Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм] (Co-trimoxazolum [Sulfamethoxazolum + Trimethoprimum]) описание

Активен в отношении ряда грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides) и грамотрицательных (Enterobacteriaceae — Shigella spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Yersinia spp.; Haemophilus ducreyi, некоторых штаммов H.influenzae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Brucella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., некоторых штаммов Escherichia coli, Vibrio cholerae, Citrobacter spp., Neisseria spp.) микроорганизмов, а также Moraxella catarrhalis, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, в т.ч. устойчивых к сульфаниламидам.

Механизм действия обусловлен двойным блокирующим влиянием на метаболизм бактерий. Сульфаметоксазол, сходный по строению с ПАБК, захватывается микробной клеткой и препятствует включению ПАБК в молекулу дигидрофолиевой кислоты. Триметоприм обратимо ингибирует дигидрофолатредуктазу бактерий, нарушает синтез тетрагидрофолиевой кислоты из дигидрофолиевой, образование пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеиновых кислот; подавляет рост и размножение микроорганизмов.

В связи с угнетением жизнедеятельности кишечной палочки уменьшается синтез тиамина, рибофлавина, никотиновой кислоты и других витаминов B-комплекса в кишечнике.

После приема внутрь оба компонента быстро и почти полностью абсорбируются в ЖКТ. C_max в крови достигается через 1–4 ч, антибактериальная концентрация сохраняется в течение 7 ч; спустя 24 ч после однократного приема в плазме определяются небольшие количества. Равновесная концентрация в плазме регистрируется через 2–3 дня. 44% триметоприма и 70% сульфаметоксазола находятся в связанном с белками плазмы состоянии. Оба вещества биотрансформируются в печени (ацетилирование) с образованием неактивных метаболитов. Равномерно распределяются в организме, проходят через гистогематические барьеры, создают в легких и моче концентрации, превышающие содержание в плазме. В меньшей степени накапливаются в бронхиальном секрете, влагалищных выделениях, секрете и ткани предстательной железы, жидкости среднего уха, спинномозговой жидкости, желчи, костях, слюне, водянистой влаге глаза, грудном молоке, интерстициальной жидкости. Имеют одинаковую скорость элиминации, T_1/2 — 10–11 ч. У детей T_1/2 существенно меньше и зависит от возраста: до 1-го года — 7–8 ч, 1–10 лет — 5–6 ч. У пожилых и пациентов с нарушением функции почек T_1/2 увеличивается. Выводятся почками в форме метаболитов и в неизмененном виде (50–70% триметоприма и 10–30% сульфаметоксазола) посредством гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции.

Инфекции дыхательных путей: бронхит (острый и хронический, профилактика рецидивов), бронхоэктатическая болезнь, эмпиема плевры, абсцесс легкого, пневмония (лечение и профилактика), в т.ч. вызванная Pneumocystis carinii у больных СПИДом; мочевыводящих путей: уретрит, цистит, пиелит, пиелонефрит, простатит, эпидидимит; урогенитальные: гонорея, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема, паховая гранулема; ЖКТ: бактериальная диарея, шигеллез, холера (в составе комбинированной терапии), брюшной тиф и паратиф (в т.ч. бактерионосительство), холецистит, холангит, гастроэнтериты, вызванные энтеротоксичными штаммами E.coli; кожи и мягких тканей: акне, фурункулез, пиодермия, рожа, раневые инфекции, абсцессы мягких тканей; лор-органов: средний отит, синусит, ларингит; хирургические; септицемия, менингит, остеомиелит (острый и хронический), абсцесс головного мозга, острый бруцеллез, южно-американский бластомикоз, малярия (Plasmodium falciparum), токсоплазмоз (в составе комплексной терапии).

Гиперчувствительность (в т.ч. к сульфаниламидам или триметоприму), печеночная или почечная недостаточность, B₁₂-дефицитная анемия, агранулоцитоз, лейкопения, дефицит глюкозо−6-фосфатдегидрогеназы, беременность, кормление грудью, детский возраст (до 2 мес — для перорального, до 6 лет — для парентерального введения), гипербилирубинемия у детей.

