Ланаделумаб (Lanadelumabum) описание

Ланаделумаб — неплазматическое производное, полностью человеческое моноклональное антитело (IgG_1/κ — легкая цепь), полученное методом рекомбинантной ДНК-технологии с использование клеток яичника китайского хомячка (СНО). Исходя из  аминокислотной последовательности, молекулярная масса негликозилированного ланаделумаба составляет 146 кДа. Расчетная молекулярная масса полностью восстановленной легкой цепи составляет 23 кДа. Расчетная молекулярная масса полностью восстановленной и негликозилированной тяжелой цепи составляет 49 кДа.

Механизм действия

Ланаделумаб — полностью человеческое моноклональное антитело (IgG_1/κ — легкая цепь), которое связывает калликреин плазмы и ингибирует его протеолитическую активность. Плазменный калликреин — это протеаза,  которая расщепляет кининоген с высокой молекулярной массой (high-molecular-weight-kininogen, HMWK) с образованием расщепленного HMWK (cleaved HMWK, cHMWK) и высвобождением брадикинина, сильного вазодилататора, что повышает проницаемость сосудов и  приводит к отечности и боли, ассоциированной с наследственным ангионевротическим отеком (НАО). У пациентов с НАО из-за дефицита или дисфункции ингибитора C1 (C1-INH) нормальная регуляция активности калликреина в плазме отсутствует, что приводит к неконтролируемому увеличению активности калликреина в плазме и приступам ангионевротического отека. Ланаделумаб снижает активность калликреина в плазме и обеспечивает контроль избыточного образования брадикинина у пациентов с НАО.

Фармакодинамика

Зависимое от концентрации ингибирование активности калликреина в плазме, измеренное как снижение уровней cHMWK, было продемонстрировано после п/к введения ланаделумаба в дозе 150 мг каждые 4 нед, 300 мг каждые 4 нед или 300 мг каждые 2 нед у пациентов с НАО.

Ланаделумаб не увеличивал интервал QT/QTc.

Фармакокинетика

После п/к введения фармакокинетика ланаделумаба была приблизительно пропорциональна дозе в диапазоне терапевтических доз у пациентов с НАО (таблица 1). Фармакокинетические свойства и экспозиция (в равновесном состоянии) ланаделумаба у пациентов с НАО после п/к введения 150 мг каждые 4 нед, 300 мг каждые 4 нед и 300 мг каждые 2 нед представлены в таблице 1. После п/к введения ланаделумаба C_max в плазме достиглась в течение 5 дней, а конечный T_1/2 составлял ~ 2 нед. Предполагаемое время для достижения C_ss — примерно 70 дней. В равновесном состоянии средний коэффициент кумуляции составлял приблизительно 1,44; 1,42 и 2,43 для режимов дозирования 150 мг каждые 4 нед, 300 мг каждые 4 нед и 300 мг каждые 2 нед соответственно.

Таблица 1

Средние (SD) фармакокинетические параметры ланаделумаба после п/к введения (испытание 1)

Cl/F — кажущийся V_d; AUC_τ,ss — AUC в течение интервала дозирования в равновесном состоянии; C_max,ss и C_min,ss — концентрации в равновесном состоянии; T_1/2 — конечный T_1/2.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол и расовая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетику ланаделумаба после поправки на массу тела. Масса тела была определена как важная ковариата, описывающая вариабельность клиренса и V_d, что приводит к более высокой экспозиции (AUC и C_max) у пациентов с меньшей массой тела. Однако это различие не считается клинически значимым, и какая-либо корректировка дозы не рекомендуется ни для одной из этих демографических групп.

Педиатрическая популяция

На основе популяционного фармакокинетического анализа, средняя AUC_ss (±SD) ланаделумаба составила 629 (204) мкг·сут/мл после п/к введения ланаделумаба в дозе 300 мг каждые 2 нед у педиатрических пациентов от 12 до 18 лет. Это примерно на 37% выше, чем средняя AUC_ss у взрослых пациентов (460 мкг·сут/мл) при том же режиме дозирования из-за более низкой массы тела у педиатрических пациентов.

