Энциклопедия РЛС
 / 
Указатель действующих веществ
 /  Фактор свертывания крови IX

Фактор свертывания крови IX описание New

Содержание

Русское название

Фактор свертывания крови IX

Английское название

Antihemophilic factor IX

Фармакологическая группа вещества Фактор свертывания крови IX

Нозологическая классификация

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - гемостатическое.

Характеристика

Фактор свертывания крови IX (человеческий) представляет собой стерильный, стабильный, лиофилизированный концентрат фактора IX, полученный из объединенной плазмы крови человека и предназначенный для лечения дефицита фактора IX, известного как гемофилия B или болезнь Кристмаса.

Фактор свертывания крови IX очищен от посторонних белков плазмы крови, включая факторы II, VII и X, с помощью иммуноаффинной (иммуносорбционной) хроматографии. В качестве аффинного лиганда для выделения фактора IX из исходного материала используются мышиные моноклональные антитела к фактору IX. Затем фактор IX отделяют от моноклональных антител, восстанавливают, дополнительно очищают, получают лекарственную форму и поставляют в виде стерильного лиофилизированного порошка. Используемый протокол иммуноаффинной очистки позволяет получить ЛС фактора IX высокой чистоты. При оценке методом электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия ЛС демонстрирует преимущественно однокомпонентную структуру и имеет удельную активность не менее 190 ед. фактора IX на мг общего белка.

Фармакология

Клиническая фармакология

Гемофилия B или болезнь Кристмаса представляет собой Х-сцепленное рецессивно наследуемое заболевание свертываемости крови, характеризующееся недостаточным или патологически измененным синтезом белка свертывания крови фактора IX. Фактор IX представляет собой витамин-K-зависимый фактор свертывания, который синтезируется в печени. Фактор IX активируется фактором XIa по внутреннему пути системы свертывания крови. Активированный фактор IX (IXa) в сочетании с фактором VIII:C активирует фактор X, превращая его в Xa, что в конечном итоге приводит к превращению протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка. Инфузия экзогенного фактора IX для восполнения его дефицита, наблюдающегося при гемофилии B, временно восстанавливает гемостаз. В зависимости от уровня биологической активности фактора IX, у пациента клинические симптомы варьируют от умеренных синяков на коже или обширного кровотечения после травмы или хирургического вмешательства до спонтанного кровоизлияния в суставы, мышцы или внутренние органы, включая головной мозг. Тяжелые или повторяющиеся кровоизлияния могут привести к летальному исходу, дисфункции органов или ортопедической деформации.

Инфузия концентратов комплекса фактора IX, которые содержат различные, но значительные количества других белков свертывания крови, зависящих от печени (факторов II, VII и X), у пациентов с гемофилией B приводит к восстановлению уровня фактора IX в диапазоне примерно 0,57–1. Подъем фактора IX в ответ на его введение 1 МЕ/кг составлял 1 МЕ/дл. T1/2 из плазмы крови фактора IX находилось в диапазоне от 23 до 31 ч. При проведении инфузии фактора свертывания крови IX (человеческого) 10 пациентам с гемофилией тяжелой или средней степени тяжести средний показатель восстановления составлял 0,67 МЕ/дл при 1 МЕ/кг, а средний T1/2 составлял 22,6 ч. После 6 мес повторных инфузий, проведенных у 9 пациентов, оставшихся в исследовании, было показано, что показатели T1/2 и восстановления поддерживаются на уровне, сопоставимом с тем, который был достигнут при первой инфузии. Согласно данным за 6 мес, средний показатель восстановления составлял 0,68 МЕ/дл при 1 МЕ/кг и средний T1/2 составлял 25,3 ч. Данные не показывают статистически значимых различий между первоначальными и полугодовыми значениями.