С осторожностью используют при возможном дефиците фолиевой кислоты (в т.ч. у пожилых, больных хроническим алкоголизмом, при синдроме мальабсорбции — в этих случаях при пониженной массе тела показано дополнительное назначение фолата), отягощенном аллергологическом анамнезе, бронхиальной астме, нарушениях функции печени и щитовидной железы.

Категория действия на плод по FDA — C.

Со стороны нервной системы и органов чувств: асептический менингит, головная боль, судороги, периферический неврит, атаксия, вертиго, тиннит, головная боль, галлюцинации, депрессия, апатия, нервозность, слабость, усталость, инсомния.

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, холестатический и некротический гепатит, повышение сывороточного уровня трансаминаз и билирубина, псевдомембранозный энтероколит, панкреатит, стоматит, глоссит.

Со стороны респираторной системы: аллергические кашель и одышка, инфильтраты в легких.

Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, мегалобластная анемия, гипопротромбинемия, метгемоглобинемия, эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, повышение креатинина плазмы, токсическая нефропатия с олигурией и анурией.

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, анафилаксия, аллергический миокардит, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, отек Квинке, лекарственная лихорадка, озноб, болезнь Шенлейна-Геноха, сывороточная болезнь, генерализованные аллергические реакции, генерализованная кожная сыпь, светочувствительность, зуд, покраснение склер; имеются сообщения об узелковом периартериите и системной красной волчанке.

Прочие: гиперкалиемия, гипонатриемия, артралгия, миалгия, отдельные случаи рабдомиолиза (преимущественно у больных СПИД).

НПВС, противодиабетические препараты (производные сульфонилмочевины), дифенин, непрямые антикоагулянты, тиазидные диуретики, барбитураты усиливают терапевтические (и побочные) эффекты (вытесняют из связи с белками плазмы и повышают концентрацию в крови). Гексаметилентетрамин (уротропин), аскорбиновая кислота увеличивают кристаллурию (вызывают закисление мочи).

Ко-тримоксазол повышает сывороточные концентрации дигоксина, особенно у пожилых пациентов (необходим контроль концентраций дигоксина в сыворотке). При одновременном приеме снижается эффективность трициклических антидепрессантов.

При одновременном применении с индометацином возможно увеличение концентрации сульфаметоксазола в крови.

Ко-тримоксазол снижает интенсивность печеночного метаболизма фенитоина (удлиняет его T_1/2 на 39% и снижает метаболический клиренс на 27%); на фоне ко-тримоксазола возрастает противоэпилептическая активность фенитоина. Усиливает действие пероральных гипогликемических средств. На фоне ко-тримоксазола, конкурирующего за почечную секрецию, замедляется выведение, увеличивается уровень в тканях и повышается риск развития токсических эффектов амантадина; описан случай острого психоза у 84-летнего пациента, возникший после сочетанного назначения ко-тримоксазола и амантадина. При одновременном применении с ингибиторами АПФ, особенно у пожилых пациентов, возможно развитие гиперкалиемии.

Ко-тримоксазол может пролонгировать ПВ у пациентов, одновременно применяющих варфарин (требуется коррекция дозы варфарина). Снижает надежность пероральной контрацепции (угнетает кишечную микрофлору и уменьшает кишечно-печеночную циркуляцию гормональных соединений). Пириметамин (более 25 мг/нед) увеличивает вероятность развития мегалобластной анемии.

У больных, принимающих ко-тримоксазол и циклоспорин после пересадки почки, может наблюдаться обратимое ухудшение функции почек, проявляющееся гиперкреатининемией.

Симптомы острой передозировки: анорексия, тошнота, рвота, слабость, боль в животе, головокружение, головная боль, сонливость, спутанность сознания; возможны пирексия, гематурия и кристаллурия.

Лечение: промывание желудка, введение жидкости, коррекция электролитных нарушений. При необходимости — гемодиализ.

Симптомы хронической передозировки: угнетение костного мозга (тромбоцитопения, лейкопения и/или мегалобластная анемия).

