Ленватиниб (Lenvatinibum) описание

Противоопухолевое средство класса ингибиторов протеинкиназы.

RxList.com

В медицинской практике применяется в виде мезилата. Молекулярная масса ленватиниба мезилата 522,96. Представляет собой порошок от белого до бледного рыжевато-желтого цвета, слабо растворим в воде и практически нерастворим в абсолютном этаноле.

Ленватиниб является множественным ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов 1-го, 2-го, 3-го и 4-го типов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRa), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Фармакодинамика

Электрофизиологические параметры сердца. Исследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что прием однократных доз 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc.

Клиническая эффективность. Эффективность ленватиниба при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду, была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость. У пациентов, получавших ленватиниб, показано статистически значимое увеличение показателя ВБП в сравнении с пациентами из группы плацебо (медиана ВБП (95% ДИ) составила 18,3 против 3,6 мес в группе плацебо).

Фармакокинетика

Всасывание. Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема, С_max в плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме с пищей здоровыми добровольцами достижение С_max ленватиниба в плазме крови замедлялось на 2 ч.

Распределение. В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Ленватиниб связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа₁-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и плазме варьировало от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом Р-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, ОСТ2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Метаболизм. В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. «Взаимодействие»).

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит. Метаболиты М2' и М3', обнаруженные в каловых массах человека, образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ AUC_0–inf показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования экскреции ленватиниба показали, что он подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма ленватиниба у человека включают окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации О-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуется с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Выведение. После достижения С_max концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T_1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с солидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся М2 (около 5% дозы), за которым следовал неизмененный ленватиниб (около 2,5%).

Линейность/нелинейность. Накопление в организме. У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз в сутки, показатели системной экспозиции ленватиниба (С_max и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению дозы от 3,2 до 32 мг 1 раз в сутки.

В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз индекс накопления (R_ac) варьировал от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Отдельные группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали ленватиниб в однократной дозе 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) ленватиниб применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. T_1/2 имел сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируя от 26 до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали его в однократной дозе 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Доля несвязанной фракции ленватиниба была сходной у лиц нормальной функцией почек — средняя величина ± стандартное отклонение (8±3%) — и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (9±2%).

Значения показателя AUC_0–inf для несвязанной фракции ленватиниба у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составляли 54, 129 и 184% соответственно от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, в расчеты прогнозируемого уровня системной экспозиции было включено линейное уравнение для учета зависимости между клиренсом креатинина и показателем AUC_0–inf. Расчеты показали, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует прогнозировать повышение уровня системной экспозиции ленватиниба в 2,4 раза.

Возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг 1 раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывают влияние на клиренс ленватиниба.

Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Геномный анализ фармакокинетических показателей ленватиниба. В связи с активным метаболизмом ленватиниба в организме человека была исследована степень зависимости клиренса препарата от различных фенотипов активности ферментов и молекулярных переносчиков, участвующих в метаболизме ЛС, при использовании метода генотипирования по микрочиповой технологии (платформа DMET Plus компании Affymetrix). Было показано, что ни один из фенотипов активности ферментов CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6 и CYP2C19 не оказывал значимое влияние на клиренс ленватиниба.

RxList.com

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца. Одноразовая доза 32 мг (в 1,3 раза больше рекомендованной суточной дозы) ленватиниба не вызывала увеличение интервала QT/QTc в исследованиях у здоровых добровольцев. Однако в исследовании 1 наблюдались случаи удлинения интервала QT (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Абсорбция. После перорального применения T_max ленватиниба обычно составляло 1–4 ч. Применение с пищей не влияло на степень абсорбции, но уменьшало ее скорость и замедляло среднее T_max с 2 до 4 ч.

