи, а также снижение концентрации гликозилированного Hb у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приема первой дозы, сохраняется в течение последующих 24 ч и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счет этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и снижением массы тела. Ингибирование дапаглифлозином натрий-глюкозного котранспорта сопровождается слабым диуретическим и транзиторным натрийуретическим эффектом.

Дапаглифлозин не оказывает воздействие на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортеру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

После приема дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приеме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 нед примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 нед и составляло примерно 375 мл/сут.

Увеличение объема мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови. Запланированный анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение сАД на 3,7 мм рт. ст. и дАД на 1,8 мм рт. ст. на 24-й нед терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением сАД и дАД на 0,5 мм рт. ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение АД наблюдалось на протяжении 104 нед лечения.

При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, в т.ч. в комбинации с другими гипотензивными ЛС, было отмечено уменьшение показателя гликозилированного Hb на 3,1% и снижение сАД на 4,3 мм рт. ст. через 12 нед терапии по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема внутрь дапаглифлозин быстро и полностью всасывается в ЖКТ и может приниматься как во время приема пищи, так и вне его. С_max обычно достигается в течение 2 ч после приема натощак. Значения С_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе дапаглифлозина. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина при приеме внутрь в дозе 10 мг составляет 78%. Прием пищи оказывал умеренное влияние на фармакокинетику дапаглифлозина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров снижал С_max дапаглифлозина на 50%, удлинял Т_max примерно на 1 ч, но не влиял на AUC по сравнению с приемом натощак. Эти изменения не являются клинически значимыми.

Распределение. Дапаглифлозин примерно на 91% связывается с белками плазмы. У пациентов с различными заболеваниями, например с нарушениями функции почек или печени, этот показатель не изменялся.

Метаболизм. Дапаглифлозин — С-связанный гликозид, агликон которого связан с глюкозой углерод-углеродной связью, что обеспечивает его устойчивость в отношении глюкозидаз. Средний Т_1/2 у здоровых добровольцев составляет 12,9 ч после однократного приема дапаглифлозина внутрь в дозе 10 мг. Дапаглифлозин метаболизируется с образованием главным образом неактивного метаболита дапаглифлозин-3-О-глюкуронида.

После приема внутрь 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина 61% принятой дозы метаболизируется в дапаглифлозин-3-О-глюкуронид, на долю которого приходится 42% общей плазменной радиоактивности (по AUC_0–12). На долю неизмененного дапаглифлозина приходится 39% общей плазменной радиоактивности. Доли остальных метаболитов по отдельности не превышают 5% общей плазменной радиоактивности. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид и другие метаболиты не оказывают фармакологическое действие. Дапаглифлозин-3-О-глюкуронид формируется под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы 1А9 (UGT1A9), присутствующего в печени и почках, изоферменты цитохрома CYP вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Выведение. Дапаглифлозин и его метаболиты выводятся преимущественно почками и только менее 2% — в неизмененном виде. После приема 50 мг ¹⁴С-дапаглифлозина было обнаружено 96% радиоактивности — 75% в моче и 21% — в фекалиях. Примерно 15% радиоактивности, обнаруженной в фекалиях, приходилось на неизмененный дапаглифлозин.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. В равновесном состоянии (среднее значение AUC) системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (определяемой по клиренсу йогексола) была на 32, 60 и 87% выше, чем у больных с сахарным диабетом типа 2 и нормальной функцией почек соответственно. Количество глюкозы, выводимой почками в течение суток при приеме дапаглифлозина в равновесном состоянии, зависело от состояния функции почек. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нормальной функцией почек, и с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени в сутки выводилось 85, 52, 18 и 11 г глюкозы соответственно. Не выявлено различий в связывании дапаглифлозина с белками плазмы крови у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Неизвестно, оказывает ли гемодиализ влияние на экспозицию дапаглифлозина.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 и 36% выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные различия не являются клинически значимыми, поэтому корректировка дозы дапаглифлозина при печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью) средние значения С_max и AUC дапаглифлозина были на 40 и 67% выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пожилой возраст (>65 лет). Не отмечалось клинически значимого увеличения экспозиции у пациентов в возрасте до 70 лет (если не учитывать другие факторы, помимо возраста). Тем не менее, можно ожидать увеличение экспозиции за счет снижения функции почек, связанного с возрастом. Данные об экспозиции у пациентов в возрасте старше 70 лет недостаточны.

Пол. У женщин среднее значение AUC в равновесном состоянии на 22% превышает аналогичный показатель у мужчин.