Было проведено два исследования по применению фактора свертывания крови IX (человеческого) для лечения пациентов с гемофилией В, которым требовалась обширная заместительная терапия фактором IX в связи с хирургическим вмешательством (хирургической операцией, травмой или спонтанным кровотечением (73 первичных пациента и 8 пациентов, включенных в исследование дважды, в общей сложности 81 пациент), а также по оценке безопасности и эффективности фактора свертывания крови IX (человеческого). Общий средний показатель восстановления во время лечения составлял (1,23±0,42) МЕ/дл подъема/МЕ/кг (диапазон: 0,59–2,92 МЕ/дл подъема/МЕ/кг) среди 55 пациентов, включенных в анализ показателя восстановления в одном исследовании, и (1,12±0,52) МЕ/дл подъема/МЕ/кг (диапазон: 0,61–2,08 МЕ/дл подъема/МЕ/кг) среди 10 пациентов, включенных в этот анализ во втором исследовании. В двух исследованиях 5 (5/81,6%) пациентов сообщали о побочных эффектах, связанных с применением фактора свертывания крови IX (человеческого). В этих исследованиях 36 пациентам было проведено 100 инфузий  фактора свертывания крови IX (человеческого) в дозах, которые считаются высокими для  фактора IX — от 71 до 161 МЕ/кг. Данные по 67 из этих инфузий были включены в анализ показателя восстановления. Средний показатель восстановления имел тенденцию к снижению по мере увеличения дозы фактора свертывания крови IX (человеческого): (1,09±0,52) МЕ/дл подъема/МЕ/кг при дозах >75–95 МЕ/кг (n=38), (0,98±0,45) МЕ/дл подъема/МЕ/кг при дозах >95–115 МЕ/кг (n=21), (0,70±0,38) МЕ/дл подъема/МЕ/кг при дозах >115–135 МЕ/кг (n=2), 0,67 МЕ/дл подъема/МЕ/кг при дозах >135–155 МЕ/кг (n=1) и (0,73±0,34) МЕ/дл подъема/МЕ/кг при дозах >155 МЕ/кг (n=5). Среди 36 пациентов, получавших такие высокие дозы, только 1 (2,8%) пациент сообщил о побочном действии, возможно связанном с применением фактора свертывания крови IX (человеческого) («трудности с концентрацией внимания»; пациент выздоровел). Не наблюдалось и не сообщалось о тромбогенных осложнениях ни у одного пациента.

Процесс производства фактора свертывания крови IX (человеческого) включает в себя несколько этапов очистки, которые были разработаны для снижения риска передачи вируса. Валидационные исследования этапа иммуноаффинной хроматографии/химической очистки моноклональных антител (MAb) и двух последовательных этапов ультрафильтрации, применяемых (используемых) в процессе производства фактора свертывания крови IX (человеческого), документально подтверждают действенность данных процессов в снижении риска передачи вирусов. Эти исследования проводились с использованием соответствующих вирусов — ВИЧ и вируса гепатита A, специфических модельных вирусов — вирусной диареи крупного рогатого скота для вируса гепатита С и собачьего парвовируса (для парвовируса человека B19, а также неспецифического модельного вируса псевдобешенства (болезни Ауески, инфекционного бульбарного паралича, инфекционного менингоэнцефалита).

Результаты этих исследований по валидации вирусов с использованием широкого спектра вирусов с различными физико-химическими свойствами обобщены в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Исследования по уменьшению количества вирусов in vitro

ВирусСовокупная способность снижения вируса (Log10 снижение)
ВИЧ≥11,7
Вирусная диарея крупного рогатого скота≥12,2
Вирус псевдобешенства≥15,5
Вирус гепатита A≥5,1
Собачий парвовирус≥12,0

Клинические исследования

Вирусная безопасность фактора свертывания крови IX (человеческого) оценивалась в клинических исследованиях на двух когортах пациентов с гемофилией B, ранее не получавших терапию препаратами крови или компонентов крови. Одна когорта включала пациентов с дефицитом фактора IX от средней до тяжелой степени, которым требовалась хроническая заместительная терапия (41 пациент получал инфузии); вторая когорта включала пациентов с дефицитом легкой степени, которым требовалось замещение фактора IX для проведения хирургических процедур (10 пациентов получили инфузии).

