Фимасартан (Fimasartanum) описание

Непептидный АРА II (АТ₁-подтип).

Фармакодинамика

Ангиотензин II — ключевое эффекторное соединение РААС, которая играет важную роль в регуляции АД и патогенезе артериальной гипертензии. Ангиотензин II повышает АД за счет выраженного сосудосуживающего влияния и повышения ОПСС, активации выработки эпинефрина, высвобождения альдостерона, влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и увеличения ОЦК. Действие его осуществляется через специфические ангиотензиновые рецепторы, при этом основные физиологические эффекты, в т.ч. и неблагоприятные, опосредуются AT₁-рецепторами. Действие фимасартана обусловлено селективным связыванием с АТ₁-рецепторами ангиотензина II, фимасартан не обладает частичным агонистическим эффектом на рецепторы ангиотензина II, что характерно для пептидных блокаторов рецепторов ангиотензина II (например саралазин). При изучении различных моделей на животных, фимасартан после однократного или повторного перорального и в/в введения эффективно и дозозависимо снижал АД.

В организме человека фимасартан повышал активность ренина плазмы в сочетании с увеличением концентрации ангиотензина I и II, что подтверждает специфическую блокаду рецепторов ангиотензина II. Так, после однократного перорального применения фимасартана в дозе от 20 до 480 мг он вызывал увеличение активности ренина плазмы, ангиотензина I и ангиотензина II с максимальным увеличением, как правило, между 6 и 8 ч после введения дозы, которое длительно сохранялось (до 48 ч после приема). При этом связанных с фимасартаном изменений в активности АПФ и альдостерона не наблюдалось. Фимасартан увеличивал активность ренина плазмы и концентрации ангиотензина II после многократного, в течение 7 дней, использования в дозе 120 и 360 мг/сут. Максимальное увеличение данных параметров отмечалось, как правило, через 6–8 ч после применения и длительно сохранялось (до 24 ч после приема). Снижение плазменного уровня альдостерона наблюдалось при более длительном приеме фимасартана (в течение 28 дней). Эффективность фимасартана в терапевтических дозах 60 и 120 мг в отношении снижения АД была доказана в сравнительных рандомизированных клинических исследованиях. При этом было установлено, что АД при приеме фимасартана снижается в течение 2 нед от начала лечения, максимальный эффект наблюдается приблизительно через 8–12 нед. Фимасартан действует на протяжении 24 ч, обеспечивая стабильный и ровный профиль АД, достижению которого также способствует прием фимасартана в одно и то же время суток (для минимизации колебаний АД). При назначении фимасартана на длительный период (24 нед) толерантность к нему не развивалась.

Фармакокинетика

Всасывание. Фимасартан быстро абсорбируется после перорального применения, Т_mах в плазме крови после применения у здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией составляло 0,5–3 и 0,5–1,3 ч соответственно. При исследовании фармакокинетических характеристик фимасартана непосредственно в популяции российских пациентов с артериальной гипертензией Т_mах также определялось в пределах от 0,5 до 4 ч (при однократном приеме в дозе 60 мг).

После достижения С_mах наблюдалось двухфазное снижение концентрации фимасартана в плазме, при этом начало фазы элиминации наблюдалось через 2,5–8 ч после приема у всех пациентов. Количественно определяемые концентрации фимасартана в плазме в диапазоне от 1,33 до 11,2 нг/мл наблюдались до последней временной точки сбора образцов через 24 ч после приема. Вариабельность показателей между пациентами (геометрическое среднее коэффициента вариации, %) была высокой, при этом значения для AUC_0–tlast, AUC_0–∞ и С_mах составили 50,1; 53,9 и 86,8% соответственно.

В российском исследовании №СС09042014 показатели фармакокинетики получены у пациенток женского пола. Сопоставление данных с популяцией здоровых добровольцев мужского пола показало, что после однократного приема внутрь фимасартана в дозе 60 мг у здоровых добровольцев Т_mах наступало на 2 ч позже по сравнению с пациентами с артериальной гипертензией. Пиковое системное воздействие (С_mах) было в 1,4 раза выше у пациентов с артериальной гипертензией. При этом общее системное воздействие (AUC_0–∞ и AUC_0–tlast) было сопоставимо в обеих популяциях.

