Дезлоратадин (Desloratadinum) описание

Дезлоратадин представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, который слабо растворим в воде, но хорошо растворим в этаноле и пропиленгликоле. Он имеет эмпирическую формулу: C₁₉H₁₉ClN₂ и молекулярную массу 310,8.

Механизм действия

Дезлоратадин представляет собой трициклический антагонист гистамина длительного действия — селективный антагонист H₁-рецепторов. Данные о взаимодействии с рецепторами показывают, что при концентрации 2–3 нг/мл (7 наномолей) дезлоратадин проявляет значительное взаимодействие с гистаминовым H₁-рецептором человека. Дезлоратадин ингибировал высвобождение гистамина из тучных клеток человека in vitro. Результаты исследования распределения радиоактивной метки в тканях у крыс и исследования радиолиганда с H₁-рецепторами у морских свинок показали, что дезлоратадин с трудом проникает через ГЭБ. Клиническое значение этого открытия неизвестно.

Фармакодинамика

Волдыри и эритема

Исследования кожных высыпаний, вызываемых гистамином, у человека после однократной и повторной доз 5 мг дезлоратадина показали, что это ДВ проявляет антигистаминный эффект через 1 ч; данная активность может продолжаться до 24 ч. Не было доказательств развития тахифилаксии при индукции гистамином волдырей в группе дезлоратадина в дозе 5 мг в течение 28-дневного периода лечения. Клиническая значимость гистаминового теста на кожные волдыри неизвестна.

Влияние на интервал QTc

Здоровые добровольцы мужского и женского пола принимали однократные суточные дозы 45 мг в течение 10 дней. Все ЭКГ, полученные в этом исследовании, были проанализированы кардиологом согласно слепому методу исследования. У пациентов, получавших дезлоратидин, наблюдалось увеличение среднего значения ЧСС на 9,2 уд./мин по сравнению с плацебо. Интервал QT был скорректирован с учетом ЧСС (QTc) методами Базетта и Fridericia. По методу Базетта у пациентов, получавших дезлоратадин, наблюдалось среднее увеличение значения QTc на 8,1 мс по сравнению с этими данными в группе плацебо. При применении метода Fridericia наблюдалось среднее увеличение значения QTc на 0,4 мсек у субъектов, получавших дезлоратадин, по сравнению с плацебо. О клинически значимых побочных эффектах не сообщалось.

Фармакокинетика

Абсорбция

После приема дезлоратадина в дозе 5 мг в виде одной таблетки один раз в день в течение 10 дней здоровыми добровольцами среднее значение T_max в плазме крови составляло примерно 3 ч после приема дозы, а средние значения C_max в плазме крови и AUC составляли 4 нг/мл и 56,9 нг·ч/мл соответственно. Ни еда, ни грейпфрутовый сок не влияли на биодоступность (C_max и AUC) дезлоратадина.

Фармакокинетический профиль перорального раствора дезлоратадина оценивался в тройном перекрестном исследовании с участием 30 взрослых добровольцев. Разовая доза дезлоратадина 5 мг в виде перорального раствора была биоэквивалентна разовой дозе этого ДВ 5 мг в виде таблетки. Пища не влияла на биодоступность (AUC и C_max) дезлоратадина в виде перорального раствора.

Распределение

Дезлоратадин и 3-гидроксидезлоратадин (основной активный метаболит дезлоратадина) приблизительно на 82–87 и 85–89% связаны с белками плазмы соответственно. Связывание с белками дезлоратадина и 3-гидроксидеслоратадина не было изменено у субъектов с нарушенной функцией почек.

