Изавуконазол (Isavuconazolum) описание

Противогрибковое средство группы триазолов.

Фармакодинамика

Механизм действия

В основе фунгицидного действия изавуконазола лежит блокирование синтеза эргостерола, главного компонента клеточной мембраны грибов, путем ингибирования цитохром Р450-зависимого фермента ланостерол-14-альфа-деметилазы, который обеспечивает превращение ланостерола в эргостерол. Это приводит к накоплению метилированных стерольных предшественников и снижению содержания эргостерола в клеточной мембране, вследствие чего нарушается структура и функция клеточной мембраны гриба.

В животных моделях диссеминированного и легочного аспергиллеза фармакодинамический индекс, необходимый для оценки эффективности, рассчитывают путем деления значения AUC на МПК (AUC/МПК). Не обнаружено прямой зависимости между МПК in vitro и клиническим ответом при заболеваниях, вызванных разными видами грибков (из родов Aspergillus и Mucorales).

Эффективность в отношении грибковых патогенов

Концентрации изавуконазола, требуемые для ингибирования грибов рода Aspergillus и родов/видов последовательности Mucorales in vitro были очень вариабельны. В целом, концентрация изавуконазола, требуемая для ингибирования грибов рода Mucorales выше концентрации, необходимой для ингибирования большинства родов Aspergillus.

Клиническая эффективность была продемонстрирована для следующих видов Aspergillus: A. fumigatus, A. flavus, A. niger, and A. terreus (дополнительно см. ниже).

Механизм резистентности

Развитие резистентности к противогрибковым ЛС из группы триазолов связано с мутациями в кодировании грибковых генов сур51А и сур51В для белка-мишени ланостерол-14-альфа-деметилазы, вовлеченного в биосинтез эргостерола. Были зарегистрированы изоляты грибков с пониженной in vitro чувствительностью к изавуконазолу, и перекрестная резистентность к вориконазолу и другим противогрибковым средствам из группы триазолов не может быть исключена.

Пограничные значения МПК по EUCAST (европейский комитет по определению чувствительности к антимикробным препаратам, European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) рассчитаны для следующих видов (чувствительный — Ч; резистентный — Р):

Aspergillus fumigatus — Ч <1 мг/л, Р >1 мг/л;

Aspergillus nidulans — Ч <0,25 мг/л, Р >0,25 мг/л;

Aspergillus terreus — Ч ≤1 мг/л, P >1 мг/л.

В настоящее время не существует достаточных данных для расчета клинических пограничных значений для других видов Aspergillus.

Фармакокинетика

Изавуконазол применяется парентерально и перорально в виде водорастворимой пролекарственной формы — изавуконазония сульфата, который быстро гидролизуется эстеразами в плазме крови до активного вещества. Концентрация пролекарства в плазме крови очень низкая, и оно обнаруживается только в течение короткого времени после в/в введения.

Всасывание

После перорального приема здоровыми добровольцами изавуконазол быстро всасывается, С_mах достигается приблизительно через 2–3 ч после введения. Абсолютная биодоступность изавуконазола после перорального приема одной дозы составляет 98%.

Влияние пищи на всасывание. Пероральный прием в дозе, эквивалентной 400 мг изавуконазола, вместе с пищей с высоким содержанием жиров привел к снижению С_mах изавуконазола на 9% и повышению значений AUC на 9%. Прием изавуконазола не зависит от приема пищи.

Основные фармакокинетические параметры изавуконазола после перорального приема представлены в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры изавуконазола в равновесном состоянии после перорального приема

¹ Стандартное отклонение.

² Коэффициент вариации, относительное стандартное отклонение.

На основании данных, приведенных ниже в таблице 2, можно сделать вывод, что лекарственные формы для в/в и перорального введения могут быть взаимозаменяемы.

Таблица 2

Сравнение фармакокинетических показателей при пероральном и в/в введении (средние значения)

Распределение

Изавуконазол активно распределяется в организме, средний V_ss составляет приблизительно 450 л. Более 99% изавуконазола связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Исследования in vitro/in vivo показали, что изоферменты CYP3A4, CYP3A5, а затем и УДФ-ГТ принимают участие в метаболизме изавуконазола.

После однократного введения (циан-¹⁴С)-изавуконазония и (пиридинилметил-¹⁴С)-изавуконазония человеку, помимо действующего вещества (изавуконазола) и неактивного продукта расщепления, было обнаружено множество второстепенных метаболитов. Кроме действующего вещества изавуконазола не наблюдали ни одного отдельного метаболита с AUC >10% от общего количества меченных радиоизотопом производных.

Выведение

После перорального приема здоровыми добровольцами меченного радиоизотопом изавуконазония сульфата в среднем 46,1% радиоактивности было обнаружено в кале и еще 45,5% — в моче. Экскреция почками изавуконазола в неизмененном виде составляла менее 1% введенной дозы. Неактивный продукт расщепления главным образом метаболизируется и выводится почками в виде метаболитов.