Сопоставление данных с корейской популяцией пациентов с артериальной гипертензией показало, что после однократного приема фимасартана внутрь в дозе 60 мг медиана Т_max в популяциях российских и корейских пациентов составила приблизительно 1 ч с индивидуальным диапазоном значений от 0,5 до 4 и от 0,5 до 6 ч после приема соответственно. Пиковое системное воздействие (С_mах) и общее системное воздействие (AUC_0–∞ и AUC_0-tlast) фимасартана сопоставимы в популяциях российских и корейских пациентов.

Абсолютная биодоступность фимасартана у здоровых субъектов при пероральном приеме 60 мг — около 19%.

Распределение и связывание с белками. В доклинических исследованиях было показано ограниченное распределение фимасартана после перорального введения.

При концентрации фимасартана от 0,01 до 100 мкг/мл in vitro связывание с белком в плазме крови человека составляет от 95,6 до 97,2% и не зависит от дозы.

Метаболизм. CYP3A4 являлся основным ферментом, метаболизирующим фимасартан. Вместе с тем, роль метаболизма в процессе выведения фимасартана незначительна, поскольку исходное вещество составляет >85% от форм фимасартана, обнаруженных в плазме крови человека, кроме того уровень системного воздействия фимасартана немного увеличивается посредством специфических ингибиторов CYP3A4. Десульфофимасартан и фимасартан-S-оксид были определены как наиболее распространенные циркулирующие метаболиты фимасартана в плазме у здоровых мужчин. Фимасартан не является индуктором или ингибитором других ферментов семейства цитохромов Р450.

Выведение. После однократного приема фимасартана в дозе от 20 до 480 мг у здоровых субъектов T_1/2 составляет от 5 до 16 ч, в корейской популяции пациентов с эссенциальной гипертензией при введении доз от 20 до 180 мг T_1/2 находился в пределах от 7 до 10 ч, в популяции российских пациентов с гипертензией — от 4,4 до 7,9 ч при однократном приеме в дозе 60 мг. Системное воздействие оценивается как линейное в широком диапазоне доз. Индекс накопления составлял от 1,2 до 1,26 у здоровых лиц и от 1,02 до 1,08 у лиц с артериальной гипертензией. При оценке у здоровых мужчин и пациентов с артериальной гипертензией в течение 24 или 144 ч после перорального введения в моче обнаруживалось примерно 3–5% от введенной дозы фимасартана. Таким образом, участие почек в выведении фимасартана незначительное. Основной путь выведения — с калом. Так, после перорального приема однократной дозы 120 мг меченного радиоактивным изотопом ¹⁴С фимасартана в группе 6 здоровых мужчин среднее общее выведение радиоактивности с калом и мочой составило около 86% от назначенной дозы, при этом экскреция с мочой — около 4,6%.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых пациентов (т.е. в возрасте старше 65 лет) системное воздействие фимасартана в 1,69 раза более выражено, чем у молодых людей. Однако увеличение системного воздействия у пожилых пациентов, судя по всему, не приводит к более значительному снижению АД, т.к. активность РААС у этой группы пациентов, как правило, ниже, чем у молодых людей.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры фимасартана изучались у пациентов с почечной недостаточностью, пациенты, находящиеся на гемодиализе исключались из исследования. При приеме в дозе 120 мг при тяжелом нарушении функции почек (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73м²) показатели С_mах и AUC сравнивались с таковыми у здоровых добровольцев: С_mах и AUC у пациентов с почечной недостаточностью увеличивались в 1,87 и 1,73 раза соответственно. При оценке профиля безопасности в двух группах различий выявлено не было. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) требуется коррекция дозы (см. «Ограничения к применению»).

Печеночная недостаточность. Фимасартан в дозе 120 мг назначался пациентам с печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). С_mах и AUC сравнивались с этими же показателями у здоровых добровольцев. Геометрические средние коэффициента отношений С_mах и AUC были равны 0,77 и 1,1 соответственно при расчете показателей для пациентов с печеночной недостаточностью класса А и здоровых добровольцев. При расчете показателей в группах пациентов с печеночной недостаточностью класса В и здоровых добровольцев — 6,55 для С_mах и 5,2 для AUC. При этом значимых различий в АД и профиле безопасности между тремя группами выявлено не было. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности начальной коррекции дозы не требуется. У пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью фимасартан применять не рекомендуется (см. «Противопоказания» и «Ограничения к применению»).

Артериальная гипертензия 1-й и 2-й степени.