Расовая принадлежность. Клинически значимых различий системной экспозиции у представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас не выявлено.

Масса тела. Отмечены более низкие значения экспозиции при повышенной массе тела. Поэтому у пациентов с низкой массой тела может отмечаться некоторое повышение экспозиции, а у пациентов с повышенной массой тела — снижение экспозиции дапаглифлозина. Однако данные различия не являются клинически значимыми.

Сахарный диабет типа 2 в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля в качестве:

- монотерапии;

- добавления к терапии метформином, производными сульфонилмочевины (в т.ч. в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в т.ч. в комбинации с метформином), препаратами инсулина (в т.ч. в комбинации с одним или двумя гипогликемическими ЛС для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемического контроля;

- стартовой комбинированной терапии с метформином при целесообразности данной терапии.

Повышенная индивидуальная чувствительность к дапаглифлозину; сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; почечная недостаточность средней и тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); пациенты, получающие петлевые диуретики (см. «Взаимодействие»), или со сниженным ОЦК, например вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные); пожилые пациенты в возрасте 75 лет и старше (для начала терапии).

Печеночная недостаточность тяжелой степени; инфекции мочевыделительной системы; риск снижения ОЦК; хроническая сердечная недостаточность; повышенное значение гематокрита.

Категория действия на плод по FDA — C.

Дапаглифлозин противопоказан в период беременности (применение в период беременности не изучено). В случае диагностирования беременности терапия дапаглифлозином должна быть прекращена.

Неизвестно, проникает ли дапаглифлозин и/или его неактивные метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Дапаглифлозин противопоказан в период грудного вскармливания.

Краткий обзор профиля безопасности

В заранее запланированный анализ объединенных данных были включены результаты 12 плацебо-контролируемых исследований, в которых 1193 пациента принимали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 1393 пациента получали плацебо.

Общая частота развития нежелательных явлений (краткосрочная терапия) у пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, была схожей с таковой в группе плацебо. Количество нежелательных явлений, приведших к отмене терапии, было небольшим и сбалансированным между группами лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к отмене терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг, были повышение концентрации креатинина в крови (0,4%), инфекции мочевыводящих путей (0,3%), тошнота (0,2%), головокружение (0,2%) и сыпь (0,2%). У одного пациента, принимавшего дапаглифлозин, отмечено развитие нежелательного явления со стороны печени с диагнозом лекарственный гепатит и/или аутоиммунный гепатит.

Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, развитие которой зависело от типа базовой терапии, используемой в каждом исследовании. Частота развития эпизодов легкой гипогликемии была схожей в группах лечения, включая плацебо.

Ниже представлены нежелательные реакции, отмечавшиеся в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (краткосрочная терапия до 24 нед независимо от приема дополнительного гипогликемического средства). Ни одна из них не зависела от дозы. Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным). В категории «часто» нежелательные явления отмечены у ≥2% пациентов, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и на ≥1% чаще, чем в группе плацебо. В категории «нечасто» нежелательные явления отмечены у ≥0,2% пациентов и на ≥0,1% чаще и у большего количества пациентов (как минимум на 3) в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с групой плацебо вне зависимости от приема дополнительного гипогликемического средства.

Инфекции и инвазии: часто — вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов^1,2, инфекция мочевыводящих путей¹; нечасто — вульвовагинальный зуд.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: очень часто — гипогликемия (при применении в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином)¹; нечасто — снижение ОЦК^1,4, жажда.

Со стороны ЖКТ: нечасто — запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — дизурия, полиурия³; нечасто — никтурия.

Лабораторные и инструментальные данные: дислипидемия⁵, повышение значения гематокрита⁶; повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

¹ См. соответствующий подраздел ниже для получения дополнительной информации.

² Вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов включают, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

³ Полиурия включает предпочтительные термины: поллакиурия, полиурия и усиление диуреза.

⁴ Снижение ОЦК включает, например, следующие заранее определенные предпочтительные термины: обезвоживание, гиповолемия, артериальная гипотензия.

⁵ Среднее изменение следующих показателей в процентах от исходных значений в группе дапаглифлозина 10 мг и групе плацебо соответственно составило: общий Хс — 1,4 по сравнению с -0,4%, Хс-ЛПВП — 5,5 по сравнению 3,8%, Хс-ЛПНП — 2,7 по сравнению с -1,9%, триглицериды — -5,4 по сравнению с -0,7%.

⁶Средние изменения значения гематокрита от исходных значений составили 2,15% в группе дапаглифлозина 10 мг по сравнению с -0,4% в группе плацебо.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия. Частота развития гипогликемии зависела от типа базовой терапии, используемой в каждом исследовании.