Метаболизм

Дезлоратадин (основной метаболит лоратадина) интенсивно метаболизируется до 3-гидроксидезлоратадина, активного метаболита, который впоследствии глюкуронизируется. Фермент(ы), ответственный(е) за образование 3-гидроксидезлоратадина, не идентифицирован(ы). Данные клинических испытаний показывают, что часть населения в целом имеет пониженную способность образовывать 3-гидроксидезлоратадин и медленно метаболизирует дезлоратадин. В фармакокинетических исследованиях (n=3748) примерно 6% субъектов были медленными метаболизаторами дезлоратадина (определялись как субъекты с отношением AUC 3-гидроксидезлоратадина к дезлоратадину менее 0,1 или субъекты с Т_1/2 дезлоратадина более 50 ч. Эти фармакокинетические исследования включали субъектов в возрасте от 2 до 70 лет, в т.ч. 977 субъектов в возрасте от 2 до 5 лет, 1575 субъектов в возрасте от 6 до 11 лет и 1196 субъектов в возрасте от 12 до 70 лет. Не было различий в распространенности медленного метаболизма в возрастных группах. Частота медленных метаболизаторов была выше у чернокожих (17%, n=988) по сравнению с европейцами (2%, n=1462) и латиноамериканцами (2%, n = 1063). Средняя экспозиция (AUC) дезлоратадина у медленных метаболизаторов была примерно в 6 раз выше, чем у субъектов, у которых метаболизаторы не были медленными. Субъекты, которые плохо метаболизируют дезлоратадин, не могут быть идентифицированы проспективно и будут подвергаться воздействию более высоких уровней дезлоратадина после введения рекомендуемой дозы дезлоратадина. В многодозовых исследованиях клинической безопасности, в ходе которых был определен статус метаболизатора, в общей сложности были включены 94 человека с недостаточным метаболизмом и 123 человека с нормальным метаболизмом, которые лечились пероральным раствором дезлоратадина в течение 15–35 дней. В этих исследованиях не наблюдалось общих различий в безопасности между метаболизаторами с низким и нормальным метаболизмом. Хотя это и не выявлено в этих исследованиях, нельзя исключать повышенный риск развития побочных эффектов, связанных с воздействием этого ДВ, у пациентов с медленным метаболизмом.

Выведение

Средний Т_1/2 дезлоратадина из плазмы составлял приблизительно 27 ч. Значения C_max и AUC увеличиваются пропорционально дозе после приема однократных пероральных доз от 5 до 20 мг. Степень накопления после 14 дней приема соответствовала Т_1/2 и частоте приема. Исследование баланса массы человека зафиксировало выведение примерно 87% дозы ¹⁴C-дезлоратадина, которая равномерно распределялась в моче и кале как продукты метаболизма. Анализ 3-гидроксидеслоратадина в плазме показал аналогичные значения T_max и Т_1/2 по сравнению с дезлоратадином.

Особые группы пациентов

Гериатрические пациенты

У пациентов старшего возраста (≥65 лет; n=17) после многократного приема дезлоратадина в виде таблеток средние значения C_max и AUC дезлоратадина были на 20% больше, чем у более молодых субъектов (младше 65 лет). Значение CL/F, нормализованное по массе тела, было одинаковым у этих двух возрастных групп. Средний Т_1/2 дезлоратадина плазмы крови у пациентов старше 65 лет составил 33,7 ч. Фармакокинетика 3-гидроксидезлоратадина не изменилась у пожилых людей по сравнению с более молодыми. Эти возрастные различия вряд ли будут иметь клиническое значение, и у пожилых людей не рекомендуется корректировать дозу.

Педиатрические пациенты

У пациентов в возрасте от 6 до 11 лет однократная доза дезлоратадина 5 мг в виде перорального раствора привела к концентрации дезлоратадина в плазме крови, аналогичной концентрации, достигнутой у взрослых, принимающих по 5 мг в виде таблеток. У пациентов в возрасте от 2 до 5 лет однократная доза дезлоратадина 1,25 мг в виде раствора для перорального применения привела к концентрации дезлоратадина в плазме, аналогичной концентрации, достигнутой у взрослых, принимающих по 5 мг в виде таблеток. Однако значения C_max и AUC метаболита (3-гидроксидезлоратадина) были соответственно в 1,27 и 1,61 раза выше при применении взрослыми дезлоратидина в дозе 5 мг в виде перорального раствора по сравнению со значениями C_max и AUC, полученными у детей в возрасте от 2 до 11 лет, принимавших это ДВ в дозах 1,25–2,5 мг в виде перорального раствора.