Нарушение функции почек

Специальных исследований для оценки фармакокинетики ланаделумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводили. На основании популяционного фармакокинетического анализа, почечная недостаточность (расчетная СКФ от 60 до 89 мл/мин/1,73 м², легкая степень, N=98) и от 30 до 59 мл/мин/1,73 м², средняя степень, N=9) не влияла на клиренс или V_d ланаделумаба.

Сопутствующие ЛС

Применение анальгетиков, антибактериальных, антигистаминных, противовоспалительных и противоревматических ЛС не влияло на клиренс и V_d ланаделумаба.

При острых приступах НАО использование ЛС для экстренной помощи, таких как плазменный и рекомбинантный ингибитор C1-эстеразы человека, икатибант или экаллантид, не оказывало влияния на клиренс и V_d ланаделумаба.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования оценки канцерогенного потенциала ланаделумаба на животных не проводили. В опубликованной литературе говорится о брадикинине, содержание которого повышено при НАО, как о протуморогенной молекуле. Однако риск развития злокачественного новообразования у человека из-за антитела, ингибирующего активность калликреина плазмы, такого как ланаделумаб, снижающего уровни брадикинина, в настоящее время неизвестен.

На фертильность самцов и самок ланаделумаб не влияет, что основывается на отсутствии наблюдаемых неблагоприятных гистопатологических изменений в репродуктивных органах у половозрелых обезьян Cynomolgus, у которых ланаделумаб применяли в течение 13 нед п/к в дозах до 50 мг/кг/нед (что приводило к экспозиции, примерно к 22 раза превышающей таковую при МРДЧ на основе AUC).

Клинические исследования

Испытание 1  (NCT02586805)

Эффективность ланаделумаба для предотвращения приступов ангионевротического отека у пациентов в возрасте 12 лет и старше с НАО I или II типа была продемонстрирована в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах (испытание 1).

В исследование были включены 125 взрослых и подростков с НАО I или II типа, у которых наблюдалось как минимум одно подтвержденное исследователем обострение за 4 нед в течение вводного периода. Пациенты были рандомизированы в 1 из 4 параллельных групп лечения, стратифицированных с учетом исходной частоты приступов, в соотношении 3:2:2:2 (плацебо, ланаделумаб 150 мг каждые 4 нед, ланаделумаб 300 мг каждые 4 нед или ланаделумаб 300 мг каждые 2 нед путем п/к инъекции) в течение 26-недельного периода лечения. Пациенты в возрасте ≥18 лет должны были прекратить прием других профилактических ЛС против НАО до включения в исследование; тем не менее всем пациентам было разрешено использовать заведомо эффективные ЛС для лечения острых приступов НАО.

В целом 90% пациентов имели НАО I типа. Приступы ангионевротического отека гортани в анамнезе были зарегистрированы у 65% пациентов, и 56% ранее получали длительное профилактическое лечение. Во время вводного периода исследования частота ≥3 приступов в месяц наблюдалась у 52% пациентов в целом.

Во всех группах лечения ланаделумабом наблюдалось клинически выраженное и статистически значимое снижение средней частоты приступов НАО по сравнению с плацебо по всем первичным и вторичным конечным точкам в популяции рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению (Intent-to-Treat population, ITT), как показано в таблице 2.

Таблица 2

Результаты первичных и вторичных измерений эффективности — ITT-популяция

SD = стандартное отклонение; LS = метод наименьших квадратов

Примечание: результаты получены на основе модели регрессии Пуассона, учитывающей избыточную дисперсию с фиксированными эффектами для группы лечения (категориальная) и нормализованной исходной частотой приступов (непрерывная), а также логарифм времени в днях для каждого пациента, наблюдаемого во время периода лечения, в качестве переменной смещения в модели.

¹ Первичная конечная точка эффективности.

²  Основанная на модели частота обострений в период лечения НАО (приступы/4 нед). 