В исследованиях дапаглифлозина в качестве монотерапии, комбинированной терапии с метформином продолжительностью до 102 нед частота развития эпизодов легкой гипогликемии была схожей (<5%) в группах лечения, включая плацебо. Во всех исследованиях эпизоды тяжелой гипогликемии отмечены нечасто, и их частота была сопоставима между группой дапаглифлозина и плацебо. В исследованиях дапаглифлозина в качестве добавления к препарату сульфонилмочевины или инсулина отмечена более высокая частота гипогликемии (см. «Взаимодействие»).

Снижение ОЦК. Нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии или артериальной гипотензии), отмечены у 0,8 и 0,4% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно; серьезные реакции отмечены у <0,2% пациентов, и они были сопоставимы в группах дапаглифлозина 10 мг и плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов. Вульвовагинит, баланит и подобные инфекции половых органов отмечены у 4,8 и 0,9% пациентов, принимавших дапаглифлозин 10 мг и плацебо соответственно. Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали прием дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин (6,9 и 1,5% при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно), а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.

Инфекции мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина 10 мг, чем при применении плацебо (4,3% по сравнению с 3,7% соответственно; см. «Меры предосторожности»). Большинство инфекций были слабо или умеренно выраженными; начальный курс стандартной терапии был эффективен, в связи с чем пациенты редко прекращали применение дапаглифлозина. Эти инфекции чаще развивались у женщин, а у пациентов с такими инфекциями в анамнезе они чаще рецидивировали.

Паратиреоидный гормон (ПТГ). Отмечено небольшое повышение концентрации ПТГ в сыворотке крови и в большей степени у пациентов с более высокими исходными концентрациями ПТГ. Исследования МПКТ у пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени не выявили потери костной массы в течение одного года терапии.

Злокачественные опухоли. В клинических исследованиях общая доля пациентов со злокачественными или неуточненными опухолями была схожей в группе дапаглифлозина (1,47%) и плацебо/препарата сравнения (1,35%). Согласно данным исследований на животных, дапаглифлозин не проявлял канцерогенных или мутагенных свойств. При рассмотрении случаев развития опухолей различных систем органов, относительный риск, ассоциировавшийся с дапаглифлозином, был выше 1 для некоторых опухолей (мочевой пузырь, предстательная железа, молочная железа) и ниже 1 для других (например кровь и лимфатическая система, яичники, мочевыделительная система) в целом без повышения риска развития опухолей, ассоциируемого с дапаглифлозином. Повышенный/пониженный риск не был статистически значимым ни для одной системы органов. Учитывая отсутствие в доклинических исследованиях сведений о развитии опухолей, а также короткий латентный период между первой экспозицией дапаглифлозина и диагностикой опухоли, причинно-следственная связь оценивается как маловероятная. Так как численный дисбаланс опухолей молочной железы, мочевого пузыря и предстательной железы требует особого внимания, изучение этого вопроса будет продолжено в рамках пострегистрационных исследований.

Пожилые пациенты (≥65 лет). Нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью, зарегистрированы у 2,5% пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 1,1% больных, получавших плацебо, в группе пациентов ≥65 лет (см. «Меры предосторожности»). Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек, было повышение концентрации креатинина в сыворотке. Большинство этих реакций было транзиторными и обратимыми. Среди пациентов в возрасте ≥65 лет снижение ОЦК, наиболее часто регистрировавшееся как артериальная гипотензия, отмечено у 1,5 и 0,4% пациентов, принимавших дапаглифлозин и плацебо соответственно (см. «Меры предосторожности»).

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики. Дапаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков и повышать риск развития обезвоживания и артериальной гипотензии (см. «Меры предосторожности»).

Инсулин и ЛС, повышающие секрецию инсулина. На фоне применения инсулина и ЛС, повышающих секрецию инсулина, может возникать гипогликемия. Поэтому с целью снижения риска гипогликемии при совместном применении дапаглифлозина с инсулином или ЛС, повышающим секрецию инсулина, может потребоваться снижение дозы инсулина или ЛС, повышающего секрецию инсулина (см. «Побочные действия»).

Фармакокинетическое взаимодействие

Метаболизм дапаглифлозина в основном осуществляется посредством глюкуронидной конъюгации под действием UGT1A9.

В ходе исследований in vitro дапаглифлозин не ингибировал изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. В связи с этим не ожидается влияние дапаглифлозина на метаболический клиренс сопутствующих ЛС, которые метаболизируются под действием этих изоферментов.