Разовая доза 1,25 или 0,625 мг дезлоратадина в виде перорального раствора назначалась пациентам в возрасте от 6 до 11 мес и от 12 до 23 мес соответственно. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что доза 1 мг для субъектов в возрасте от 6 до 11 мес и 1,25 мг для пациентов в возрасте от 12 до 23 мес требуется для получения концентраций дезлоратадина в плазме, аналогичных тем, которые достигаются у взрослых при однократном применении дезлоратадина в дозе 5 мг доза в виде раствора для перорального применения.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика дезлоратадина после однократного приема 7,5 мг была охарактеризована у пациентов с легкой (n=7, Cl креатинина 51–69 мл/мин/1,73 м²), умеренной (n=6, Cl креатинина 34–43 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (n=6, Cl креатинина 5–29 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью и у пациентов, находящихся на гемодиализе (n=6). У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек средние значения C_max и AUC увеличивались примерно в 1,2 и 1,9 раза соответственно по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, значения C_max и AUC увеличивались примерно в 1,7 и 2,5 раза соответственно. Наблюдались минимальные изменения концентраций 3-гидроксидезлоратадина. Дезлоратадин и 3-гидроксидеслоратадин плохо удалялись гемодиализом. Связывание с белками плазмы дезлоратадина и 3-гидроксидезлоратадина не нарушалось из-за почечной недостаточности. Рекомендуется корректировка дозировки для пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика дезлоратадина была охарактеризована после приема однократной пероральной дозы у пациентов с легким (n=4), умеренным (n=4) и тяжелым (n=4) нарушением функции печени, как определено классификацией функции печени Чайлд-Пью, и 8 пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с нарушением функции печени, независимо от степени тяжести, значение AUC увеличивалось примерно в 2,4 раза по сравнению с этими показателями у субъектов с нормальной функцией печени. CL/F дезлоратадина у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью составлял 37, 36 и 28% от такового у здоровых субъектов соответственно. Наблюдалось увеличение среднего Т_1/2 дезлоратадина у пациентов с печеночной недостаточностью. Для 3-гидроксидеслоратадина средние значения C_max и AUC статистически не отличались у пациентов с нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. Рекомендуется корректировка дозировки для пациентов с нарушением функции печени (см. «Способ применения и дозы»).

Пол

У женщин, принимавших в течение 14 дней дезлоратадин в виде таблеток, значения C_max и AUC этого ДВ были соответственно на 10 и 3% выше, чем у субъектов мужского пола. Значения C_max и AUC 3-гидроксидезлоратадина также были увеличены на 45 и 48% соответственно у женщин по сравнению с мужчинами. Однако эти очевидные различия вряд ли будут иметь клиническое значение, и поэтому не рекомендуется корректировать дозировку.

Раса

После 14 дней лечения дезлоратадином в виде таблеткок значения C_max и AUC для этого ДВ были на 18 и 32% выше соответственно у представителей негроидной расы, чем у европейцев. Для 3-гидроксидезлоратадина наблюдалось соответствующее снижение значений C_max и AUC на 10% у представителей негроидной расы по сравнению с этими показателями у европейцев. Эти различия вряд ли будут иметь клиническое значение, поэтому коррекция дозы не рекомендуется.

Исследования токсикологии и/или фармакологии репродуктивной токсикологии животных

Дезлоратадин не оказывал тератогенного действия на крыс в дозах до 48 мг/кг/день (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 210 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе) или у кроликов в дозах до 60 мг/кг/день (расчетная экспозиция дезлоратадина была примерно в 230 раз выше AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе). В отдельном исследовании у самок крыс при дозе 24 мг/кг/день было отмечено увеличение предимплантационной потери и уменьшение количества имплантаций и плодов (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 120 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой ежедневной пероральной дозе). Сообщалось о снижении массы тела и медленном рефлексе выпрямления у детенышей при дозах 9 мг/кг/день или выше (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина была примерно в 50 раз или больше, чем AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе). Дезлоратадин не влиял на развитие детенышей при пероральной дозе 3 мг/кг/день (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 7 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе).

Клинические исследования

Сезонный аллергический ринит

Клиническая эффективность и безопасность дезлоратадина в виде таблеток оценивалась у более чем 2300 пациентов с сезонным аллергическим ринитом в возрасте от 12 до 75 лет. В общей сложности 1838 пациентов принимали дезлоратадин в дозах от 2,5 до 20 мг/день в 4 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях продолжительностью от 2 до 4 нед, проведенных в США. Результаты этих исследований продемонстрировали эффективность и безопасность дезлоратадина в дозе 5 мг при лечении взрослых и подростков с сезонным аллергическим ринитом. В рамках исследования диапазона доз изучалось применение дезлоратадина в дозе от 2,5 до 20 мг/день. Дозы 5, 7,5, 10 и 20 мг/день превосходили плацебо по эффективности терапии; и никаких дополнительных преимуществ в эффективности применения дезлоратадина не наблюдалось при дозах выше 5 мг. В том же исследовании увеличение частоты развития сонливости наблюдалось при дозах 10 мг/день и 20 мг/день (5,2 и 7,6% соответственно) по сравнению с плацебо (2,3%).