Лечение и профилактика: назначение фолиевой кислоты (5–15 мг ежедневно).

Внутрь, в/м, в/в капельно. 2 раза в сутки (через 12 ч). Разовая доза: взрослые и дети старше 12 лет — по 960 мг; дети 2–6 мес — по 120 мг (или 2,5 мл детской суспензии), 6 мес — 5 лет — по 240 мг (или 5 мл детской суспензии), 6–12 лет — по 480 мг (или 10 мл детской суспензии).

Лечение острых инфекций продолжают до исчезновения клинических симптомов и в последующие 2 дня, средняя продолжительность — не менее 5 дней; длительность курса при инфекциях мочевыводящих путей, обострении хронического бронхита, остром среднем отите, мягком шанкре, паховом лимфогранулематозе — 10–14 дней; шигеллезе, диарее путешественников — 5 дней; неосложненных инфекциях нижнего отдела мочевыводящих путей — 1–3 дня; остром бруцеллезе — 3–4 нед; брюшном тифе и паратифе — 1–3 мес; хроническом простатите — 3 мес. Парентерально (при тяжелых инфекциях): взрослым и детям старше 12 лет — по 3 мл в/м 2 раза в сутки; детям 6–12 лет — по 1,5 мл в/м 2 раза в сутки, или в/в капельно по 10–20 мл в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы 2 раза в день, детям 6–12 лет — по 18 мг (15 мг сульфаметоксазола и 3 мг триметоприма) на 1 кг массы тела 2 раза в сутки. Средняя продолжительность — 5 дней, затем — пероральный прием.

Для профилактики рецидивов хронических инфекций мочевыделительной системы без бактериурии: взрослым и детям старше 12 лет — по 480 мг 1 раз в сутки на ночь, детям до 12 лет — по 2 мг/кг массы тела триметоприма в сутки и 10 мг/кг сульфаметоксазола в сутки, продолжительность — 3–12 мес.

При лечении пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, применяют высшие дозы: 15–20 мг/кг триметоприма и 75–100 мг/кг сульфаметоксазола в сутки в 4 приема, в течение 14–21 дня перорально или парентерально. Для профилактики пневмоцистной пневмонии — обычные дозы в течение периода возможного рецидива.

Неосложненная гонорея — по 480 мг 2 раза в день, 2 дня, или на первый прием — 2,4 г (5 табл.) и через 8 ч еще 2,4 г, или однократный прием 3,84 г (8 табл.).

При гонококковой инфекции носоглотки — по 960 мг 3 раза/сутки в течение 7 дней.

При малярии, вызванной Plasmodium falciparum, назначают по 1,92 г (4 табл.) 2 раза/сутки в течение 2 дней.

Пациентам с нарушением функции почек при Cl креатинина 15–25 мл/мин внутрь назначают в средних дозах в течение 3 дней, далее — 50% от средней суточной дозы; при значениях Cl креатинина менее 15 мл/мин применяют (1/2 средней дозы) только на фоне гемодиализа. При парентеральном введении больным с почечной недостаточностью следует определять концентрацию сульфаметоксазола в плазме крови каждые 2–3 дня в образцах, взятых перед очередным введением (при концентрации выше 150 мкг/мл лечение прекращается до достижения уровня 120 мкг/мл).

При появлении сыпи, кашля, артралгии и других симптомов прием следует немедленно прекратить. Длительное назначение проводится при систематическом контроле клеточного состава периферической крови, функционального состояния печени и почек. Для предупреждения кристаллурии рекомендуется обильное щелочное питье (2–3 л жидкости в сутки).

Следует избегать чрезмерного солнечного и УФ облучения. Риск побочных эффектов значительно выше у больных СПИДом. Одновременное назначение фолиевой кислоты ВИЧ-инфицированным пациентам повышает вероятность развития резистентности к сульфаниламидам у штаммов Pneumocystis carinii.

Не рекомендуется применять при тонзиллитах и фарингитах, вызванных бета-гемолитическим стрептококком группы А из-за широко распространенной резистентности штаммов.