Пациентов наблюдали на предмет повышения уровня АЛТ в сыворотке крови, а также проводили ряд серологических тестов для диагностики вирусных инфекций. 37 пациентов (30 пациентов с дефицитом от средней до тяжелой степени и 7 пациентов с дефицитом легкой степени) были определены как подходящие для оценки на предмет безопасности вирусного гепатита в соответствии с критериями Международного общества по тромбозу и гемостазу — Комитета по науке и стандартизации. Ни у одного из этих пациентов не было обнаружено признаков передачи гепатита А, В, С или ВИЧ.

Фактор свертывания крови IX (человеческий) содержит следовые количества мышиных моноклональных антител, применяемых при его очистке (≤50 нг мышиного белка/100 МЕ). Хотя уровень мышиного белка чрезвычайно низкий, инфузия таких белков теоретически может вызывать ответную реакцию на образование антител человека к Ig мыши (человеческих антимышиных антител). Чтобы проверить такую возможность, антитела IgG, IgM и IgE человека к IgG мыши оценивали методом количественного радиоиммунного анализа (иммуно-радиометрического анализа (IRMA) у 11 пациентов с гемофилией В, получавших фактор свертывания крови IX (человеческий) и ранее не получавших лечение другими препаратами крови. Антитела человека к Ig мыши оценивали до первой инфузии и через 2–42 мес после начала лечения. Уровень антител IgE человека к IgG мыши был ниже уровня выявляемости во всех временных точках у всех пациентов, и не наблюдалось статистически значимого увеличения ни антител IgG человека, ни антител IgM человека к мышиному белку.

В ходе клинических исследований фактора свертывания крови IX (человеческого) у пациентов оценивали наличие признаков ДВС крови. По данным оценки у 6 пациентов, после инфузии уровень фибриногена и количество тромбоцитов не изменились, а продукты деградации фибрина не появились. В ходе дальнейшей клинической оценки фактора свертывания крови IX (человеческого) в перекрестном исследовании с концентратом комплекса фактора IX, фактор свертывания крови IX (человеческий) не был связан с образованием фрагмента активации протромбина (F1+2), тогда как комплекс фактора IX был связан с образованием фрагмента активации протромбина (F1+2). Фрагмент активации протромбина (F1+2) свидетельствует об активации протромбина.  

В период с 1992 по 1996 год у 5 пациентов наблюдались преходящие повышения уровня АЛТ, которые превышали ВГН более чем в 2 раза. Эти пациенты были тщательно обследованы, и ни одно из повышений уровня АЛТ не было связано с серологической конверсией. В ходе исследования у 3 пациентов из 5 было зарегистрировано однократное повышение уровня АЛТ, более чем в 2 раза превышающее ВГН. Сопутствующих симптомов не наблюдалось, а серологические тесты на вирусный гепатит не выявили каких-либо отклонений. Кроме того, у 1 из этих 3 пациентов, с однократным повышением уровня АЛТ, связь с применением фактора свертывания крови IX (человеческого) можно было исключить, поскольку временной интервал между проведением инфузий фактора свертывания крови IX (человеческого) и возникновением повышенного уровня АЛТ составлял 18 мес. У 1 из 2 оставшихся пациентов уровень АЛТ был повышен до проведения первой инфузии фактора свертывания крови IX (человеческого) и нормализовался после этого. Впоследствии у этого пациента уровень АЛТ периодически повышался в течение 24 мес, что, по-видимому, по времени было связано с примением сопутствующих ЛС: ацетаминофена, амоксициллина, цефалоспоринов и галотана. Известно, что данные ЛС вызывают повышение уровня печеночных ферментов. Кроме того, у этих 4 пациентов не наблюдалось клинических признаков ни вирусного гепатита, ни какого-либо другого вирусного заболевания. У пятого пациента наблюдалось повторяющееся повышение уровня АЛТ, которое сохранялось в течение 5 мес, постепенно снижаясь до нормального уровня. Примерно через 3 дня после первой инфузии фактора свертывания крови IX (человеческого) этот пациент получил Ig против гепатита B и первую инъекцию вакцины против гепатита B. На тот момент уровень АЛТ у пациента был немного выше ВГН (55 МЕ/л, ВГН — 35). Через 5 дней у пациента возникли гриппоподобные симптомы, тошнота и рвота, которые лечили ампициллином и прометазином. Зарегистрированное через 8 дней значение уровня АЛТ (приблизительно через 13 дней после инфузии фактора свертывания крови IX (человеческого), оказалось явно повышенным и составляло 629 МЕ/л. Впоследствии уровень АЛТ снова снизился и находился в диапазоне от 160 до 220 МЕ/л в течение последующих 4–5 мес, при умеренно повышенных значениях уровней АСТ и КФК. Серология на вирусы гепатитов А, В и С оставалась отрицательной (за исключением ожидаемой положительной серологии анти-HBs вследствие вакцинации против гепатита В). Таким образом, серологические доказательства наличия вирусов гепатита А, В или С отсутствовали. Идиосинкразические скачки показателей уровня аминотрансфераз и желудочно-кишечные симптомы у данного пациента не были расценены как вирусные. Однако причинно-следственную связь между предшествующим применением фактора свертывания крови IX (человеческого) и повышением уровня аминотрансфераз и слабо выраженными симптомами исключить нельзя.