В двух 4-недельных исследованиях с участием 924 пациентов (в возрасте от 15 до 75 лет) с сезонным аллергическим ринитом и сопутствующей астмой дезлоратадин в виде таблеток в дозе 5 мг один раз в день облегчал симптомы ринита без снижения легочной функции. Это подтверждает безопасность назначения дезлоратадина в виде таблеток взрослым пациентам с сезонным аллергическим ринитом и астмой легкой и средней степени тяжести. Дезлоратадин в дозе 5 мг один раз в день значительно снижал общий балл симптомов (TSS — сумма индивидуальных баллов назальных и неназальных симптомов) у пациентов с сезонным аллергическим ринитом (см. таблицу 1).

Таблица 1

Изменения TSS в двухнедельных клинических испытаниях у пациентов с сезонным аллергическим ринитом

SEM=стандартная ошибка среднего.

¹Исходно общий балл назальных симптомов (сумма 4 отдельных симптомов) не менее 6 и общий балл неназальных симптомов (сумма 4 отдельных симптомов) не менее 5 (каждый симптом оценивается от 0 до 3, где 0=нет симптома и 3=тяжелые симптомы) требовались для участия в исследовании. TSS варьируется от 0=нет симптома до 24=тяжелые симптомы.

²Среднее снижение TSS в среднем за 2-недельный период лечения.

Не было значительных различий в эффективности дезлоратадина в виде таблеток в дозе 5 мг между подгруппами пациентов, рандомизированных по полу, возрасту или расе.

Хронический аллергический ринит

Клиническая эффективность и безопасность дезлоратидина в виде таблеток в дозе 5 мг были оценены у более чем 1300 пациентов в возрасте от 12 до 80 лет с хроническим аллергическим ринитом. Всего 685 пациентов получали 5 мг/день дезлоратидина в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 4 нед, проведенных в США и за рубежом. В одном из этих исследований было показано, что дезлоратидин в виде таблеток в дозе 5 мг один раз в день значительно снижает TSS у пациентов с хроническим аллергическим ринитом (таблица 2).

Таблица 2

Изменения TSS в 4-недельном клиническом исследовании у пациентов с хроническим аллергическим ринитом

SEM=стандартная ошибка среднего.

¹Исходно общий балл симптомов (сумма 5 отдельных назальных симптомов и 3 неназальных симптома, каждый симптом оценивался от 0 до 3, где 0=отсутствие симптома и 3=тяжелые симптомы) не менее 10 требовался для участия в исследовании. TSS варьируется от 0=нет симптома до 24=тяжелый симптомы.

²Среднее снижение TSS в среднем за 4-недельный период лечения.

Хроническая идиопатическая крапивница

Эффективность и безопасность дезлоратадина в виде таблеток с дозой 5 мг один раз в день изучалась у 416 пациентов с хронической идиопатической крапивницей в возрасте от 12 до 84 лет, из которых 211 принимали дезлоратадин. В двух двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях продолжительностью шесть недель при предварительно определенной оценке за одну неделю в первичную временную точку дезлоратадин в виде таблеток значительно снизил тяжесть зуда по сравнению с плацебо (таблица 3). Также оценивались вторичные конечные точки, и в течение первой недели терапии дезлоратадином в виде таблеток в дозе 5 мг снижал вторичные конечные точки: «количество крапивниц» и «размер самой большой крапивницы», по сравнению с плацебо.

Таблица 3

Изменения в шкале симптомов зуда в первую неделю клинического исследования у пациентов с хронической идиопатической крапивницей

Зуд оценивался от 0 до 3, где от 0=отсутствие симптома до 3=тяжелый симптом; SEM = стандартная ошибка среднего.

¹Среднее уменьшение зуда в среднем за первую неделю лечения.

