Гемиглиптин (Gemigliptinum) описание

Ингибитор ДПП-4.

Фармакодинамика

Механизм действия

Гемиглиптин повышает уровень активных инкретиновых гормонов, включая ГПП-1 и ГИП, тем самым снижая концентрацию глюкозы в крови. ГПП-1 и ГИП стимулируют выработку и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению образования глюкозы в печени. Инкретиновые гормоны быстро разрушаются под действием ДПП-4. Гемиглиптин селективно ингибирует активность ДПП-4, увеличивая продолжительность действия инкретиновых гормонов. Гемиглиптин демонстрирует селективность по отношению к ДПП-4 в 3400 и 9500 выше по сравнению с его селективностью в отношении ДПП-8 и ДПП-9 соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Преимущество применения гемиглиптина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и риски, связанные с его применением, оценивались в трех клинических исследованиях, включавших в общей сложности 700 пациентов.

Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивались в плацебо-контролируемом клиническом исследовании II фазы продолжительностью 12 нед. При применении гемиглиптина в дозе 50, 100 и 200 мг средние изменения HbA1_c на 12-й нед по сравнению с его исходными значениями составили −0,98, −0,74 и −0,78% (−0,92, −0,68 и −0,72% — скорректированные по плацебо)соответственно.

Эффективность и безопасность монотерапии гемиглиптином оценивалась в плацебо-контролируемом клиническом исследование III фазы продолжительностью 24 нед. Скорректированное по плацебо среднее снижение показателя HbAl_c от исходных значений до значений на 24-й нед составило −0,705% (90% ДИ: 1,041–0,368), показав, что клиническая эффективность гемиглиптина превосходила эффективность плацебо. Лечение гемиглиптином в дозе 50 мг в течение дополнительных 28 нед сопровождалось дальнейшим снижением показателя HbAl_c, а степень изменений от исходных значений до значений на 52-й нед составила −0,87% (р <0,0001).

Эффективность и безопасность применения гемиглиптина в качестве дополнения к терапии метформином оценивалась в ходе сравнительного исследования III фазы продолжительностью 24 нед, в котором в качестве активного контроля использовался ситаглиптин. Ковариационный анализ изменения показателя HbAl_c от исходных значений до значений на 24-й нед показал, что разница между группами, рассчитанная по методу наименьших квадратов, составляла 0,056% (90% ДИ: −0,117–0,23) для группы пациентов, получавших гемиглиптин в дозе 50 мг 1 раз в сутки, и 0,04% (90% ДИ: −0,121–0,2) для группы пациентов, принимавших гемиглиптин в дозе 25 мг 2 раза в сутки. Было продемонстрировано, что клиническая эффективность гемиглиптина сравнима с эффективностью препарата сравнения ситаглиптина. Исследование было продлено до 52 нед. Изменение показателя HbA1_c от исходных значений в период продления исследования было клинически и статистически значимым (р <0,0001) в течение всех 52 нед во всех группах лечения. Снижение HbAl_c было наиболее выраженным на 6-й нед с последующим дальнейшим постепенным снижением.

Данные, полученные в клинических исследованиях, продемонстрировали хорошую переносимость гемиглиптина и показали, что его общий профиль безопасности был сопоставим с профилем безопасности препарата сравнения.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного перорального приема здоровыми добровольцами гемиглиптин быстро всасывается, при этом T_mах составляет 1–5 ч. При приеме в рекомендуемой дозе 50 мг С_mах и AUC составляли 62,7 нг/мл и 743,1 нг·ч/мл соответственно. Системная экспозиция увеличивалась пропорционально дозе в диапазоне от 25 до 400 мг.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет 29% для гемиглиптина и 35–48% для его метаболитов.

Метаболизм

Гемиглиптин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Гемиглиптин и его основной метаболит (LC15-0636) составляют 65–100 и 0–17,5% радиоактивности в плазме соответственно. LC15-0636, гидроксилированный метаболит гемиглиптина в два раза фармакологически активнее, чем гемиглиптин. Исследования in vitro показали, что гемиглиптин не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 и не является индуктором CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин будет взаимодействовать с другими ЛС, которые метаболизируются с участием данных изоферментов.