Применение вещества Фактор свертывания крови IX

Фактор свертывания крови IX (человеческий) показан для профилактики и контроля кровотечений при дефиците фактора IX — заболевании, также известном как гемофилия B или болезнь Кристмаса.

Фактор свертывания крови IX (человеческий) содержит неопределяемые уровни факторов II, VII и X (<0,0025 МЕ на единицу фактора IX при использовании стандартных анализов коагуляции) и, следовательно, не показан для заместительной терапии этими факторами свертывания крови.

Противопоказания

Наличие реакции повышенной чувствительности к мышиному белку является противопоказанием к применению фактора свертывания крови IX (человеческого).

Фактор свертывания крови IX (человеческий) не показан для лечения или профилактики у пациентов с гемофилией А, имеющих ингибиторы фактора VIII.

Фактор свертывания крови IX (человеческий) также не показан для лечения или отмены кумарининдуцированной антикоагуляции, или при геморрагическом состоянии, вызванном гепатитиндуцированной недостаточной выработкой печеночнозависимых факторов свертывания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Исследования влияния фактора свертывания крови IX (человеческого) на репродуктивную функцию у животных не проводили.

Также неизвестно, может ли применение фактора свертывания крови IX (человеческого) оказать негативное влияние на плод (нанести вред плоду) при его введении беременной женщине или на репродуктивную функцию.

Фактор свертывания крови IX (человеческий) следует назначать беременной женщине только в случае крайней необходимости (только при наличии очевидных показаний к его применению или только при наличии строгих показаний).

Побочные действия вещества Фактор свертывания крови IX

Как и при в/в введении других ДВ, полученных из плазмы крови, после введения могут наблюдаться следующие реакции: головная боль, лихорадка, озноб, гиперемия, тошнота, рвота, ощущение покалывания, выраженная вялость, крапивница, ощущение жжения или жара в месте инфузии или проявления аллергических реакций. В клиническом исследовании с применением фактора свертывания крови IX (человеческого) у ранее не получавших лечения пациентов с гемофилией В, у 5 пациентов наблюдалось повышение уровня АЛТ. Серологические тесты на наличие вирусов гепатита А, В, С, ЦМВ и вирус Эпштейна-Барра были отрицательными.

Сведения о следующих нежелательных явлениях были получены из спонтанных сообщений в период пострегистрационного периода применения фактора свертывания крови IX (человеческого), а также других препаратов фактора IX: анафилаксия, ангионевротический отек, цианоз, одышка , артериальная гипотензия, тромбоз, неадекватный терапевтический ответ и образование ингибиторов фактора IX.

Существует потенциальный риск возникновения тромбоэмболических осложнений после введения фактора свертывания крови IX (человеческого) (см. «Меры предосторожности»).

Во время проведения инфузии фактора свертывания крови IX (человеческого) следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет выявления развития какой-либо реакции. Если наблюдается какая-либо реакция, которая, предположительно, связана с введением фактора свертывания крови IX (человеческого), следует снизить скорость инфузии или прекратить инфузию, в зависимости от ответной реакции пациента. Если наблюдаются признаки острой реакции гиперчувствительности, инфузию следует немедленно прекратить и назначить соответствующие профилактические меры и поддерживающую терапию.