У пациентов с солидными опухолями при применении однократной и множественных доз ленватиниба 1 раз в день C_max и AUC увеличивались пропорционально дозе в интервале 3,2–32 мг при среднем индексе аккумуляции от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Распределение. В условиях in vitro связывание ленватиниба с белками плазмы — 98–99% (0,3–30 мкг/мл). Соотношение концентрации ленватиниба в крови и плазме крови составляло 0,589–0,608 (0,1–10 мкг/мл). Из данных исследований in vitro следует, что ленватиниб является субстратом P-gp и BCRP, но не является субстратом OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP.

Элиминация. Уменьшение плазменной концентрации биэкспоненциально после C_max. Конечный T_1/2 составлял приблизительно 28 ч.

Метаболизм. Основным ферментом, участвующим в метаболизме ленватиниба, является CYP3A4. Основные пути метаболизма ленватиниба — ферментный (CYP3A и альдегидоксидаза) и неферментный.

Экскреция. Через 10 дней после применения однократной дозы ленватиниба с радиоактивной меткой у 6 пациентов с солидными опухолями приблизительно 64 и 25% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно.

Отдельные популяции пациентов

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба после применения однократной дозы 24 мг оценивалась у пациентов с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин), умеренной (Cl креатинина 30–59 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью и сравнивалась с показателями у здоровых добровольцев. Участники с терминальной стадией заболевания почек не исследовались. Значения AUC_0–inf у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев были аналогичными (см. «Меры предосторожности»).

Печеночная недостаточность. Оценивалась фармакокинетика ленватиниба после применения однократной дозы 10 мг у пациентов с легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью, а также после применения однократной дозы 5 мг у пациентов с тяжелой (класс C по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью. По сравнению с участниками, имеющими нормальную функцию печени, откорректированный по дозе показатель AUC_0–inf составил 119, 107 и 180% для пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно.

Возраст, пол, раса. Популяционный фармакокинетический анализ не показал значимого влияния возраста, пола и расы на кажущийся клиренс ленватиниба.

Исследования лекарственных взаимодействий

Влияние других ЛС на ленватиниб

Ингибиторы CYP3A, P-gp и BCRP. В специализированном клиническом испытании кетоконазол (400 мг в течение 19 дней) увеличивал на 15% AUC и на 19% C_max ленватиниба (однократная доза на 5-й день).

Ингибиторы P-gp. В специализированном клиническом испытании рифампицин (600 мг однократно) увеличивал на 31% AUC и на 33% C_max ленватиниба (однократная доза 24 мг).

Индукторы CYP3A и P-gp. В специализированном клиническом испытании рифампицин (600 мг/сут в течение 21 дня) уменьшал на 18% AUC ленватиниба (однократная доза 24 мг на 15-й день). C_max ленватиниба не изменялась.

Влияние ленватиниба на другие ЛС

Субстраты CYP3A4 или CYP2C8. Не предполагается значительное взаимодействие при сопутствующем применении ленватиниба и мидазолама (субстрат CYP3A4) или репаглинида (субстрат CYP2C8).

In vitro исследования с субстратами CYP или УДФ-ГТ. Ленватиниб ингибирует CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, однако маловероятно, что увеличение экспозиции ленватиниба скажется на безопасности его совместного применения с субстратами этих изоферментов. Ленватиниб не ингибирует CYP2A6 и CYP2E1.

Ленватиниб индуцирует CYP3A, однако маловероятно, что уменьшение экспозиции ленватиниба скажется на безопасности его совместного применения с субстратами этих изоферментов.

Ленватиниб непосредственно ингибирует УДФ-ГТ1A1 и УДФ-ГТ1A4. Клиническое значение этих взаимодействий неизвестно.

Ленватиниб является слабым ингибитором или не ингибирует УДФ-ГТ1A6, УДФ-ГТ1A9, УДФ-ГТ2B7 и альдегидоксидазу.

Ленватиниб не индуцирует УДФ-ГТ1A1, УДФ-ГТ1A4, УДФ-ГТ1A6, УДФ-ГТ1A9 или УДФ-ГТ2B7.