Выведение

После перорального приема [¹⁴С]-меченого гемиглиптина здоровыми добровольцами 27% радиоактивности обнаруживается в кале и 63% — в моче. Т_1/2 гемиглиптина после перорального приема составляет приблизительно 17 ч, а его метаболита LC15-0636 — 24 ч. Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Было изучено влияние нарушения функции почек на фармакокинетику гемиглиптина. У пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин), умеренной (Cl креатинина 30–50 мл/мин), тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) и терминальной (проведение гемодиализа) стадией почечной недостаточности AUC_inf увеличивалась в 1,2; 2,04; 1,5 и 1,69 раза для гемиглиптина и в 0,91; 2,17; 3,07 и 2,66 раза для его метаболита LC15-0636 по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Общее количество действующего вещества, то есть суммарно гемиглиптина и его метаболита LC15-0636, увеличивалось менее чем или примерно в 2 раза у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести. У пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести концентрация гемиглиптина в плазме крови увеличивалась по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому гемиглиптин необходимо с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести.

Пациентам, которым требуется проведение гемодиализа, гемиглиптин можно назначать независимо от времени его проведения.

Пол. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется. Различия С_mах и AUC_inf не имели клинического значения.

Расовая принадлежность. У пациентов европеоидной расы наблюдалось снижение C_max на 28% и увеличение AUC на 20% по сравнению с пациентами корейского происхождения.

Пожилой возраст. 88 пациентов (11,7%) из общего числа (N=752) участвовавших во II и III фазах клинических исследований с применением гемиглиптина, были в возрасте 65 лет и старше. Контролируемые клинические исследования гемиглиптина не включали достаточное количество пожилых пациентов для того, чтобы определить отличие ответа у молодых пациентов. Гемиглиптин следует с осторожностью применять у пожилых пациентов, поскольку физиологические функции, включая функции печени и почек, у данной категории пациентов обычно снижены.

Сахарный диабет типа 2 у взрослых пациентов с целью улучшения гликемического контроля (в качестве вспомогательной терапии в дополнение к диете и физическим нагрузкам) — в монотерапии или в комбинации с метформином (у пациентов с недостаточным гликемическим контролем при монотерапии метформином).

Повышенная чувствительность к гемиглиптину; тяжелые реакции повышенной чувствительности в анамнезе (например, ангионевротический отек, анафилаксия), связанные с приемом других ингибиторов ДПП-4 (см. «Побочные действия»); сахарный диабет типа 1; диабетический кетоацидоз; сердечная недостаточность II–IV функционального класса по классификации NYHA; детский возраст до 18 лет.

Нарушения функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести; нарушение функции печени (влияние нарушения функции печени на фармакокинетику гемиглиптина не изучалось); сердечная недостаточность I функционального класса по NYHA (см. «Меры предосторожности»); панкреатит в анамнезе (см. «Меры предосторожности»); пожилой возраст.

Хорошо контролируемых исследований гемиглиптина у беременных женщин не проводилось, поэтому его применение во время беременности противопоказано.

Информация об экскреции гемиглиптина в грудное молоко у человека отсутствует. Исследования на животных показали, что гемиглиптин проникает в грудное молоко. Во время грудного вскармливания применение гемиглиптина противопоказано.

748 пациентов с сахарным диабетом типа 2, в т.ч. 480 пациентов, получавших гемиглиптин, были рандомизированы в ходе трех двойных слепых контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности для оценки влияния применения гемиглиптина на гликемический контроль.

Общая частота развития нежелательных явлений у пациентов, получавших гемиглиптин, была сопоставима с таковой в группах плацебо и активного контроля.

Частота прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений была одинаковой у пациентов, получавших гемиглиптин, и пациентов, получавших плацебо (0,79% по сравнению с 0,78%).

Ни в одном из клинических исследований не наблюдалось серьезных нежелательных явлений, связанных с применением гемиглиптина.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и по частоте развития. Частота развития нежелательных реакций определялась как очень часто (≥1%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных).

В двух плацебо-контролируемых исследованиях применения гемиглиптина в монотерапии (50 мг 1 раз в сутки) продолжительностью 12 и 24 нед у ≥1% пациентов отмечалось развитие гипогликемии.

Применение гемиглиптина в режиме дозирования 25 мг 2 раза в сутки и 50 мг 1 раз в сутки в дополнение к метформину изучалось в рандомизированном сравнительном исследовании, в котором в качестве препарата сравнения использовался ситаглиптин в дозе 100 мг 1 раз в сутки.

В таблице приведены нежелательные реакции, которые наблюдались у ≥1% пациентов, получавших гемиглиптин по 25 мг 2 раза в сутки и 50 мг 1 раз в сутки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

В двух плацебо-контролируемых исследованиях по применению гемиглиптина в монотерапии (50 мг 1 раз в сутки) сообщалось о развитии гипогликемии у 2 пациентов, что составило 1,59%. В контролируемом исследовании по изучению применения гемиглиптина в дозе 50 мг 1 раз в сутки, назначаемого в качестве дополнения к существующей терапии, о развитии гипогликемии в течение первых 24 нед сообщалось у 1 пациента, что составило 0,71%, а о развитии гипогликемии в течение последующих 28 нед сообщалось у 3 пациентов (2,7%). Гипогликемия, которая наблюдалась у пациентов в этих клинических исследованиях, была легкой степени тяжести.