³ Рассчитано как отношение, на основе модели, частоты обострений НАО в период лечения (ланаделумаб/плацебо) минус 1, умноженное на 100. 

⁴ Скорректированные значения p для множественных тестов.

Среднее снижение частоты приступов НАО было стабильно выше в группах лечения ланаделумабом по сравнению с плацебо, независимо от указания в анамнезе на предшествующую длительную профилактическую терапию, наличие ларингеальных атак или их частоты во время вводного периода.

Дополнительные предварительно определенные исследовательские конечные точки включали процент пациентов, у которых не было приступов в течение всего 26-недельного периода лечения, и процент пациентов, достигших порогового (≥50%, ≥70%, ≥90%) снижения частоты приступов НАО по сравнению с вводным периодом в течение 26-недельного периода лечения. Снижение частоты приступов НАО на ≥50% наблюдалось у 100% пациентов, получавших 300 мг каждые 2 нед или каждые 4 нед, и у 89% пациентов, получавших 150 мг каждые 4 нед, по сравнению с 32% пациентов, получавшими плацебо. Снижение частоты приступов НАО на ≥70% наблюдалось у 89, 76 и 79% пациентов, получавших 300 мг каждые 2 нед, 300 мг каждые 4 нед и 150 мг каждые 4 нед соответственно, по сравнению с 10% пациентов, получавших плацебо. Снижение частоты приступов НАО на ≥90% наблюдалось у 67, 55 и 64% пациентов, получавших 300 мг каждые 2 нед, 300 мг каждые 4 нед и 150 мг каждые 4 нед соответственно, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо.

Процент пациентов без приступов в течение всего 26-недельного периода лечения составил 44, 31 и 39% в группах лечения ланаделумабом в дозах 300 мг каждые 2 нед, 300 мг каждые 4 нед и 150 мг каждые 4 нед соответственно по сравнению с 2% пациентов, получавших плацебо.

Испытание 2 (NCT02741596)

Пациенты, завершившие испытание 1, могли быть включены в открытое продленное исследование. Пациенты, возобновившие терапию, независимо от группы рандомизации в испытании 1, получали однократную дозу ланаделумаба 300 мг при входе в исследование и наблюдались до возникновения первого приступа НАО. Все конечные точки эффективности были исследовательскими в этом неконтролируемом неслепом исследовании. На 4-й нед после введения дозы примерно у 80% пациентов, которые принимали 300 мг каждые 2 нед (n=25) в испытании 1, приступов не было. После первого приступа НАО все пациенты получали лечение в открытом исследовании ланаделумаба 300 мг каждые 2 нед.

Профилактика приступов наследственного ангионевротического отека у пациентов от 12 лет и старше.

Нет.

Беременность

Резюме рисков

Нет доступных данных о применении ланаделумаба у беременных женщин, чтобы информировать о каких-либо рисках, связанных с его применением. Моноклональные антитела, такие как ланаделумаб, проходят через плаценту в III триместре беременности, поэтому возможное воздействие на плод, вероятно, будет больше в III триместре беременности. Расширенное исследование пре- и постнатального развития (рППНР), проведенное у беременных обезьян при дозах, приводящих к экспозиции, в 33 раза превышающей достигаемую при МРДЧ (на основе AUC), не выявило каких-либо доказательств вреда для развивающегося плода.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Данные

Данные у животных. В исследовании рППНР беременным обезьянам Cynomolgus вводили ланаделумаб 1 раз в неделю п/к, что приводило к экспозиции, превышающей МРДЧ в 33 раза (на основе AUC с п/к дозами для самки до 50 мг/кг/нед) с 20-го дня беременности, в период начала органогенеза, до родов. Эффектов, связанных с ланаделумабом, на протекание беременности или роды не наблюдалось. Введение ланаделумаба самке не оказывало влияния на эмбриофетальное развитие, выживаемость, рост или постнатальное развитие потомства в возрасте до 3 мес. Ланаделумаб проникал через плаценту у обезьян. Потомство подвергалось экспозиции ланаделумаба в концентрации, составляющей примерно 50% от таковой в плазме самки, до 21 дня постнатального развития (ПНР 21). Концентрации ланаделумаба были приблизительно одинаковыми в плазме крови самки и потомства к ПНР 90.