In vitro исследования с субстратами переносчиков ЛС. Ленватиниб ингибирует OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 и BSEP. Клиническая значимость этих взаимодействий неизвестна. Ленватиниб является слабым ингибитором или не ингибирует OATP1B3.

Лечение прогрессирующего дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду.

Гиперчувствительность, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют), хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

Артериальная гипертензия, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, перенесенные хирургические операции или лучевая терапия (см. «Меры предосторожности»), пациенты старше 75 лет (см. «Побочные действия»), врожденный синдром удлиненного интервала QT, застойная сердечная недостаточность или брадиаритмия, а также пациенты, одновременно получающие ЛС, удлиняющие интервал QT (необходим мониторинг ЭКГ-показателей).

Информации о применении ленватиниба у беременных женщин недостаточно. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект.

Женщинам следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении по меньшей мере 1 мес после завершения лечения.

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью ленватиниба.

Фертильность. Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Ведение ленватиниба крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенном анализе данных о безопасности у 1108 пациентов, получавших ленватиниб в рамках клинических исследований, включая 452 пациента с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими онкологическими заболеваниями.

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (≥30% случаев), включали артериальную гипертензию, диарею, снижение аппетита, снижение массы тела, повышенную утомляемость, тошноту, протеинурию, стоматит, рвоту, дисфонию, головную боль и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ). Большинство нежелательных реакций 3-й или 4-й степени тяжести развивались в течение первых 6 мес лечения, за исключением диареи, которая возникала на протяжении всего периода лечения, а также потери массы тела, которая нарастала с течением времени.

Среди 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1% случаев и к полной отмене препарата — в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы, являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, повышенная утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, инсульт, диарею и тромбоэмболию легочной артерии.

Ниже приведены побочные реакции (по классификации MedDRA), выявленные у 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, в ходе клинических исследований. Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10) и нечасто (≥1/1000, <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — перинеальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто — лимфопения (включая снижения числа лимфоцитов в крови); нечасто — инфаркт селезенки.

Со стороны эндокринной системы: часто — повышение уровня ТТГ в крови, гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела, гипокальциемия, гипокалиемия; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови), гиперхолестеринемия (включая повышение уровня холестерина в крови).

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, дисгевзия; часто — инсульт; нечасто — монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны сердца: часто — удлинение интервала QT, снижение фракции выброса, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)¹.

Со стороны сосудов: очень часто — артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и кровяного давления), артериальная гипотензия, кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохаркание, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное, конъюнктивальное, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпуру, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное, гастродуоденальное, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровотечение у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли)¹; часто — тромбоэмболия легочной артерии¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, воспаление полости рта (включая афтозный стоматит, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТ, гипоальбуминемия, нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ЛПЭ, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев)¹, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астенический синдром, периферический отек; часто — чувство дискомфорта.

¹Включая случаи с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций (см. также «Меры предосторожности»)

Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Время до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляло 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия явилась причиной полной отмены ленватиниба.

Протеинурия. В ходе основного клинического исследования протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Среднее время до возникновения протеинурии составляло 6,7 нед.

Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9% пациентов) или снижения дозы (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов.

Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени — АЛТ (7,7% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к приостановке лечения у 4,6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба — у 2,7% пациентов и к полной отмене лечения — у 0,4% пациентов.

В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит.

Кровотечения. В ходе клинического исследования кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на >0,75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовые кровотечения (11,9%), гематурию (6,5%), ушибы (4,6%), кровотечения из десен (2,3%), гематохезию (2,3%), кровотечения из прямой кишки (1,5%), гематомы (1,1%), геморроидальные кровотечения (1,1%), кровотечения из гортани (1,1%), петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%). Время до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляло 10,1 нед. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или к снижению его дозы (0,4 и 0%).