Линейность

Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев, показали, что фармакокинетические параметры изавуконазола меняются пропорционально дозе при дозах до 600 мг/сут.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетические параметры не определяли у пациентов детского возраста (младше 18 лет). Данные отсутствуют.

Нарушение функции почек. Клинически значимые изменения не наблюдались для суммарных значений С_mах и AUC изавуконазола у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени в сравнении с добровольцами с нормальной функцией почек. Изавуконазол плохо выводится при помощи диализа. У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени. После однократного введения изавуконазола в дозе 100 мг 32 пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) и 32 пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) (из всех пациентов каждого класса 16 человек получали изавуконазол в/в и 16 — перорально) AUC изавуконазола в плазме крови увеличилась на 64% у пациентов с классом А и на 84% у пациентов с классом В в сравнении с 32 здоровыми добровольцами, подобранными по возрасту и массе тела, с нормальной функцией печени. Средние значения С_mах были на 2% ниже в группе пациентов с классом А и на 30% ниже в группе пациентов с классом В. Оценка популяционной фармакокинетики изавуконазола у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени показала, что в группе пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени значения клиренса изавуконазола были на 40 и 48% ниже, чем в группе здоровых добровольцев. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени коррекция дозы не требуется. Применение изавуконазола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.

Инвазивный аспергиллез у взрослых; мукормикоз у взрослых пациентов, для которых неприемлемо применение амфотерицина В.

Гиперчувствительность к изавуконазолу; одновременный прием кетоконазола (см. «Взаимодействие»); одновременный прием ритонавира в высокой дозе (>200 мг каждые 12 ч) (см. «Взаимодействие»); одновременный прием сильных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин (см. «Взаимодействие»); пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT (см. «Меры предосторожности»).

Пациенты с гиперчувствительностью к другим противогрибковым ЛС из группы азолов; пациенты, получающие другие ЛС, которые могут укорачивать интервал QT, например руфинамид; женщины, способные к деторождению, которые не используют средства контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены); пациенты, принимающие другие ЛС, совместное применение которых с изавуконазолом требует осторожности (включая кларитромицин, лопинавир/ритонавир, индинавир, саквинавир), ЛС — субстраты BCRP, ЛС — субстраты CYP2B6 (особенно с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид) (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»); пациенты, принимающие другие ЛС, совместного применения которых с изавуконазолом следует избегать, включая преднизон, апрепитант, пиоглитазон (см. «Взаимодействие»).

Данные по применению изавуконазола у беременых женщин отсутствуют.

Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Изавуконазол не следует использовать при беременности, за исключением случаев тяжелых или потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, для лечения которых может использоваться изавуконазол, если предполагаемая польза перевешивает возможный риск для плода.

Изавуконазол не рекомендуется принимать женщинам, способным к деторождению, которые не используют средства контрацепции.

Имеющиеся данные исследований фармакодинамики/токсичности на животных показали, что изавуконазол и его метаболиты проникают в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Матерям не следует кормить грудью во время применения изавуконазола.

Фертильность

Отсутствуют данные о воздействии изавуконазола на фертильность у людей. Исследования на животных не выявили снижения фертильности у самцов и самок крыс.

Список нежелательных реакций

Ниже приведен перечень нежелательных реакций при применении изавуконазола для терапии инвазивных грибковых инфекций в зависимости от системно-органного класса и частоты (по MedDRA).

Частота нежелательных реакций определяется как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1000, <1/100). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке понижения степени их серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, лейкопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия, пониженный аппетит; нечасто — гипомагниемия, гипогликемия, гипоальбуминемия, недостаточность питания.

Со стороны психики: часто — бред¹; нечасто — депрессия, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, сонливость; нечасто — судороги, обморок, головокружение, парестезия, энцефалопатия, предобморочное состояние, периферическая нейропатия, дисгевзия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Со стороны сердца: нечасто — фибрилляция предсердий, тахикардия, брадикардия, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, уменьшение интервала QT на ЭКГ, наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов: часто — тромбофлебит; нечасто — сосудистый коллапс, гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, острая дыхательная недостаточность; нечасто — бронхоспазм, тахипноэ, кровохарканье, носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: часто — рвота, диарея, тошнота, боль в животе; нечасто — диспепсия, запор, вздутие живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение биохимических показателей функции печени¹; нечасто — гепатомегалия, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд; нечасто — петехии, алопеция, лекарственная сыпь, дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — боль в грудной клетке, повышенная утомляемость, реакция в месте инъекции; нечасто — периферический отек, недомогание; астения.