Грудное вскармливание

Резюме рисков

Нет данных о присутствии ланаделумаба в грудном молоке, его воздействии на грудного ребенка или его влиянии на выработку молока. Ланаделумаб был обнаружен в молоке лактирующих обезьян Cynomolgus в концентрации примерно 0,2% от концентрации в плазме крови самки. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в ланаделумабе и любыми возможными неблагоприятными последствиями для грудного ребенка от воздействия ланаделумаба или основного состояния матери.

Данные

Данные у животных. Имеющиеся фармакокинетические данные у обезьян Cynomolgus показали экскрецию ланаделумаба с молоком примерно 0,2% от уровня в плазме самки.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих испытаниях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и может не отражать наблюдаемую в клинической практике.

Безопасность ланаделумаба главным образом основана на 26-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами (испытание 1) с участием 125 пациентов с НАО I или II типа. Отобранные пациенты также могли участвовать в открытом расширенном исследовании (испытание 2) до 130 нед. В испытании 1 по крайней мере одну дозу ланаделумаба получили 84 пациента с НАО в возрасте от 12 лет и старше. В целом 70% пациентов были женского пола и 90% принадлежали к европеоидной расе, средний возраст составлял 41 год. Доля пациентов, которые преждевременно прекратили прием из-за побочных эффектов, составила 1,2% для пациентов, получавших ланаделумаб, и 4,9% для пациентов, получавших плацебо. Смертельных случаев в исследовании не было.

Профиль безопасности ланаделумаба в целом был схожим для всех подгрупп пациентов, включая анализ по возрасту, полу и географическому региону.

В таблице 3 представлены побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов в любой группе лечения ланаделумабом, которые также возникали с большей частотой, чем в группе плацебо в испытании 1.

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших ланаделумаб в испытании 1

N = количество пациентов; n = количество пациентов, у которых отмечалась реакция.

¹ Реакции в месте инъекции включают боль, эритему, кровоподтек, гематому, кровотечение, зуд, припухлость, уплотнение, парестезию, реакцию, ощущение тепла, отек и сыпь.

² Включает инфекцию верхних дыхательных путей, вирусную инфекцию верхних дыхательных путей.

³ Включает головную боль, головную боль напряжения, синусовую головную боль.

⁴ Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, эритематозную сыпь.

Реакции в месте инъекции в основном заключались в боли, покраснении и кровоподтеках в месте инъекции. Не было значимой разницы в реакциях в месте инъекции при самостоятельном введении.

Менее частые побочные реакции

Другие побочные реакции, которые чаще возникали у пациентов, получавших ланаделумаб, по сравнению с плацебо, включают гиперчувствительность (1% vs 0%), повышение уровня АСТ (2% vs 0%) и повышение уровня АЛТ (2% vs 0%).

Данные по безопасности продолжающегося открытого расширенного исследования, в котором приняли участие 109 пациентов с перенесенным НАО из исследования 1 и 103 пациента с неизлечимым НАО, согласуются с контролируемыми данными по безопасности из исследования 1.

Лабораторные отклонения

Повышение уровня трансаминаз

В течение периода плацебо-контролируемого лечения в испытании 1 количество пациентов, получавших ланаделумаб, с максимальным уровнем трансаминаз (АЛТ или АСТ) >8, >5 или >3 раз выше ВГН составляло 1 (1,2%), 0 (0%) или 3 (3,6%) соответственно по сравнению с 0 у пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня трансаминаз было бессимптомным и транзиторным. Ни у одного пациента не было повышения уровня общего билирубина >2 ВГН.  Один пациент, получавший ланаделумаб, окончательно прекратил лечение из-за повышения уровня трансаминаз (4,1 ВГН АСТ). Не было сообщений о серьезных побочных реакциях в связи с повышением уровня трансаминаз ни у одного из пациентов.