Взаимодействие

Данные отсутствуют.

Передозировка

Данные отсутствуют.

Способ применения и дозы

В/в.

Фактор свертывания крови IX (человеческий) предназначен только для в/в введения. Его следует растворить в том объеме стерильной воды для инъекций, который входит в комплект поставки согласно USP, и ввести в течение 3 ч после разведения.

Как правило, ожидается, что введение 1 МЕ фактора IX на 1 кг массы тела повышает уровень активности циркулирующего фактора IX на 1% (МЕ/дл) от нормы.

Меры предосторожности

Предупреждения

Фактор свертывания крови IX (человеческий) производится из плазмы человека. ЛС, получаемые из плазмы крови человека, могут содержать инфекционные возбудители, такие как вирусы, которые могут вызывать заболевания. Поскольку фактор свертывания крови IX (человеческий) производится из крови человека, он может нести риск передачи инфекционных возбудителей, например вирусов и теоретически — возбудителя болезни Крейтцфельдта-Якоба (Creutzfeldt-Jakob disease, CJD). Риск передачи инфекционных возбудителей в таких ЛС снижается путем проверки доноров плазмы на предмет предшествующего контакта с определенными вирусами, тестирования на наличие определенных текущих вирусных инфекций, а также путем инактивации и/или удаления определенных вирусов в процессе производства (меры по снижению риска передачи вирусов см. в разделах «Характеристика» и «Фармакология»). Процесс производства фактора свертывания крови IX (человеческого) включает этапы очищения, направленные на дальнейшее снижение риска передачи вирусов. Строгие процедуры контроля, применяемые в центрах сбора плазмы, лабораториях по исследованию плазмы и установках по фракционированию, призваны снизить риск передачи вируса. Первичным этапом, направленным на уменьшение количества вирусов в процессе производства фактора свертывания крови IX (человеческого), является применение двух последовательных задерживающих вирусы мембран для ультрафильтрации, предназначенных для отделения вирусов от фактора IX. Кроме того, процедура очистки (несколько этапов хроматографии), применяемая при производстве фактора свертывания крови IX (человеческого), также обеспечивает сокращение количества вирусов. Несмотря на предпринимаемые меры, такие ЛС все же потенциально могут содержать патогенные для человека возбудители, в т.ч. еще неизвестные или неидентифицированные. Таким образом, риск передачи инфекционных возбудителей не может быть полностью исключен.

У пациентов, получающих инфузии крови или продуктов плазмы, могут появиться признаки и/или симптомы некоторых вирусных инфекций, но не  гепатита ни А, ни В.

Поскольку применение концентратов комплекса фактора IX исторически связано с развитием тромбоэмболических осложнений, применение ЛС, содержащих фактор IX, может быть потенциально опасным у пациентов с признаками фибринолиза и у пациентов с ДВС-синдромом.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности и гиперчувствительности аллергического типа, включая анафилаксию, при применении любых ЛС фактора IX. Часто эти события наблюдались в тесной временной связи с разработкой препаратов ингибиторов фактора IX. Пациенты должны быть проинформированы о первых симптомах и признаках реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, ангионевротический отек, чувство стеснения в груди, одышку, свистящее дыхание, обмороки, артериальную гипотензию, тахикардию и анафилаксию. При появлении любого из этих симптомов пациентам следует прекратить применение ЛС и обратиться к врачу и/или за неотложной медицинской помощью, в зависимости от тяжести реакции.

По предварительным данным, существует связь между наличием серьезных мутаций по типу делеции в гене фактора IX и повышенным риском образования ингибиторов и развития острых реакций гиперчувствительности. Пациенты, у которых выявлены серьезные  мутации по типу делеции гена фактора IX, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет признаков и симптомов острых реакций гиперчувствительности, особенно на ранних этапах начального воздействия ЛС.

Сообщалось о случаях возникновения нефротического синдрома после попытки индукции иммунологической толерантности с помощью ЛС фактора IX у пациентов с гемофилией B, в крови которых определялись ингибиторы фактора IX, и с тяжелыми аллергическими реакциями на фактор IX в анамнезе. Безопасность и эффективность применения фактора свертывания крови IX (человеческого) при попытке индукции иммунологической толерантности не установлена.