В результате анализа всей объединенной совокупности данных по безопасности ленватиниба в рамках клинических исследований (при участии 452 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и 656 пациентов с другими видами злокачественных опухолей) было выявлено 3 (0,3%) пациента с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0,5%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая 3 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду (артериальное кровотечение, геморрагический инсульт и кровоизлияние в опухоль головного мозга) и 2 пациентов с другими онкологическими заболеваниями (кровохарканье и кровотечение из тканей опухоли).

Гипокальциемия. В ходе клинического исследования гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 нед. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 и у 1,1% пациентов соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.

Особые группы пациентов

Возраст. Пациенты в возрасте более 75 лет имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.

Пол. У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и ЛПЭ, а у пациентов мужского — частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.

Расовая принадлежность. В сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, повышенной утомляемости, ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. У пациентов японской этнической группы отмечалось повышение частоты артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, снижения аппетита, повышенной утомляемости и тромбоцитопении в сравнении с другими популяциями.

Артериальная гипертензия в анамнезе. У пациентов с наличием артериальной гипертензии была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии и симптомов со стороны ЖКТ (боли в животе, диарея и рвота).

Нарушение функции печени. Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести) и ЛПЭ, а также астенического синдрома, повышенной утомляемости и гипокальциемии, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек чаще обнаруживались такие нежелательные явления, как артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, повышенная утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия и повышение уровня ТТГ (в сравнении с пациентами без нарушения функции почек). Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.

Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Медицинским работникам следует сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в инструкции по медицинскому применению.

RxList.com

Следущие побочные реакции обсуждаются в других разделах описания:

- гипертензия (см. «Меры предосторожности»);

- сердечная недостаточность (см. «Меры предосторожности»);

- случаи артериальной тромбоэмболии (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- протеинурия (см. «Меры предосторожности»);

- повреждение и нарушение функции почек (см. «Меры предосторожности»);

- перфорация ЖКТ и образование фистул (см. «Меры предосторожности»);

- удлинение интервала QT (см. «Меры предосторожности»);

- гипокальциемия (см. «Меры предосторожности»);

- синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. «Меры предосторожности»);

- геморрагические нарушения (см. «Меры предосторожности»);

- ослабление супрессии ТТГ (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Для оценки риска развития серьезных побочных реакций использованы данные по безопасности 1108 пациентов с прогрессирующими солидными опухолями, которые применяли ленватиниб в виде монотерапии в ходе множественных клинических исследований (см. «Меры предосторожности»). Средний возраст пациентов составил 60 лет (диапазон 21–89 лет), диапазон доз — 0,2–32 мг, средняя экспозиция во всей популяции — 5,5 мес.

Данные по безопасности, описанные ниже, получены в ходе исследования 1, в котором пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, были рандомизированы (2:1) по группам получавших ленватиниб (N=261) или плацебо (N=131). Время лечения составило 16,1 мес в группе получавших ленватиниб и 3,9 мес в группе плацебо. Средний возраст пациентов, получавших ленватиниб в исследовании 1, составил 64 года; 52% — женщины; 80% принадлежали к европеоидной расе, 18% — к азиатам и 2% — к негроидам; 4% пациентов идентифицировали себя как выходцы из Испании или Латинской Америки.

Наиболее часто (с частотой ≥30%) в исследовании 1 у пациентов, получавших ленватиниб, наблюдались такие побочные реакции (в порядке убывания частоты), как гипертензия, повышенная утомляемость, диарея, артралгия/миалгия, понижение аппетита, уменьшение массы тела, тошнота, стоматит, головная боль, рвота, протеинурия, синдром ЛПЭ, абдоминальная боль и дисфония. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (с частотой ≥2%) были пневмония (4%), гипертензия (3%) и дегидратация (3%).

У 68% пациентов, получавших ленватиниб, и у 5% пациентов, получавших плацебо, побочные реакции вызвали необходимость уменьшения дозы; 18% пациентов в первой группе и 5% в группе плацебо прекратили лечение по причине побочных реакций. Чаще всего (≥10% случаев) необходимость снижения дозы ленватиниба была вызвана гипертензией (13%), протеинурией (11%), понижением аппетита (10%) и диареей (10%); к отмене лечения ленватинибом чаще всего (≥1% случаев) приводили гипертензия (1%) и астения (1%).

Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании 1 с более высокой частотой у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших ленватиниб (24 мг, N=261), чем у пациентов, получавших плацебо (N=131). Данные приведены в процентах с межгрупповым различием ≥5% для побочных реакций всех степеней тяжести и ≥2% — для побочных реакций 3-й и 4-й степени тяжести (в скобках).

Сосудистые нарушения: гипертензия¹ 73% (44%) и 16% (4%); гипотензия 9% (2%) и 2% (0%).

Со стороны ЖКТ: диарея 67% (9%) и 17% (0%), тошнота 47% (2%) и 25% (1%), стоматит² 41% (5%) и 8% (0%), рвота 36% (2%) и 15% (0%), абдоминальная боль³ 31% 92%) и 11% (1%), запор 29% (0,4%) и 15% (1%), боль во рту⁴ 25% (1%) и 2% (0%), сухость рта 17% (0,4%) и 8% (0%); диспепсия 13% (0,4%) и 4% (0%).

Общие нарушения и состояния в месте применения: повышенная утомляемость⁵ 67% (11%) и 35% (4%), периферический отек 21% (0,4%) и 8% (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия/миалгия⁶ 62% (5%) и 28% (3%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение массы тела 51% (13%) и 15% (1%), понижение аппетита 54% (7%) и 18% (1%), дегидратация 9% (2%) и 2% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль 38% (3%) и 11% (1%), дисгевзия 18% (0%) и 3% (0%), головокружение 15% (0,4%) и 9% (0%).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия 34% (11%) и 3% (0%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: ЛПЭ 32% (3%) и 1% (0%), сыпь⁷ 21% (0,4%) и 3% (0%), алопеция 12% (0%) и 5% (0%), гиперкератоз 7% (0%) и 2% (0%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: дисфония 31% (1%) и 5% (0%), кашель 24% (0%) и 18% (0%), носовое кровотечение 12% (0%) и 1% (0%).

Со стороны психики: бессонница 12% (0%) и 3% (0%).

Инфекции и инвазии: стоматологические инфекции и инфекции полости рта⁸ 10% (1%) и 1% (0%), инфекция мочевых путей 11% (1%) и 5% (0%).

Сердечные нарушения: удлинение интервала QT на ЭКГ 9% (2%) и 2% (0%).

¹ Включает гипертензию, гипертонический криз, увеличение дАД и кровяного давления.

² Включает стоматит, в т.ч. афтозный, глоссит, изъязвления в полости рта и воспаление слизистой оболочки.

³ Включает дискомфорт в брюшной полости, абдоминальную боль, в т.ч. в нижней и верхней части брюшной полости, болезненность при пальпации, дискомфорт в эпигастрии и желудочно-кишечную боль.

⁴ Включает боль во рту, глоссодинию и орофарингеальную боль.

⁵ Включает астению, повышенную утомляемость и недомогание.

⁶ Включает скелетно-мышечную боль, боль в спине, боль в конечностях, артралгию и миалгию.

⁷ Включает сыпь, в т.ч. макулярную, макулопапулярную, генерализованную.

⁸ Включает гингивит, инфекцию полости рта, паротит, перикоронит, периодонтит, сиаладенит, абсцесс и инфекцию зуба.

Клинически значимой побочной реакцией, возникавшей чаще в группе пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с получавшими плацебо, но с частотой <5% была легочная эмболия (3%, включая летальные случаи, против 2% соответственно).

Отклонения лабораторных показателей с различием в группе получавших ленватиниб (N=258) и в группе плацебо (N=131) ≥2% по частоте числа случаев с 3–4-й степенью тяжести были следующими: увеличение уровня креатинина — 3 и 0%, увеличение уровня АЛТ — 4 и 0%, увеличение уровня АСТ — 5 и 0%, гипокальциемия — 9 и 2%, гипокалиемия — 6 и 1%, увеличение уровня липаз — 4 и 1%, увеличение числа тромбоцитов — 2 и 0%.