Влияние других ЛС на дапаглифлозин. Исследования взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном принимавших однократную дозу дапаглифлозина, показали, что метформин, пиоглитазон, ситаглиптин, глимепирид, воглибоза, гидрохлоротиазид, буметанид, валсартан или симвастатин не оказывают влияние на фармакокинетику дапаглифлозина.

После совместного применения дапаглифлозина и рифампицина, индуктора различных активных транспортеров и ферментов, метаболизирующих ЛС, отмечено снижение системной экспозиции (AUC) дапаглифлозина на 22% при отсутствии клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу дапаглифлозина.

Клинически значимое влияние при применении с другими индукторами (например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) не ожидается.

После совместного применения дапаглифлозина и мефенамовой кислоты (ингибитор UGT1А9) отмечено увеличение на 55% системной экспозиции дапаглифлозина, но без клинически значимого влияния на суточное выведение глюкозы почками. Не рекомендуется корректировать дозу дапаглифлозина.

Влияние дапаглифлозина на другие ЛС. В исследованиях взаимодействий с участием здоровых добровольцев, в основном принимавших однократную дозу, дапаглифлозин не влиял на фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрат P-gp) или варфарина (S-варфарин, субстрат изофермента CYP2C9) или на антикоагуляционный эффект, оцениваемый по МНО. Применение однократной дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) приводило к повышению на 19% AUC симвастатина и на 31% AUC симвастатиновой кислоты. Повышение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Другие взаимодействия

Влияние курения, диеты, приема растительных ЛС и употребления алкоголя на параметры фармакокинетики дапаглифлозина не изучалось.

Дапаглифлозин безопасен и хорошо переносится здоровыми добровольцами при однократном приеме в дозах до 500 мг (в 50 раз выше рекомендуемой дозы). Глюкоза определялась в моче после приема (как минимум в течение 5 дней после приема дозы 500 мг), при этом не выявлены случаи обезвоживания, гипотонии, электролитного дисбаланса, клинически значимого влияния на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была схожей с частотой при приеме плацебо. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших дапаглифлозин однократно в дозах до 100 мг (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы) в течение 2 нед, частота развития гипогликемии была немного выше, чем при приеме плацебо, и не зависела от дозы. Частота развития нежелательных явлений, включая обезвоживание или артериальную гипотензию, была схожей с частотой в группе плацебо, при этом не выявлено клинически значимых, дозозависимых изменений лабораторных показателей, включая сывороточную концентрацию электролитов и биомаркеров функции почек.

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию, учитывая состояние больного. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Внутрь, независимо от приема пищи, рекомендуемая доза — 10 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с нарушениями функции почек

Эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек, и эта эффективность снижена у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина <60 мл/мин или оцениваемая СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) у большей доли пациентов, получавших дапаглифлозин, отмечены повышение концентрации креатинина, фосфора, ПТГ и артериальная гипотензия, чем у пациентов, получавших плацебо. Дапаглифлозин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (Cl креатинина <60 мл/мин или оцениваемая СКФ <60 мл/мин/1,73 м²). Дапаглифлозин не изучали при почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин или оцениваемая СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадии почечной недостаточности.

Рекомендуется проводить мониторинг функции почек следующим образом:

- до начала терапии дапаглифлозином и не реже 1 раза в год впоследствии (см. «Побочные действия», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»);

- до начала приема сопутствующих ЛС, которые могут снизить функцию почек, и периодически впоследствии;

- при нарушении функции почек, близком к средней степени тяжести, по крайней мере 2–4 раза в год. При снижении функции почек ниже значения Cl креатинина <60 мл/мин или оцениваемой СКФ <60 мл/мин/1,73 м² необходимо прекратить прием дапаглифлозина.

Пациенты с нарушениями функции печени

В клинических исследованиях получены ограниченные данные применения дапаглифлозина у пациентов с нарушениями функции печени. Экспозиция дапаглифлозина увеличена у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (см. «Ограничения к применению» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском снижения ОЦК, развития артериальной гипотензии и/или нарушения электролитного баланса

В соответствии с механизмом действия дапаглифлозин усиливает диурез, сопровождающийся небольшим снижением АД (см. «Фармакодинамика»). Диуретический эффект может быть более выраженным у пациентов с очень высокой концентрацией глюкозы в крови.

Дапаглифлозин противопоказан пациентам, принимающим петлевые диуретики (см. «Взаимодействие»), или со сниженным ОЦК, например вследствие острых заболеваний (таких как желудочно-кишечные заболевания).