Меры предосторожности

Обширный клинический опыт свидетельствует о том, что риск тромбоэмболических осложнений при применении фактора свертывания крови IX (человеческого) ниже, чем при применении концентратов протромбинового комплекса. Однако, как и в случае со всеми ЛС, содержащими фактор IX, следует соблюдать осторожность при назначении фактора свертывания крови IX (человеческого) пациентам с заболеваниями печени, пациентам в послеоперационном периоде, новорожденным, а также пациентам с риском тромбоэмболических осложнений  или ДВС-синдрома. В каждой из таких ситуаций возможную пользу от применения фактора свертывания крови IX (человеческого) следует сопоставлять с потенциальным риском развития данных осложнений.

Фактор свертывания крови IX (человеческий) следует вводить в/в со скоростью, позволяющей наблюдать за пациентом на предмет любой немедленной реакции. Скорость инфузии до 225 МЕ/мин обычно хорошо переносилась без каких-либо нежелательных реакций. Если возникает какая-либо реакция, которая, предположительно, связана с введением фактора свертывания крови IX (человеческого), следует снизить скорость инфузии или прекратить инфузию, в зависимости от ответной реакции пациента. При появлении признаков острой реакции гиперчувствительности инфузию следует немедленно прекратить и назначить соответствующие профилактические меры и поддерживающую терапию. Пациенты, у которых имеются серьезные мутации по типу делеции гена фактора IX, могут подвергаться повышенному риску образования ингибиторов и возникновения острых реакций гиперчувствительности (см. Предупреждения).

Во ходе лечения рекомендуется ежедневно определять уровень фактора IX, для определения необходимой для введения дозы и частоты повторных инфузий. Отдельные пациенты могут по-разному реагировать на введение фактора свертывания крови IX (человеческого), достигая разных уровней восстановления in vivo и демонстрируя разные T1/2.

Сообщалась, что применение высоких доз концентратов комплекса фактора IX связано со случаями инфаркта миокарда, ДВС крови, венозного тромбоза и ТЭЛА. Обычно уровень фактора IX 25–50% (МЕ/дл) считается достаточным для гемостаза, включая массивные кровотечения и хирургические вмешательства. Обычно не рекомендуется и не требуется в ходе лечения поддерживать уровень фактора IX >75–100% (МЕ/дл). Для достижения и поддержания уровня фактора IX выше 25% (МЕ/дл) между введениями 1 раз/сут, каждая суточная доза должна быть достаточной для повышения уровня фактора IX до 50–60% (МЕ/дл) через 30 мин после введения.

Контролируемых исследований по применению ε-аминокапроновой кислоты или других антифибринолитических ЛС после первоначальной инфузии фактора свертывания крови IX (человеческого) для профилактики или лечения кровотечений из полости рта после травм или стоматологических процедур, таких как удаление зуба, не проводилось.

Особые группы пациентов

Дети. Оценка безопасности и эффективности лечения фактором свертывания крови IX (человеческим), которая проводилась у 51 педиатрического пациента в возрасте от 1 дня до 20 лет в рамках исследований вирусной безопасности и исследований при хирургических вмешательствах, травмах и спонтанных кровотечениях, показала, что был достигнут очень хороший гемостаз без тромботических осложнений. В опыт лечения пациентов в возрасте от рождения до 20 лет включены два долгосрочных исследования вирусной безопасности, продемонстрировавшие отсутствие передачи вируса. Дозирование для детей зависит от массы тела и в целом основано на тех же рекомендациях, что и для взрослых (см. «Способ применения и дозы»).

Пожилой возраст. Клинические исследования фактора свертывания крови IX (человеческого) не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. Как и для всех пациентов, дозировка для пациентов пожилого возраста должна соответствовать их общему состоянию.

Источники информации

rxlist.com, 2024.

Описание проверено

Торговые названия с действующим веществом Фактор свертывания крови IX

Торговое название Цена за упаковку, руб.
Иммунин от 8291.00 до 16052.00

События

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Реклама: Общероссийская общественная организация «Российское научное медицинское общество терапевтов», ИНН 7702370661

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.