Кроме того, следующие отклонения лабораторных показателей (всех степеней тяжести) наблюдались у более чем 5% пациентов, получавших ленватиниб, и с частотой в 2 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо: гипоальбуминемия, увеличение уровня ЩФ, гипомагниемия, гипогликемия, гипербилирубинемия, гиперкальциемия, гиперхолестеринемия, повышение уровня сывороточной амилазы и гиперкалиемия.

Влияние других ЛС на ленватиниб
Субстраты изоферментов СУР3А, Р-gp и BCRP. При одновременном применении ленватиниба с ЛС, которые угнетают или индуцируют изоферменты СУР3А и Р-gp, а также подавляют BCRP, коррекция дозы ленватиниба не требуется.

Препараты, изменяющие pH в полости желудка. По данным популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг 1 раз в сутки, ЛС, повышающие pH желудочного сока (блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса, антациды) не оказывали существенное влияние на системную экспозицию ленватиниба.

Другие химиотерапевтические препараты. Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех данных ЛС.

Влияние ленватиниба на другие ЛС

Субстраты ферментов системы цитохрома Р450 или УДФ-ГТ. Ленватиниб не считается ни мощным ингибитором, ни индуктором ферментов системы цитохрома Р450 или УДФ- ГТ.

Субстраты Р-gp и BCRP. Ингибирующее влияние ленватиниба на процессы молекулярного транспорта, опосредуемые Р-gp и BCRP, являлось минимальным или отсутствовало. Аналогично, экспрессии мРНК-гена, кодирующего синтез Р-gp, не наблюдалось.

Субстраты ОАТ, ОСТ, ОАТР, BSEP и альдегидоксидазы. Ленватиниб продемонстрировал ингибирующий эффект в отношении ОАТ1 и ОАТ3, ОСТ1 и ОСТ2, ОАТР1В1, а также BSEP; угнетение ОАТР1В3 являлось минимальным или отсутствовало. Ленватиниб не подавлял активность альдегидоксидазы в цитозоле клеток печени.

RxList.com

Влияние других ЛС на ленватиниб. При совместном применении ленватиниба с ингибиторами CYP3A, P-gp и BCRP и индукторами CYP3A и P-gp коррекция дозы не требуется (см. «Фармакология»).

Описаны случаи передозировки ленватиниба, включая его однократное применение в дозе 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендованную суточную дозу. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба, или протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях.

Специфический антидот при передозировке ленватиниба отсутствует. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием и при необходимости начать соответствующую поддерживающую терапию.

RxList.com

Специфического антидота при передозировке ленватиниба нет. Из-за высокой степени связывания с белками плазмы не ожидается, что ленватиниб может быть выведен посредством диализа. Побочные реакции при применении однократной дозы ленватиниба 40 мг были аналогичными обычному профилю побочных действий, наблюдавшихся в клинических исследованиях.

Внутрь, 1 раз в сутки, примерно в одно и то же время, независимо от приема пищи, запивая водой. Рекомендуемая суточная доза составляет 24 мг.

Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Достаточный контроль показателей АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение, чтобы свести к минимуму необходимость временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 нед после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно. При необходимости для лечения артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, приведенные ниже.

При уровне сАД от 140 до 160 мм рт. ст. или дАД от 90 до 100 мм рт. ст. рекомендуется продолжать прием ленватиниба и назначить антигипертензивную терапию, если пациент ее не получает, или продолжать прием ленватиниба и повысить дозу применяемого антигипертензивного ЛС, либо назначить дополнительное лечение для нормализации АД.