Повышенная чувствительность; пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствует опыт применения у этой популяции); среднетяжелые и тяжелые нарушения функции печени (более 7 баллов по шкале Чайлд-Пью); обструкция желчевыводящих путей; одновременное применение с алискиреном и ЛС, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73м²); пациенты с диабетической нефропатией, принимающие ингибиторы АПФ (см. «Взаимодействие»); беременность; кормление грудью; женщины, планирующие беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью); возраст до 18 лет.

Следует соблюдать особые меры предосторожности при применении фимасартана у пациентов со следующими состояниями/заболеваниями:

- снижение объема циркулирующей жидкости или солевое истощение — у этих пациентов (например пациенты, получающие высокие дозы диуретиков) с активированной РААС может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия в начале терапии фимасартаном или при увеличении дозы. Такие пациенты нуждаются в тщательном мониторинге;

- почечная недостаточность — у пациентов с повышенной чувствительностью к ингибированию РААС могут наблюдаться изменения функции почек. Применение ингибиторов АПФ или АРА II может сопровождаться развитием олигурии, прогрессирующей уремии и в редких случаях острой почечной недостаточностью или летальным исходом у пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (например пациенты с хронической сердечной недостаточностью, IV функциональный класс по классификации NYHA);

- реноваскулярная гипертензия — у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии наблюдается повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии или почечной недостаточности на фоне приема ЛС, влияющих на РААС, таких как фимасартан (см. «Меры предосторожности»);

- как и в случае применения других вазодилататоров, необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со стенозом аортального или митрального клапана, обструктивной или гипертрофической кардиомиопатией;

- первичный гиперальдостеронизм — применение ЛС, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, как правило, неэффективно. Поэтому назначать фимасартан таким пациентам не рекомендуется;

- гиперкалиемия;

- одновременное применение препаратов лития;

- ишемическая болезнь сердца;

- цереброваскулярная болезнь;

- пожилой возраст.

Применение фимасартана при беременности противопоказано.

ЛС, которые оказывают прямое действие на РААС, могут вызывать заболевания и гибель плода и новорожденного в случае терапии беременной женщины. Применение ЛС, оказывающих прямое действие на РААС, во II и III триместрах беременности было ассоциировано с вредным воздействием на плод и новорожденного, включая развитие гипотензии, неонатальной гипоплазии костей черепа, с анурией, обратимой и необратимой почечной недостаточностью и летальными исходами. Также было описано маловодие, предположительно, как результат ухудшения функции почек плода. Маловодие было ассоциировано с развитием контрактур конечностей у плода, деформацией костей лицевого черепа и гипоплазией легких. Кроме того, отмечались случаи недоношенности, задержки внутриутробного развития плода и открытого артериального протока, хотя неясно, были ли эти нарушения вызваны воздействием ЛС.

Применение фимасартана противопоказано у женщин, планирующих беременность. В случае наступления беременности фимасартан необходимо как можно скорее отменить. Такие нежелательные явления, по-видимому, не являются результатом внутриутробного воздействия, ограниченного I триместром. Следует информировать об этом женщину, получающую АРА II в течение только I триместра беременности. Тем не менее при наступлении беременности врач должен как можно скорее отменить фимасартан. Новорожденные, подвергавшиеся внутриутробному воздействию АРА II, должны находиться под пристальным наблюдением на предмет возникновения гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Неизвестно, выделяется ли фимасартан с грудным молоком женщин, но было выявлено, что фимасартан выделяется с молоком лактирующих крыс. Поэтому кормящим матерям не рекомендуется применение фимасартана. Необходимо принять решение, следует ли прекратить кормление грудью или отменить фимасартан, учитывая важность терапии для матери.

Безопасность фимасартана в корейской популяции была изучена у 406 из 852 пациентов с эссенциальной гипертензией, которые получали его в дозе от 60 до 120 мг в течение 4–12 нед и были включены в клинические исследования и отобраны для анализа безопасности (т.е. информация о которых составила базу данных по безопасности). 85 пациентов получали фимасартан в течение 6 мес или более. Большинство отмеченных нежелательных явлений имели легкую или среднетяжелую степень и преходящий характер, частота возникновения явлений не зависела от дозы. Наиболее часто возникавшими нежелательными явлениями были головная боль и головокружение. Ниже перечислены нежелательные реакции (т.е. нежелательные явления, расцененные как определенно связанные, вероятно связанные или возможно связанные с применением фимасартана) согласно классификации нежелательных реакций по частоте возникновения ВОЗ, зарегистрированные в ходе клинических исследований с применением фимасартана в Корее. Частота возникновения оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота возникновения неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — обморок, седация, мигрень.