Клиническая безопасность дезлоратадина в виде раствора для перорального применения была подтверждена в трех 15-дневных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях безопасности у детей с задокументированным в анамнезе аллергическм ринитом, хронической идиопатической крапивницей или у субъектов, которые были кандидатами на антигистаминную терапию. В первом исследовании дезлоратадина дозе 2,5 мг в виде перорального раствора назначали 60 детям в возрасте от 6 до 11 лет. Во втором исследовании оценивали назначение 1,25 мг дезлоратадина в виде перорального раствора 55 педиатрическим пациентам в возрасте от 2 до 5 лет. В третьем исследовании 1,25 мг дезлоратадина в виде перорального раствора назначали 65 детям в возрасте от 12 до 23 мес и 1 мг этого ДВ в виде перорального раствора — 66 детям в возрасте от 6 до 11 мес. Результаты этих исследований продемонстрировали безопасность перорального раствора дезлоратадина в указанных дозах для детей в возрасте от 6 месяцев до 11 лет.

Сезонный аллергический ринит

Дезлоратадин показан для облегчения назальных и неназальных симптомов сезонного аллергического ринита у пациентов в возрасте 2 лет и старше.

Хронический аллергический ринит

Дезлоратадин показан для облегчения назальных и неназальных симптомов хронического аллергического ринита у пациентов в возрасте 6 мес и старше.

Хроническая идиопатическая крапивница

Дезлоратадин показан для облегчения симптомов зуда, уменьшения количества очагов и их размера у пациентов с хронической идиопатической крапивницей в возрасте 6 мес и старше.

Дезлоратадин в виде таблеток или раствора для перорального применения противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к этому ДВ и к лоратадину (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

Беременность

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин нет. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют предсказать реакцию человека, дезлоратадин следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Дезлоратадин не оказывал тератогенного действия на крыс и кроликов при экспозиции примерно в 210 и 230 раз выше соответственно, чем при значении AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе. Однако в отдельном исследовании на крысах-самках было отмечено увеличение преимплантационной потери и уменьшение количества имплантаций и плодов при экспозиции примерно в 120 раз выше по сравнению с значением AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе. Сообщалось о снижении массы тела и медленном рефлексе выпрямления у детенышей при экспозиции примерно в 50 раз выше, чем значение AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе. Дезлоратадин не влиял на развитие детенышей при экспозиции примерно в 7 раз выше по сравнению со значением AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе. Значения AUC сравнения у людей относятся к экспозиции дезлоратадина у кроликов и сумме экспозиций дезлоратадина и его метаболитов у крыс соответственно (см. Доклиническая токсикология).

Кормление грудью

Дезлоратадин проникает в грудное молоко. Таким образом, следует принять решение о прекращении кормления грудью или приема дезлоратадина, принимая во внимание пользу этого ДВ для кормящей матери и возможный риск для ребенка.

Следующие побочные реакции подробно описаны в другом поле данного описания дезлоратидина:

- реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»).

Клинические испытания

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Аллергический ринит

Взрослые и подростки. В плацебо-контролируемых испытаниях с многократными дозами 2834 пациента в возрасте от 12 лет и старше получали дезлоратадин в виде таблеток в дозах от 2,5 до 20 мг в день и 1655 пациентов из этой исследуемой популяции принимли рекомендованную суточную дозу 5 мг. У пациентов, получавших 5 мг в день, частота нежелательных явлений была одинаковой у принимавших дезлоратадин и плацебо. Процент пациентов, которые преждевременно выбыли из-за развития побочных эффектов, составил 2,4% в группе дезлоратадина и 2,6% в группе плацебо. В этих испытаниях у пациентов, получавших дезлоратадин, серьезных побочных эффектов не было. Все нежелательные явления, которые развивались у ≥2% пациентов, получавших рекомендованную суточную дозу дезлоратадина в виде таблеток (5 мг один раз в день), и которые были более частыми чем у пациентов, принимавших плацебо, перечислены в таблице 4.

Таблица 4

Частота побочных действий, о которых сообщали ≥2% взрослых и подростков с аллергическим ринитом, получавших дезлоратадин в виде таблеток

Частота и величина лабораторных и электрокардиографических отклонений были сходными у пациентов, получавших дезлоратадин в виде таблеток для приема внутрь и плацебо.

Не было различий в побочных эффектах для подгрупп пациентов, рандомизированных по полу, возрасту или расе.