При уровне сАД более 160 мм рт. ст. или дАД более 100 мм рт. ст., несмотря на проведение оптимально выбранной антигипертензивной терапии, рекомендуется:

- приостановить прием ленватиниба;

- при снижении сАД до 150 мм рт. ст. и дАД до 95 мм рт. ст. и получении стабильной дозы антигипертензивного ЛС в течение не менее 48 ч может быть возобновлен прием ленватиниба в уменьшенной дозе.

При угрожающих жизни осложнениях (злокачественная гипертензия, неврологические расстройства или гипертонический криз) пациент нуждается в неотложной медицинской помощи, применение левантиниба следует прекратить и начать соответствующее лечение.

Протеинурия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (>2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена применения ленватиниба.

Нарушение функции почек или почечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в т.ч. случаи почечной недостаточности (см. «Побочные действия»). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Сердечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой <1%), а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. «Побочные действия»). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы или полной отмены ленватиниба.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (с частотой <1%). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Возможна артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД.

У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Гепатотоксическое действие. Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с гепатотоксическим действием препарата, включали повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой <1%). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Кровотечение. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи кровотечений. У некоторых пациентов с наличием метастазов в головном мозге регистрировались летальные внутричерепные кровоизлияния. В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Тромбоэмболии артерий. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы тромбоэмболий артерий (ТЭА), в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда. Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными на протяжении предшествующих 6 мес.

Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они наблюдались у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы или его полная отмена.

Удлинение интервала QТ. Влияние ленватиниба, применяемого в дозе 32 мг, на продолжительность интервала QT/QTc изучалось в рамках углубленного исследования данного эффекта у здоровых добровольцев. В ходе данного исследования ленватиниб не увеличивал продолжительность интервала QT. Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Мониторинг ЭКГ-показателей должен проводиться у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих ЛС с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов Iа и III). У всех пациентов следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния ленватиниба на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Ленватиниб может вызывать такие нежелательные явления, как повышенная утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых наблюдаются такие симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

RxList.com

Гипертензия. В исследовании 1 гипертензия отмечалась у 73% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов в группе плацебо (см. «Побочные действия»). Среднее время до наступления нового случая или обострения существующей гипертензии составило 16 дней в группе получавших ленватиниб. Гипертензия 3-й степени тяжести наблюдалась в 44% случаев по сравнению с 4% для плацебо, а гипертензия 4-й степени тяжести — менее чем в 1% случаев в группе получавших ленватиниб и 0% в группе плацебо.

Следует контролировать АД перед началом лечения ленватинибом. Во время лечения проверку АД следует проводить через 1 нед после начала лечения, затем каждые 2 нед в течение первых 2 мес и далее не менее 1 раза в месяц. В случае гипертензии 3-й степени тяжести следует отказаться от терапии ленватинибом даже при оптимальной антигипертензивной терапии, при уменьшении степени тяжести до ≤2 можно возобновить лечение в уменьшенной дозе под контролем АД. При гипертензии в угрожающей жизни степени применение ленватиниба следует отменить.

Дисфункция сердца. В исследовании 1 дисфункция сердца, определенная как снижение функции левого или правого желудочка, сердечная недостаточность или отек легкого, наблюдались у 7% пациентов, получавших ленватиниб (2% со степенью тяжести 3 и выше), и у 2% (без случаев ≥3-й степени тяжести) пациентов в группе плацебо. Основанием для данного заключения в большинстве таких случаев у пациентов, получавших ленватиниб (14 из 17), служило эхокардиографическое подтверждение уменьшения фракции выброса. У 6 из 261 пациента (2%), получавшего ленватиниб в исследовании 1, снижение фракции выброса составило >20% при эхокардиографическом измерении по сравнению с 0 пациентов, получавших плацебо.