¹ См. ниже Описание отдельных нежелательных реакций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Бред включает случаи спутанности сознания.

К повышению биохимических показателей функции печени относятся повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение активности ЛДГ в крови, повышение активности ГГТ, повышение активности ферментов печени, нарушение функции печени, гипербилирубинемия, нарушение биохимических показателей функции печени и повышение активности трансаминаз.

Влияние на результаты лабораторных анализов

В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 516 пациентов с инвазивным грибковым заболеванием, вызванным видами Aspergillus или другими мицелярными грибами, на момент окончания исследуемого лечения сообщалось о повышении активности трансаминаз печени (АЛТ или АСТ) более чем в 3 раза относительно ВГН у 4,4% пациентов, получивших изавуконазол. Отмечено повышение уровня трансаминаз >10×ВГН у 1,2% пациентов, получавших изавуконазол.

ЛС, влияющие на фармакокинетику изавуконазола

Изавуконазол является субстратом CYP3A4 и CYP3A5 (см. Фармакокинетика). Совместное применение с ЛС, которые являются ингибиторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с ЛС, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови.

Ингибиторы CYP3A4/5. Одновременное применение изавуконазола и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку это ЛС может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови (см. «Противопоказания»). В случае совместного применения с сильным ингибитором CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир, может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекция дозы изавуконазола не требуется при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4/5, однако, рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций (см. «Меры предосторожности»). Коррекция дозы изавуконазола не требуется в случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4/5.

Индукторы CYP3A4/5. Одновременный прием изавуконазола и сильных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного, или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин, противопоказан, поскольку эти ЛС могут значимо снижать концентрацию изавуконазола в плазме крови (см. «Противопоказания»). Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови и его следует избегать за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск (см. «Меры предосторожности»).

Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг 2 раза в день) противопоказано, поскольку высокие дозы ритонавира могут индуцировать CYP3A4/5 и понижать концентрацию изавуконазола в плазме крови (см. «Противопоказания»).

Влияние изавуконазола на другие ЛС

ЛС, метаболизируемые CYP3A4/5. Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5, одновременное применение его с ЛС, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих ЛС в плазме крови.

ЛС, метаболизируемые CYP2B6. Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6, совместное применение с изавуконазолом может привести к уменьшению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови.

ЛС, транспортируемые P-gp в кишечнике. Изавуконазол является слабым ингибитором Р-gp, совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов P-gp в плазме крови.

ЛС, транспортируемые BCRP. Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрация субстратов BCRP в плазме крови может повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов BCRP.

ЛС, экскретируемые почками посредством белков-переносчиков. Изавуконазол является слабым ингибитором ОСТ2. Совместное применение изавуконазола с ЛС, которые являются субстратами ОСТ2, может привести к повышению концентрации этих ЛС в плазме крови.

Субстраты УДФ-ГТ. Изавуконазол является слабым ингибитором УДФ-ГТ, его совместное применение с ЛС, которые являются субстратами УДФ-ГТ, может привести к небольшому повышению концентрации этих ЛС в плазме крови.

В таблице 3 приведены взаимодействия изавуконазола с совместно принимаемыми ЛС в зависимости от их терапевтического класса (повышение указано знаком «↑», понижение — «↓»). Если не указано иное, исследования, описанные в таблице 3, были проведены с использованием рекомендованной дозы изавуконазола.

Таблица 3

Взаимодействия изавуконазола и других ЛС

¹ AUC_τ — значение площади под кривой зависимости «концентрация-время» в плазме крови в течение 24-часового интервала в равновесном состоянии.

² C_min,ss — минимальный уровень в равновесном состоянии.

³ Применение индинавира было изучено только после однократной дозы изавуконазола, равной 400 мг.

Симптомы: сверхтерапевтические дозы (эквивалентные приему изавуконазола в поддерживающей дозе 600 мг/сут) оценивались в исследовании влияния на интервал QT, где нежелательные явления, возникающие после начала терапии, в группе приема сверхтерапевтической дозы наблюдались чаще, чем в группе приема терапевтической дозы (эквивалентной приему изавуконазола в поддерживающей дозе 200 мг/сут). Среди этих нежелательных явлений были головная боль, головокружение, парестезия, сонливость, нарушения внимания, дисгевзия, сухость во рту, диарея, оральная гипестезия, рвота, приливы, тревога, беспокойство, ощущение сердцебиения, тахикардия, светобоязнь и артралгия.

Лечение: изавуконазол не выводится путем гемодиализа. Специального антидота для изавуконазола не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.

Внутривенно в виде инфузии или внутрь. Терапию начинают с введения насыщающей дозы в/в, переход на поддерживающие дозы происходит через 12–24 ч после введения последней насыщающей дозы.

Гиперчувствительность

Следует с осторожностью назначать изавуконазол пациентам с гиперчувствительностью к другим противогрибковым ЛС из группы азолов.