Хроническая идиопатическая крапивница

В плацебо-контролируемых исследованиях хронической идиопатической крапивницы с множественными дозами 211 пациентов в возрасте 12 лет и старше получали дезлоратадин в виде таблеток и 205 пациентов принимали плацебо. Нежелательные явления, о которых сообщили ≥2% пациентов, получавших дезлоратадин в виде таблеток, и которые были более частыми для дезлоратадина, чем для плацебо (частота для дезлоратадина и плацебо соответственно): головная боль (14, 13%), тошнота (5, 2%), утомляемость (5, 1%), головокружение (4, 3%), фарингит (3, 2%), диспепсия (3, 1%) и миалгия (3, 1%).

Дети

246 педиатрических пациентов в возрасте от 6 мес до 11 лет получали раствор дезлоратадина для перорального применения в течение 15 дней в трех плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Педиатрические пациенты в возрасте от 6 до 11 лет получали дезлоратадин в дозе 2,5 мг один раз в день, пациенты в возрасте от 1 до 5 лет принимали дезлоратадин в дозе 1,25 мг один раз в день, а субъекты в возрасте от 6 до 11 месяцев получали дезлоратадин в дозе 1 мг один раз в день.

В группе с возрастом от 6 до 11 лет не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления у ≥2% пациентов.

В возрастной группе от 2 до 5 лет побочные эффекты были зарегистрированы при приеме дезлоратадина и плацебо по крайней мере у 2% пациентов и наблюдались у принимавших пероральный раствор дезлоратадина с частотой выше, чем в группе плацебо, и включали лихорадку (5,5, 5,4%), инфекцию мочевыводящих путей (3,6, 0%) и ветряную оспу (3,6, 0%).

В возрастной группе от 12 до 23 мес нежелательные явления были зарегистрированны при применении дезлоратадина и плацебо и наблюдались по крайней мере у 2% субъектов, получавших пероральный раствор дезлоратадина, и с частотой выше, чем в группе плацебо, и включали лихорадку (16,9, 12,9%), диарею (15,4, 11,3%), инфекции верхних дыхательных путей (10,8, 9,7%), кашель (10,8, 6,5%), повышение аппетита (3,1, 1,6%), эмоциональную лабильность (3,1, 0%), носовое кровотечение (3,1, 0%), паразитарную инфекцию (3,1%, 0%), фарингит (3,1, 0%), макулопапулезную сыпь (3,1, 0%).

В группе пациентов в возрасте от 6 до 11 мес побочные эффекты были зарегистрированы при применении дезлоратадина и плацебо по крайней мере у 2% пациентов, получавших пероральный раствор дезлоратадина, и с частотой выше, чем в группе плацебо, и включали инфекции верхних дыхательных путей (21,2, 12,9%), диарею (19,7, 8,1%), лихорадку (12,1, 1,6%), раздражительность (12,1, 11,3%), кашель (10,6, 9,7%), сонливость (9,1, 8,1%), бронхит (6,1, 0%), средний отит (6,1, 1,6%), рвоту (6,1, 3,2%), анорексию (4,5, 1,6%), фарингит (4,5, 1,6%), бессонницу (4,5, 0%), ринорею (4,5, 3,2%), эритему (3, 1,6%) и тошноту (3, 0%).

Не было клинически значимых изменений ни по одному параметру ЭКГ, включая интервал QTc. Только один из 246 педиатрических субъектов, получавших пероральный раствор дезлоратадина в клинических испытаниях, прекратил лечение из-за нежелательного явления.

Постмаркетинговый опыт

Поскольку сообщения о побочных действиях являются добровольными, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС. Во время маркетинга дезлоратадина сообщалось о следующих спонтанных нежелательных явлениях.

Со стороны сердца: тахикардия, учащенное сердцебиение.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, кожный зуд.

Расстройства нервной системы: психомоторная гиперактивность, двигательные расстройства (включая дистонию, тики и экстрапирамидные симптомы), судороги (сообщалось о возникновении у пациентов с известным судорожным расстройством и без него).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (например, крапивница, отек и анафилаксия).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит.

Со стороны обмена веществ и питания: повышенный аппетит.

Исследования: повышение уровня печеночных ферментов, билирубина в плазме крови.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

В контролируемых клинических исследованиях совместное применение дезлоратадина с кетоконазолом, эритромицином или азитромицином приводило к увеличению плазменных концентраций дезлоратадина и 3-гидроксидезлоратадина, но не было клинически значимых изменений профиля безопасности дезлоратадина (см. ниже текст и таблицу 5).