Со стороны ЖКТ: нечасто — диспепсия, тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные подергивания, мышечная скованность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, локализованная крапивница.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы, гиперемия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — астения, ощущение инородного тела.

Лабораторные и инструментальные данные (отклонения лабораторных показателей): нечасто — повышение активности АЛТ, АСТ, тромбоцитопения, повышение активности КФК в крови.

В российской популяции безопасность фимасартана была изучена у 89 из 179 пациентов с артериальной гипертензией I–II степени, получавших его в дозе от 60 до 120 мг в течение 12 нед в исследовании с использованием лозаратана в качестве препарата сравнения. В данном исследовании отмечались следующие нежелательные реакции, обусловленные применением фимасартана: тошнота у 4 пациентов (4,5%), повышение активности ACT у 1 пациента (1,1%), повышение активности AЛT у 1 пациента (1,1%), головокружение у 1 пациента (1,1%), головная боль у 4 пациентов (4,5%), кожный зуд у 1 пациента (1,1%). В российской популяции пациентов выявлены нежелательные явления, связь которых с приемом фимасартана не установлена (анемия, диарея, повышение содержания общего Хс и Хс ЛПНП в крови, уменьшение Cl креатинина).

Калийсберегающие диуретики и ЛС, содержащие калий. При одновременном применении фимасартана, как и других ЛС, которые оказывают влияние на РААС, и калийсберегающих диуретиков (например спиронолактон), добавок, содержащих калий, заменителей соли, содержащих калий и ЛС, которые могут повышать уровень калия в сыворотке (например гепарин), возможно повышение уровня калия в сыворотке.

Снижение АД при приеме фимасартана может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными ЛС, включая диуретики. При предшествующем применении высоких доз диуретиков начало применения фимасартана может сопровождаться чрезмерным снижением АД вследствие уменьшения внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости (см. «Ограничения к применению»).

ЛС, содержащие литий. Обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке и токсические проявления отмечались при назначении лития с ингибиторами АПФ. В случае комбинированного применения литийсодержащих ЛС с АРА II такие реакции наблюдались очень редко. Хотя одновременное применение фимасартана с литийсодержащими ЛС обычно не рекомендуется, при необходимости такой терапии следует осуществлять тщательный мониторинг уровня лития в крови.

НПВС. При одновременном применении НПВС (например ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозе >3 г/сут) с АРА II может наблюдаться ослабление гипотензивного эффекта. На фоне применения АРА II в комбинации с ингибитором ЦОГ у некоторых пациентов с почечной недостаточностью (например у пациентов с дегидратацией и пожилых пациентов с нарушением функции почек) было отмечено усугубление тяжести нарушения выделительной функции (включая развитие острой почечной недостаточности, хотя и обратимое). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана с НПВС, особенно у пожилых пациентов. В этих случаях необходима достаточная гидратация и тщательный мониторинг функции почек.

Гидрохлоротиазид. При одновременном применении фимасартана и гидрохлоротиазида существенное фармакокинетическое лекарственное взаимодействие не наблюдалось.

Амлодипин. При одновременном применении фимасартана и амлодипина существенное фармакокинетическое лекарственное взаимодействие не наблюдалось.

Кетоконазол. Уровень системного воздействия фимасартана, определенный по AUC, на фоне сопутствующего применения кетоконазола повышался приблизительно в 2 раза. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана и кетоконазола.

Рифампицин или другие ингибиторы белков-переносчиков органических анионов (ОАТР1В1, ОАТ1). Фимасартан не является субстратом для системы переноса ABC-белков, но является субстратом для переносчиков ОАТ1 и ОАТР1В1. При одновременном применении фимасартана с рифампицином (ингибитор ОАТР1В1) наблюдалось увеличение AUC фимасартана приблизительно в 4,6 раза. Поэтому одновременное применение фимасартана с рифампицином не рекомендуется. При комбинированном применении с другими ингибиторами переносчика ОАТР1В1 (например циклоспорин) также может наблюдаться увеличение системного воздействия фимасартана, поэтому такие комбинации необходимо назначать с осторожностью.

Варфарин. Одновременное применение фимасартана существенно не влияло на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Аторвастатин. Одновременное применение фимасартана не влияло на AUC аторвастатина и его активных метаболитов. С_max аторвастатина и его активных метаболитов в плазме повышались в 1,9 и 2,5 раза соответственно. Данных о клинической значимости этого взаимодействия нет.