Гиперчувствительность к изавуканозолу может привести к развитию нежелательных реакций, которые включают гипотензию, дыхательную недостаточность, одышку, зуд и сыпь.

Инфузионные реакции

Поступали сообщения о появлении следующих инфузионных реакций при в/в введении изавуконазола: артериальная гипотензия, одышка, головокружение, парестезии, тошнота и головная боль (см. «Побочные действия»). При появлении подобных реакций следует рассмотреть вопрос о необходимости прекращения инфузии.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

Поступали сообщения о появлении тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, при терапии противогрибковыми ЛС из группы азолов. При появлении тяжелой нежелательной реакции со стороны кожи следует отменить изавуконазол.

ССС

Укорочение интервала QT. Изавуконазол противопоказан пациентам с наследственным синдромом укорочения интервала QT (см. «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать изавуконазол пациентам, принимающим другие ЛС, которые могут укорачивать интервал QT, например руфинамид.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В клинических исследованиях сообщалось о повышении активности печеночных трансаминаз (см. «Побочные действия»). Повышение активности печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения изавуконазола. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль активности печеночных ферментов. Сообщалось о случаях развития гепатита при применении противогрибковых ЛС из группы азолов, включая изавуконазол.

Тяжелое нарушение функции печени

Применение изавуконазола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. Применение у таких пациентов не рекомендуется за исключением случаев, когда потенциальная пользу превышает возможные риски. Следует проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов на предмет возможной токсичности изавуконазола (см. «Побочные действия» и Фармакокинетика).

Совместное применение с другими ЛС

Ингибиторы CYP3A4/5. Кетоконазол противопоказан (см. «Противопоказания»). Для сильного ингибитора CYP3A4/5 лопинавира/ритонавира наблюдалось двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. В случае других сильных ингибиторов CYP3A4/5 можно ожидать менее выраженного эффекта. При одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4/5 коррекция дозы изавуконазола не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций (см. «Взаимодействие»).

Индукторы СYP3А4/5. Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному снижению концентрации изавуконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски (см. «Взаимодействие»).

Субстраты CYP3A4/5, включая иммунодепрессанты

Изавуконазол можно считать умеренным ингибитором CYP3A4/5, и системное воздействие ЛС, метаболизируемых CYP3A4, может быть увеличено при совместном применении с изавуконазолом. Одновременное применение изавуконазола с субстратами CYP3A4, такими как иммунодепрессанты такролимус, сиролимус или циклоспорин, может увеличить системное воздействие этих ЛС. При совместном применении могут потребоваться осуществление соответствующего терапевтического лекарственного мониторинга и коррекция дозы (см. «Взаимодействие»).

Субстраты CYP2B6. Изавуконазол является индуктором CYP2B6. Системное воздействие ЛС, метаболизируемых CYP2B6, может уменьшаться при совместном применении с изавуконазолом. Поэтому следует соблюдать осторожность, когда субстраты CYP2B6, особенно ЛС с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид, применяются совместно с изавуконазолом. Применение эфавиренза, субстрата CYP2B6, с изавуконазолом противопоказано, поскольку эфавиренз является умеренным индуктором CYP3A4/5 (см. «Противопоказания»).

Субстраты P-gp. Изавуконазол может увеличить воздействие ЛС, которые являются субстратами Р-gp. Может потребоваться коррекция дозы субстратов P-gp, особенно ЛС с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, колхицин и дабигатрана этексилат, при одновременном применении с изавуконазолом (см. «Взаимодействие»).

Ограниченность клинических данных

Клинические данные по применению изавуконазола при лечении мукормикоза ограничены одним проспективным неконтролируемым клиническим исследованием, включавшем 37 пациентов с доказанным или вероятным мукормикозом, которые получали изавуконазол для первичного лечения или по причине того, что применение других противогрибковых ЛС (преимущественно амфотерицин В) было неприемлемым.

Для отдельных видов Mucorales данные по клинической эффективности очень ограничены, часто доступны для одного или двух пациентов (см. Фармакодинамика). Данные по чувствительности были доступны только в небольшом числе случаев. Эти данные указывают на то, что концентрация изавуконазола, необходимая для ингибирования in vitro, сильно варьирует между родами/видами, в пределах разновидностей Mucorales, как правило, превышает концентрацию, необходимую для ингибирования видов Aspergillus. Следует отметить, что при мукормикозе не было проведено исследования по определению дозы и пациентам вводили такую же дозу изавуконазола, которая использовалась для лечения инвазивного аспергиллеза.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Изавуконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам следует избегать управления автотранспортными средствами и работы с механизмами при ощущении таких симптомов, как спутанность сознания, сонливость, обморок и/или головокружение.

www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.