Следует соблюдать осторожность у пациентов, для которых вызванное дапаглифлозином снижение АД может представлять риск, например у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, артериальной гипотензией в анамнезе, получающих антигипертензивную терапию, или у пожилых пациентов.

При приеме дапаглифлозина рекомендуется тщательный мониторинг состояния ОЦК и концентрации электролитов (например физикальный осмотр, измерение АД, лабораторные анализы, включая гематокрит) на фоне сопутствующих состояний, которые могут приводить к снижению ОЦК. При снижении ОЦК рекомендуется временное прекращение приема дапаглифлозина до коррекции этого состояния (см. «Побочные действия»).

Кетоацидоз

При постмаркетинговом применении дапаглифлозина сообщалось о кетоацидозе, в т.ч. диабетическом кетоацидозе, у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2, принимающих дапаглифлозин и другие ингибиторы SGLT2, хотя причинно-следственная связь не установлена. Дапаглифлозин не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом типа 1.

Принимающие дапаглифлозин пациенты с признаками и симптомами, указывающими на кетоацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в животе, недомогание и одышку, должны быть проверены на наличие кетоацидоза, даже при концентрации глюкозы в крови ниже 14 ммоль/л. При подозрении на кетоацидоз следует рассмотреть возможность отмены или временного прекращения применения дапаглифлозина и немедленно провести обследование пациента.

Факторы, предрасполагающие к развитию кетоацидоза, включают низкую функциональную активность бета-клеток, обусловленную нарушением функции поджелудочной железы (например, сахарный диабет типа 1, панкреатит или операция на поджелудочной железе в анамнезе), снижение дозы инсулина, снижение калорийности потребляемой пищи или повышенную потребность в инсулине вследствие инфекций, заболеваний или хирургического вмешательства, а также злоупотребления алкоголем. Дапаглифлозин следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Инфекции мочевыводяших путей.

При анализе объединенных данных применения дапаглифлозина до 24 нед инфекции мочевыводящих путей чаще отмечены при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо (см. «Побочные действия»). Развитие пиелонефрита отмечали нечасто, со схожей частотой в контрольной группе. Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышенным риском развития инфекций мочевыводящих путей, поэтому при лечении пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временной отмены терапии дапаглифлозином (см. «Побочные действия»).

Уросепсис и пиелонефрит. При постмаркетинговом применении дапаглифлозина сообщалось о серьезных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующих госпитализации пациентов, принимающих дапаглифлозин и другие ингибиторы SGLT2. Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. Следует наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и при наличии показаний незамедлительно проводить лечение (см. «Побочные действия»).

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов более вероятно нарушение функции почек и/или применение антигипертензивных ЛС, которые могут влиять на функцию почек, такие как ингибиторы АПФ и АРА II типа 1. Для пожилых пациентов применимы те же рекомендации при нарушении функции почек, как и для всех популяций пациентов (см. «Побочные действия» и «Фармакодинамика»).

В группе пациентов в возрасте ≥65 лет у большей доли пациентов, получавших дапаглифлозин, развились нежелательные реакции, связанные с нарушением функции почек или почечной недостаточностью по сравнению с плацебо. Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с нарушением функции почек, было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, большинство случаев было транзиторными и обратимыми (см. «Побочные действия»).

У пожилых пациентов риск снижения ОЦК может быть выше, и более вероятен прием диуретиков. У большей доли пациентов в возрасте ≥65 лет, получавших дапаглифлозин, отмечены нежелательные реакции, связанные со снижением ОЦК (см. «Побочные действия»).

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен. Противопоказано начинать терапию дапаглифлозином в этой популяции (см. «Фармакокинетика»).

Хроническая сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина у пациентов с ХСН I–II функционального класса по классификации NYHA ограничен, и в ходе клинических исследований дапаглифлозин не применялся у пациентов с ХСН III–IV функционального класса по NYHA.

Повышение значения гематокрита

При применении дапаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита (см. «Побочные действия»), в связи с чем следует соблюдать осторожность у пациентов с повышенным значением гематокрита.

Оценки результатов анализа мочи

Вследствие механизма действия дапаглифлозина результаты анализа мочи на глюкозу у пациентов, принимающих дапаглифлозин, будут положительными.

Влияние на определение 1,5-ангидроглюцитола

Оценка гликемического контроля с помощью определения 1,5-ангидроглюцитола не рекомендуется, поскольку измерение 1,5-ангидроглюцитола является ненадежным методом для пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. Для оценки гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по изучению влияния дапаглифлозина на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014–2016.