Флуоксетин

В контролируемых клинических исследованиях совместное применение дезлоратадина с СИОЗС флуоксетином приводило к увеличению плазменных концентраций дезлоратадина и 3-гидроксидезлоратадина, но не было клинически значимых изменений в профиле безопасности дезлоратадина (см. ниже текст и таблицу 5).

Циметидин

В контролируемых клинических исследованиях совместное применение дезлоратадина с циметидином, антагонистом гистаминовых Н₂-рецепторов, приводило к увеличению плазменных концентраций дезлоратадина и 3-гидроксидеслоратадина, но не было клинически значимых изменений профиля безопасности дезлоратадина (см. ниже текст и таблицу 5).

В двух контролируемых перекрестных клинических фармакологических исследованиях с участием добровольцев, здоровых мужчин (n=12 в каждом исследовании) и женщин (n=12 в каждом исследовании), дезлоратадин в дозе 7,5 мг (в 1,5 раза превышающей суточную дозу) один раз в день применялся совместно с эритромицином в дозе 500 мг каждые 8 ч или кетоконазолом в дозе 200 мг каждые 12 ч в течение 10 дней. В трех отдельных контролируемых клинических фармакологических исследованиях в параллельных группах дезлоратадин в дозе 5 мг применяли одновременно с азитромицином в дозе 500 мг, а затем в дозе 250 мг один раз в день в течение 4 дней (n=18) или с флуоксетином в дозе 20 мг один раз в день в течение 7 дней после 23-дневного периода предварительного воздействия флуоксетином (n=18) или циметидином в дозе 600 мг каждые 12 ч в течение 14 дней (n=18) в стабильных условиях у здоровых добровольцев мужского и женского пола. Хотя наблюдались повышенные концентрации дезлоратадина и 3-гидроксидеслоратадина в плазме (C_max и AUC_0–24) (см. таблицу 5), клинически значимых изменений профиля безопасности дезлоратадина по оценке параметров ЭКГ (включая скорректированный интервал QT), клинических лабораторных тестов, показателей жизненно важных функций и побочных эффектов не наблюдалось.

Таблица 5

Изменения фармакокинетики дезлоратадина и 3-гидроксидеслоратадина у здоровых добровольцев мужского и женского пола

В случае передозировки следует принять стандартные меры по удалению неабсорбированного дезлоратадина из ЖКТ. Рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение. Дезлоратадин и 3-гидроксидеслоратадин не выводятся при гемодиализе.

Информация об острой передозировке ограничена опытом постмаркетинговых отчетов и клинических испытаний, проведенных во время разработки дезлоратадина. В исследовании диапазона доз при дозах 10 мг и 20 мг/день сообщалось о развитии сонливости.

В другом исследовании не сообщалось о клинически значимых побочных эффектах у здоровых добровольцев мужского и женского пола, которым назначали однократные суточные дозы дезлоратедина 45 мг в течение 10 дней (см. «Фармакология»).

Летальность наступала у крыс при пероральных дозах 250 мг/кг или выше (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 120 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе). Средняя летальная доза дезлоратадина при пероральном применении для мышей составила 353 мг/кг (расчетная экспозиция дезлоратадина примерно в 290 раз превышала дневную пероральную дозу человека рассчитанную в мг/м²). При приеме пероральных доз до 250 мг/кг у обезьян смертельных исходов не наблюдалось (расчетная экспозиция дезлоратадина была примерно в 810 раз больше, чем суточная доза для человека при пероральном приеме, рассчитанная в мг/м²).

Внутрь. Дезлоратадин в виде таблеток или раствора для перорального применения можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые и подростки от 12 лет и старше

Рекомендуемая доза дезлоратадина в виде таблеток или раствора для перорального применения составляет 5 мг один раз в день.

Дети от 6 до 11 лет

Рекомендуемая доза дезлоратадина в виде раствора для перорального применения составляет 2,5 мг один раз в день.

Дети от 12 месяцев до 5 лет

Рекомендуемая доза дезлоратадина в виде раствора для перорального применения составляет 1,25 мг один раз в день.

