Фреманезумаб (Fremanezumabum) описание

Гуманизированное моноклональное антитело класса IgG2Aα/κ.

Фармакодинамика

Фреманезумаб специфично связывается с лигандом кальцитонин-ген родственного пептида (CGRP) и блокирует связывание α- и β- изоформ CGRP с рецептором CGRP.

Точный механизм действия, посредством которого фреманезумаб предупреждает приступы мигрени, неизвестен, однако предполагается, что благоприятный эффект достигается в результате модуляции системы тройничного нерва. Концентрация CGRP существенно увеличивается во время приступа мигрени и возвращается к норме после купирования головной боли.

Фреманезумаб высоко специфичен к CGRP и не связывается с другими близко родственными членами этого семейства пептидов (например, амилин, кальцитонин, интермедин и адреномедуллин).

Эффективность предупреждения приступов эпизодической или хронической мигрени фреманезумаба оценивалась в двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 нед (исследование 1 и исследование 2 соответственно). Все группы участников исследований были сбалансированы и сопоставимы в отношении демографических показателей и исходной характеристики заболевания.

Пожилые лица (старше 70 лет), пациенты, ежемесячно использующие опиоиды или барбитураты на протяжении более 4 дней, больные с инфарктом миокарда, сосудисто-мозговыми и тромбоэмболическими событиями в анамнезе исключались из исследований.

Эпизодическая мигрень

В исследование 1 были включены взрослые пациенты с эпизодической мигренью в анамнезе (<15 дней головной боли в месяц). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения п/к инъекций 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 мес (n=291), 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=290) или плацебо 1 раз в месяц (n=294) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 нед.

В исследовании 1 было рандомизировано 875 пациентов (742 женщины и 133 мужчины) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов, 85% из которых были женского пола и 80% — представителями белой расы, составила 42 года. Среднее количество дней с мигренью на исходном уровне составляло около 9 дней в месяц и было схоже во всех группах лечения. Всего 791 пациент завершил двойную слепую фазу продолжительностью 12 нед.

Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней с мигренью в течение периода лечения продолжительностью 12 нед. Вторичными конечными точками были доля пациентов, достигших не менее 50% уменьшения среднего числа дней с мигренью в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение числа дней с мигренью в течение месяца относительно исходного уровня субъективной оценки по шкале MIDAS и среднее изменение числа дней использования для лечения приступов головной боли в месяц относительно исходного уровня.

Схемы лечения с применением фреманезумаба ежемесячно (1 раз в месяц) и ежеквартально (1 раз в 3 месяца) продемонстрировали статистически значимое улучшение по конечным точкам эффективности в сравнении с плацебо, начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования.

Хроническая мигрень

В исследование 2 были включены взрослые пациенты с хронической мигренью в анамнезе (>15 дней головной боли в месяц). Исходный уровень частоты головной боли у пациентов в среднем составлял 21 день в месяц (при этом на протяжении 13 дней не менее чем средней степени тяжести). Все пациенты были рандомизированы в группы для получения п/к инъекций начальной дозы 675 мг фреманезумаба с последующим введением 225 мг фреманезумаба 1 раз в месяц (n=379), 675 мг фреманезумаба 1 раз в 3 месяца (n=376) или плацебо 1 раз в месяц (n=375) на протяжении периода лечения продолжительностью 12 нед.

В исследовании 2 было рандомизировано 1130 пациентов (991 женщина и 139 мужчин) в возрасте от 18 до 70 лет. Медиана возраста пациентов, 88% из которых были женского пола и 79% — представителями белой расы, составила 41 год. Всего 1034 пациента завершили двойную слепую фазу продолжительностью 12 нед.

Первичной конечной точкой было среднее изменение относительно исходного уровня ежемесячного числа дней головной боли не менее умеренной степени тяжести в течение периода лечения продолжительностью 12 нед. Вторичными конечными точками были достижение не менее 50% уменьшения среднего числа дней с головной болью, по крайней мере средней тяжести, в месяц (частота 50% положительного ответа на лечение); среднее изменение числа дней с мигренью в течение месяца относительно исходного уровня субъективной оценки по шкале HIT-6 и среднее изменение числа дней использования для лечения приступов головной боли относительно исходного уровня.