Анафилактические реакции

В исследовании применения гемиглиптина в качестве дополнения к терапии метформином у двух пациентов (1,71%), получавших гемиглиптин по 25 мг 2 раза в сутки в комбинации со стабильной дозой метформина в первые 24 нед и по 50 мг 1 раз в сутки в последующие 28 нед, сообщалось о развитии анафилактических реакций, которые не были связаны с применением гемиглиптина (см. «Противопоказания»).

Гемиглиптин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. Исследования in vitro показали, что гемиглиптин не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 и индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин будет взаимодействовать с другими ЛС, которые метаболизируются с участием данных изоферментов.

Исследования in vitro также показали, что гемиглиптин не индуцирует Р-gp, однако в высокой концентрации в небольшой степени ингибирует транспорт, опосредованный P-gp. Поэтому маловероятно, что гемиглиптин в терапевтических концентрациях будет взаимодействовать с другими субстратами P-gp.

Влияние гемиглиптина на другие ЛС

В клинических исследованиях гемиглиптин не оказывал существенного влияния на фармакокинетику метформина и пиоглитазона, что указывает на низкую вероятность его взаимодействия in vivo с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C8 и ОСТ.

Метформин. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 2000 мг метформина, являющегося субстратом ОСТ1 и ОСТ2, приводил к снижению С_mах метформина на 13%, но не влиял на его AUC.

Пиоглитазон. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 30 мг пиоглитазона приводил к снижению AUC и С_mах пиоглитазона, являющегося субстратом изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, на 15 и 17% соответственно. Однако данные показатели для активных метаболитов пиоглитазона не изменялись.

Влияние других ЛС на гемиглиптин

В клинических исследованиях метформин и пиоглитазон существенно не изменяли фармакокинетику гемиглиптина. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 2000 мг метформина, являющегося субстратом ОСТ1 и ОСТ2, существенно не влиял на фармакокинетику гемиглиптина. Повторный совместный прием 50 мг гемиглиптина и 30 мг пиоглитазона, являющегося субстратом изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, существенно не влиял на фармакокинетику гемиглиптина. Кетоконазол не оказывал существенного влияния на фармакокинетику гемиглиптина. Повторный совместный прием с кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) приводил к увеличению AUC гемиглиптина и его активного метаболита в 1,9 раза. Таким образом, сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не приводят к клинически значимому взаимодействию. Однако рифампицин значительно уменьшал экспозицию гемиглиптина. Повторный совместный прием с рифампицином (сильный индуктор CYP3A4) приводил к снижению AUC и С_mах гемиглиптина на 80 и 59% соответственно. С_mах активного метаболита гемиглиптина существенно не изменялась, тогда как AUC уменьшалась на 41%. Поэтому совместное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4, включая рифампицин, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и рифабутин, не рекомендуется.

В ходе клинических исследований здоровые добровольцы получали гемиглиптин в дозах до 600 мг в течение 10 дней. При этом наблюдался один случай развития учащенного сердцебиения при приеме 600 мг гемиглиптина. Нет опыта применения гемиглиптина в клинических исследованиях в дозе более 600 мг/сут.

В случае передозировки следует применять обычные меры поддерживающей терапии, например, удаление неабсорбированного гемиглиптина из ЖКТ, проведение клинического мониторинга (включая ЭКГ) и назначение поддерживающей терапии в соответствии с клиническим статусом пациента.

Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

Сердечная недостаточность

Имеется ограниченный клинический опыт применения гемиглиптина у пациентов с сердечной недостаточностью I класса по классификации NYHA. Поэтому следует с осторожностью применять его у данной категории пациентов. Применение гемиглиптина противопоказано у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по NYHA.

Нарушение функции почек

Гемиглиптин следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (см. «Ограничения к применению»).

Острый панкреатит

В клинических исследованиях не сообщалось о развитии острого панкреатита, связанного с применением гемиглиптина. Однако имеются сообщения о развитии случаев острого панкреатита у пациентов, получавших другие ингибиторы ДПП-4.

Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как стойкая сильная боль в животе.

При подозрении на панкреатит прием гемиглиптина должен быть отменен, и его прием возобновлять не следует.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Учитывая возможное развитие гипогликемии при применении гемиглиптина, во время его приема пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.