Дигоксин. Одновременное применение фимасартана не влияло на фармакокинетику и клиренс дигоксина, за исключением увеличения С_mах дигоксина на 30%. В условиях комбинированной терапии может потребоваться тщательный мониторинг концентрации дигоксина.

Другие АРА, ингибиторы АПФ или алискирен. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина II и АПФ или алискиреном сопровождается более высоким риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и изменения функции почек (в т.ч. острая почечная недостаточность), чем в случае монотерапии. Как правило, следует избегать совместного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Не следует одновременно применять алискирен и фимасартан у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73²). Не рекомендуется одновременно применять ингибиторы АПФ и фимасартан, а у пациентов с диабетической нефропатией одновременного применения ингибиторов АПФ и фимасартана следует избегать (см. «Противопоказания»).

Другие случаи лекарственного взаимодействия. Фимасартан не ингибирует и не индуцирует ферменты системы CYP450.

Нет данных о передозировке фимасартана у людей. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть артериальная гипотензия и тахикардия. Брадикардия может возникнуть как следствие стимуляции парасимпатической нервной системы (блуждающего нерва). В случае возникновения симптоматической артериальной гипотензии необходимо проведение поддерживающей терапии. Неизвестно, выводится ли фимасартан из плазмы посредством гемодиализа.

Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, в одно и то же время дня.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса. У пациентов с уменьшением объема циркулирующей жидкости или солевым истощением (например получающие высокие дозы диуретиков, соблюдающие диету с ограниченным употреблением соли, пациенты с диареей или рвотой) может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно в случае начала терапии фимасартаном или при увеличении дозы. Уменьшение внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости или солевое истощение должны быть скорректированы до начала терапии фимасартаном, либо необходимо начинать терапию с более низкой дозы с последующим ее увеличением. При этом требуется тщательный мониторинг состояния пациентов.

При возникновении симптоматической артериальной гипотензии пациента следует уложить в горизонтальное положение и, при необходимости, начать инфузионную терапию. Прием фимасартана может быть возобновлен после стабилизации АД.

Гиперкалиемия. ЛС, которые оказывают влияние на РААС, могут вызвать гиперкалиемию у пациентов с ХСН или почечной недостаточностью. В случае применения фимасартана у этих пациентов рекомендуется регулярный мониторинг уровня калия крови.

Реноваскуляриая гипертензия. У пациентов с односторонней или двусторонней реноваскулярной гипертензией были отмечены случаи повышения уровней креатинина и азота мочевины в сыворотке на фоне применения АРА II, таких как фимасартан. Хотя собственно фимасартан не применялся у пациентов с односторонней или двусторонней реноваскулярной гипертензией, в случае такого применения могут возникнуть подобные эффекты.

Двойное ингибирование РААС. При приеме ЛС, ингибирующих РААС, особенно в случае одновременного их применения с ЛС, которые также могут влиять на РААС, возможно изменение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности у пациентов с повышенной чувствительностью к этим ЛС. Поэтому двойное ингибирование РААС, т.е. одновременное применение АРА II и ингибитора АПФ, обычно не рекомендуется. Однако в случае необходимости подобная терапия может проводиться у ряда пациентов после подтверждения ее безопасности.

На фоне терапии фимасартаном может возникнуть транзиторная симптоматическая артериальная гипотензия (например шок, потеря сознания, одышка). При появлении этих симптомов следует отменить фимасартан и начать необходимую симптоматическую терапию.

Артериальная гипотензия может также развиться у пациентов, получающих АРА II, во время анестезии (наркоза) и оперативных вмешательств за счет ингибирования РААС. В очень редких случаях может развиться тяжелая артериальная гипотензия, требующая инфузионной терапии и применения вазопрессоров.

Как и в случае применения других гипотензивных ЛС, выраженное снижение АД у пациентов с ИБС или ишемией сосудов головного мозга может ухудшить течение основного заболевания. При лечении этой популяции пациентов необходимо соблюдать особую осторожность.

Отсутствует опыт применения фимасартана у пациентов после трансплантации почки.

У пациентов негроидной расы отмечается снижение антигипертензивной эффективности АРА II.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами. Влияние фимасартана на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не изучалось. Однако иногда на фоне применения гипотензивных ЛС могут возникнуть сонливость и головокружение, поэтому пациентов, принимающих фимасартан, необходимо предупредить о существовании такого риска.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.