Обе схемы лечения с применением фреманезумаба ежемесячно и ежеквартально продемонстрировали статистически значимые улучшения ключевых параметров эффективности в сравнении с плацебо начиная с первого месяца и на протяжении всего периода исследования.

Долгосрочное исследование

В долгосрочном исследовании (исследование 3) у пациентов с эпизодической и хронической мигренью, получавших фреманезумаб в дозе 225 мг 1 раз в месяц или 675 мг 1 раз в 3 мес, эффективность сохранялась на протяжении до 12 мес. Всего 79% пациентов завершили исследование 3.

Спустя 15 мес ежемесячная частота приступов мигрени при обоих режимах дозирования совокупно снизилась относительно исходного уровня в исследованиях 1 и 2 на 6,6 дня. В последний месяц испытания 50% ответа удалось достичь у 61% пациентов, завершивших исследование 3.

Во время 15-месячного периода комбинированного лечения каких-либо сигналов со стороны безопасности фреманезумаба не выявлено.

Особые группы пациентов

Эффективность и безопасность фреманезумаба не зависела от возраста, пола, расы, наличия сопутствующей профилактической медикаментозной терапии (β-адреноблокаторы, БКК/производные бензоциклопентена, антидепрессанты, противосудорожные ЛС), лечения мигрени топираматом или онаботулотоксином А в анамнезе и злоупотребления ЛС для купирования острой головной боли. Данные об использовании фреманезумаба у лиц в возрасте 65 лет и старше ограничены (2% больных).

Доклинические данные по безопасности

В ходе доклинических испытаний не было выявлено какой-либо опасности для людей, исходя из данных общепринятых исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном применении и репродуктивной токсичности.

Поскольку фреманезумаб относится к моноклональным антителам, исследований генотоксичности или канцерогенности не проводили.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного п/к введения в дозе 225 и 675 мг медиана Т_mах фреманезумаба составляет от 5 до 7 дней, а фармакокинетические параметры носят пропорциональный характер.

Абсолютная биодоступность в диапазоне доз от 225 до 900 мг составляет от 55 до 66%. При применении в дозе 225 мг п/к 1 раз в месяц и 675 мг п/к 1 раз в 3 мес C_ss отмечалась приблизительно через 168 дней (около 6 мес) после начала лечения. Медиана коэффициента накопления при назначении 1 раз в месяц и 1 раз в 3 мес составляет около 2,4 и 1,2 соответственно.

Распределение

V_d после п/к введения в дозах 225, 675 и 900 мг составляет 3,6 л.

Метаболизм

Аналогично другим моноклональным антителам, фреманезумаб распадается под действием протеолитических ферментов до низкомолекулярных пептидов и аминокислот.

Выведение

Общий клиренс фреманезумаба составляет около 0,09 л/сут, Т_1/2 — 30 дней. Образующиеся в ходе метаболизма низкомолекулярные пептиды и аминокислоты участвуют в de novo синтезе белков либо выводятся через почки.

Особые группы пациентов

В рамках популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у 2546 пациентов, определялось влияние возраста, расы, пола и массы тела на эффективность фреманезумаба. Согласно полученным результатам, коррекция дозы при массе тела от 43,5 до 131,8 кг не требуется.

Данные о соотношении экспозиции и эффективности фреманезумаба у пациентов с массой тела более 132 кг отсутствуют.

Нарушение функции печени или почек. Ожидается, что нарушение функции печени или почек не отразится на фармакокинетике фреманезумаба. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных из клинических исследований не выявил различий в фармакокинетике фреманезумаба у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью относительно пациентов с нормальной функцией печени. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не участвовали в клинических исследованиях фреманезумаба.

Профилактическое лечение мигрени у взрослых, имеющих 4 и более дней с мигренью в месяц.

Повышенная чувствительность к фреманезумабу; возраст до 18 лет.

Серьезные сердечно-сосудистые заболевания (см. «Меры предосторожности»).

Рекомендуется избегать применения фреманезумаба в период беременности.