Дети от 6 до 11 месяцев

Рекомендуемая доза дезлоратадина в виде раствора для перорального применения составляет 1 мг один раз в день.

Пациенты с нарушением функции печени или почек

У взрослых пациентов с нарушением функции печени или почек рекомендуемая доза дезлоратадина в виде таблеток или раствора для перорального применения составляет 5 мг через день, на основании фармакокинетических данных. Рекомендации по дозировке для детей с нарушением функции печени или почек не могут быть сделаны из-за отсутствия данных (см. «Фармакология»).

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, зуд, крапивницу, отек, одышку и анафилаксию после приема дезлоратадина. В случае возникновения такой реакции терапию дезлоратадином следует прекратить и рассмотреть альтернативное лечение (см. «Побочные действия»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности. Канцерогенный потенциал дезлоратадина оценивали с помощью исследования лоратадина на крысах и мышах. В двухлетнем исследовании на крысах лоратадин применяли с пищей в дозах до 25 мг/кг/день (расчетное воздействие дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 30 раз превышало AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе). Значительно более высокая частота гепатоцеллюлярных опухолей (комбинированные аденомы и карциномы) наблюдалась у самцов, получавших 10 мг/кг/день лоратадина, и у самцов и самок, получавших 25 мг/кг/день лоратадина. Расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина у крыс, получавших 10 мг/кг лоратадина, была примерно в 7 раз выше, чем AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе. Клиническое значение этих результатов при длительном применении дезлоратадина неизвестно.

В двухлетнем исследовании у мышей (самцов и самок), получавших дезлоратадин перорально в дозах 16 и 32 мг/кг/день соответственно, не было выявлено значительного увеличения частоты возникновения каких-либо опухолей. Расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина у мышей в этих дозах была в 12 и 27 раз выше, чем AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе.

Исследования генотоксичности. В исследованиях генотоксичности дезлоратадина не было доказательств генотоксического потенциала этого ДВ в анализе обратной мутации (анализ бактериальной мутагенности микросом млекопитающих на бактериях Salmonella/E. coli) или в двух анализах хромосомных аберраций (анализ кластогенности лимфоцитов периферической крови человека и анализ микроядер костного мозга мыши).

Нарушение фертильности. Не наблюдалось влияния на фертильность самок крыс при дозах дезлоратадина до 24 мг/кг/день (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 130 раз превышала AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе). При пероральном применении дезлоратадина в дозе 12 мг/кг у крыс наблюдалось специфическое снижение фертильности у самцов, продемонстрированное снижением частоты оплодотворения самок, уменьшением количества и подвижности сперматозоидов, а также гистопатологическими изменениями яичек (расчетная экспозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 45 раз выше, чем AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе). Дезлоратадин не влиял на фертильность у крыс при пероральной дозе 3 мг/кг/день (расчетная эксрозиция дезлоратадина и метаболитов дезлоратадина примерно в 8 раз превышала значение AUC у людей при рекомендуемой суточной пероральной дозе).

Особые группы пациентов

Применение в педиатрии

Рекомендуемая доза перорального раствора дезлоратадина для педиатрической популяции основана на перекрестном сравнении концентрации этого ДВ в плазме крови у взрослых и детей. Безопасность перорального раствора дезлоратадина была подтверждена у 246 педиатрических пациентов в возрасте от 6 месяцев до 11 лет в трех плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Поскольку течение сезонного и круглогодичного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы, а также эффекты дезлоратадина достаточно схожи в педиатрической и взрослой популяции, это позволяет экстраполировать данные об эффективности у взрослых на педиатрические пациенты. Эффективность перорального раствора дезлоратадина для этих возрастных групп подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований дезлоратадина в виде таблеток у взрослых. Безопасность и эффективность таблеток дезлоратадина или его перорального раствора не были продемонстрированы у детей младше 6 месяцев (см. «Фармакология»).

Таблетки 2,5 мг не тестировалась у педиатрических пациентов.

Применение в гериатрии

Клинические исследования дезлоратадина не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличаются ли они от более молодых субъектов. Другой имеющийся клинический опыт не не указывает на наличие различий между пожилыми и более молодыми пациентами. Назначать дозу пожилым пациентам следует с осторожностью, поскольку у них чаще встречаются снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другая лекарственная терапия (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

Рекомендуется коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

www.rxlist.com, 2021.