Иммуногенность

Как и в случае всех терапевтических белков, существует возможность развития иммуногенности. Обнаружение образования антител во многом зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата на антитела (включая нейтрализующие антитела) в анализе может зависеть от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты обнаружения антител к ланаделумабу в исследовании, описанном ниже, с частотой обнаружения антител в других исследованиях или к другим веществам может оказаться неинформативным.

В испытании 1 у 10 (12%) пациентов, получавших ланаделумаб, и у 2 (5%) пациентов, получавших плацебо, в течение периода лечения имелся по крайней мере 1 образец с положительным результатом на антитела (ADA); титры антител были низкими (от 20 до 1280). Наблюдаемый ADA-ответ был транзиторным у 2/10 пациентов, получавших ланаделумабо, и у 1/2 пациентов, получавших плацебо. Ранее существовавший низкий титр антител наблюдался у 3 пациентов, получавших ланаделумаб, и у 1 пациента, получавшего плацебо. У двух пациентов, получавших 150 мг каждые 4 нед, были антитела с низким титром, классифицируемые как нейтрализующие.

Развитие ADA, включая нейтрализующие антитела против ланаделумаба, не оказывало неблагоприятного действия на фармакокинетику, фармакодинамику, безопасность или клинический ответ.

Исследований, посвященных взаимодействию с другими ЛС, не проводили.

Влияние на лабораторные тесты

Коагуляционные тесты. Ланаделумаб может увеличивать значение АЧТВ в результате взаимодействия ланаделумаба с реагентами определения АЧТВ.  Реагенты, используемые в лабораторном тесте определения АЧТВ, инициируют внутренний путь коагуляции за счет активации калликреина плазмы в контактной системе. Ингибирование калликреина плазмы ланаделумабом может увеличить АЧТВ, определяемое с помощью этого анализа. В испытании 1 пролонгирование АЧТВ (>1 ВГН) наблюдалось в одной или нескольких точках времени у 3, 9 и 11 пациентов, получавших ланаделумаб 150 мг каждые 4 нед, 300 мг каждые 4 нед и 300 мг каждые 2 нед соответственно, по сравнению 5 пациентами, получавшими плацебо. Только у одного пациента в группе лечения в дозе 300 мг каждые 2 нед наблюдалось кратковременное удлинение АЧТВ ≥1,5 ВГН, при этом у пациента продолжалась терапия гепарином. Ни одно из повышений АЧТВ у пациентов, получавших ланаделумаб, не ассоциировалось с побочными эффектами, связанными с патологическим кровотечением. Не наблюдалось различий в значениях МНО между группами лечения.

Клинического опыта передозировки ланаделумаба нет.

П/к. Рекомендуемая начальная доза — 300 мг каждые 2 нед. Интервал дозирования 300 мг каждые 4 нед также эффективен и может быть рассмотрен, если пациент находится в стадии компенсации (например, без приступов) более 6 мес.

Реакции гиперчувствительности

Были отмечены реакции гиперчувствительности. В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности следует прекратить введение ланаделумаба и начать соответствующее лечение.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность ланаделумаба оценивали в подгруппе пациентов (N=10) от 12 до <18 лет в испытании 1. Результаты анализа в подгруппе по возрасту соответствовали общим результатам исследования (см. «Побочные действия», Фармакокинетика и Клинические исследования). Еще 13 подростков от 12 до <18 лет были включены в открытое расширенное исследование.

Безопасность и эффективность ланаделумаба у детей младше 12 лет не установлены.

Применение в гериатрии

Безопасность и эффективность ланаделумаба оценивали в подгруппе пациентов (N=5) в возрасте ≥65 лет в испытании 1. Результаты анализа подгрупп по возрасту соответствовали общим результатам исследования (см. «Побочные действия», Фармакокинетика и Клинические исследования).

rxlist.com, 2021.