Данные о применении фреманезумаба у беременных женщин ограничены.

Результаты доклинических испытаний фармакологической безопасности, токсичности при многократном назначении, а также токсичности в отношении репродуктивной функции и потомства свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию человека.

Поскольку фреманезумаб относится к моноклональным антителам, исследований генотоксичности или канцерогенности не проводилось.

Сведения о проникновении фреманезумаба в грудное молоко, влиянии на вскармливаемого грудью ребенка или выработку молока отсутствуют. В первые дни после родов человеческие антитела класса IgG выделяются с грудным молоком, однако вскоре концентрация последних в нем снижается. В этот короткий период времени нельзя исключить риск для ребенка. Впоследствии вопрос о применении фреманезумаба во время грудного вскармливания можно рассматривать только при клинической необходимости.

Фертильность

Данные о влиянии фреманезумаба на фертильность у человека отсутствуют. На основании результатов доклинических исследований терапия фреманезумабом не предполагает отрицательного воздействия на фертильность.

Безопасность фреманезумаба оценивали у более чем 2500 пациентов с мигренью, получивших не менее одной дозы. Таким образом экспозиция составила более 1900 пациенто-лет. Более чем у 1400 пациентов длительность терапии составила не менее 12 мес.

К часто развивавшимся нежелательным реакциям относились местные реакции в месте инъекции — боль (24%), уплотнение (17%), эритема (16%) и зуд (2%).

Описанные в клинических исследованиях нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с системно-органными классами MedDRA. Частота их приведена в соответствии с классификацией ВОЗ как очень часто (≥≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно определить исходя из доступных данных).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — боль, уплотнение, эритема; часто — зуд; нечасто — сыпь.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте инъекции

К наиболее часто наблюдаемым местным реакциям в месте инъекции относились боль, уплотнение и эритема. Все местные реакции в месте инъекции были преходящими и в основном легкой или средней степени тяжести. Боль, уплотнение и эритема, как правило, возникали сразу же после инъекции, тогда как зуд и сыпь проявлялись в среднем через 24 и 48 ч соответственно. Все реакции в месте инъекции обычно разрешались в течение нескольких часов или дней. В целом данные неблагоприятные реакции не требовали отмены фреманезумаба.

Иммуногенность

В плацебо-контролируемых исследованиях антитела к фреманезумабу (в низком титре) наблюдались у 0,4% (6 из 1701) пациентов после начала лечения. У 1 из этих 6 пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела. Через 12 мес лечения антитела к фреманезумабу были обнаружены у 2,3% (43 из 1888) пациентов, у 0,95% пациентов были выявлены нейтрализующие антитела. Наличие подобных антител не влияло на безопасность и эффективность фреманезумаба.

Формальных клинических исследований взаимодействия фреманезумаба не проводилось. Исходя из его свойств, взаимодействие маловероятно. Кроме того, одновременное применение ЛС, принимаемых для лечения приступа мигрени (особенно анальгетиков, алкалоидов спорыньи и триптанов) и для профилактического лечения мигрени, не влияло на фармакокинетику фреманезумаба.

Симптомы: максимальная доза фреманезумаба в ходе клинических исследований составила 2000 мг при в/в введении. Развитие нежелательных реакций и дозолимитирующей токсичности не наблюдалось.

Лечение: в случае передозировки пациенту рекомендуется находиться под наблюдением врача с целью обнаружения возможных нежелательных реакций. При необходимости проводить симптоматическое лечение.

П/к, в области живота, бедра или плеча, 1 раз в месяц или 1 раз в 3 мес.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности к фреманезумабу отмечались у менее чем 1% пациентов. В случае развития реакции гиперчувствительности необходимо рассмотреть вопрос об его отмене и назначении соответствующего лечения.

Сердечно-сосудистые заболевания

Из клинических исследований исключались пациенты со значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистой ишемией или тромботическими событиями, такими как острое нарушение мозгового кровообращения, микроинсульт, ТГВ или легочная эмболия. Безопасность и эффективность фреманезумаба у таких пациентов не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Фреманезумаб не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В случае развития побочного действия следует соблюдать осторожность.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.