Следует контролировать клинические симптомы или признаки сердечной декомпенсации. Применение ленватиниба необходимо приостановить при развитии сердечной дисфункции 3-й степени тяжести до улучшения степени тяжести до 0-й или 1-й степени или восстановления исходного уровня сердечной функции. В зависимости от тяжести и продолжительности дисфункции сердца, следует либо уменьшить дозу ленватиниба, либо приостановить его применение. При сердечной дисфункции 4-й степени тяжести применение ленватиниба необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия. В исследовании 1 случаи артериальной трмбоэмболии наблюдались у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и у 2% пациентов в группе плацебо. Частота случаев артериальной тромбоэмболии ≥3-й степени тяжести составила 3% в группе получавших ленватиниб и 1% в группе плацебо.

Следует остановить применение ленватиниба после случая артериальной тромбоэмболии. Безопасность возобновления терапии ленватинибом после случая артериальной тромбоэмболии не установлена, и его применение не изучалось в отношении пациентов, перенесших случай артериальной тромбоэмболии в течение предшествующих 6 мес.

Гепатотоксичность. У 1,4% пациентов в исследовании 1, получавших ленватиниб, отмечалось повышение уровня АЛТ и у 5% пациентов — увеличение уровня АЛТ до ≥3-й степени тяжести. Ни у одного пациента из группы плацебо случаи повышения АЛТ или АСТ ≥3-й степени тяжести не отмечены. В ходе клинических исследований с участием 1108 пациентов, получавших ленватиниб, случаи печеночной недостаточности (включая летальные) зарегистрированы у 3 пациентов, острый гепатит был отмечен у 1 пациента.

Перед назначением ленватиниба следует проверить функцию печени, затем в ходе лечения ее необходимо проверять каждые 2 нед в течение первых 2 мес и далее по крайней мере 1 раз в месяц в течение всего времени лечения. Следует приостановить применение ленватиниба у пациентов с развившимся нарушением функции печени ≥3-й степени тяжести до разрешения случая до степени тяжести 0–1 от исходного уровня. В зависимости от тяжести и продолжительности реакции гепатотоксичности, следует возобновить применение в уменьшенной дозе или остановить лечение. При печеночной недостаточности лечение ленватинибом следует отменить.

Протеинурия. Наблюдалась у 34% пациентов, получавших ленватиниб в исследовании 1, и у 3% пациентов в группе плацебо (см. «Побочные действия»). Случаи протеинурии 3-й степени тяжести отмечены у 11% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 0% в группе плацебо.

Перед началом лечения следует измерить содержание белка в моче и затем в ходе лечения периодически проверять его. Если по результатам экспресс-анализа протеинурия превысит уровень ≥2+, следует оценить белок мочи за 24-часовой период. Необходимо отменить применение ленватиниба при протеинурии ≥2 г/24 ч и возобновить лечение в уменьшенной дозе при уровне протеинурии <2 г/24 ч. При нефротическом синдроме лечение следует отменить.

Повреждение и нарушение функции почек. Нарушение функции почек в исследовании 1 отмечалось у 14% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 2% пациентов из группы плацебо. Случаи нарушения функции почек ≥3-й степени тяжести наблюдались у 3% пациентов из группы получавших ленватиниб и у 1% пациентов из групы плацебо. Основным фактором риска тяжелой почечной недостаточности у пациентов, получавших ленватиниб, была дегидратация/гиповолемия, вызванная диареей и рвотой. Следует приостановить применение ленватиниба у пациентов с развившимся нарушением функции почек 3-й или 4-й степени тяжести до разрешения случая до степени тяжести 0–1 от исходного уровня. В зависимости от тяжести и продолжительности нарушения функции почек, следует возобновить применение в уменьшенной дозе или прекратить лечение.

Перфорация ЖКТ и образование фистул. Такие случаи зарегистрированы в ходе проведения исследования 1 с частотой 2% у пациентов, получавших ленватиниб, и 0,8% — в группе плацебо.

Необходимо прекратить лечение ленватинибом у пациентов с развившейся перфорацией ЖКТ или образованием фистул, угрожающих жизни.

Удлинение интервала QT. В исследовании 1 удлинение интервала QT/QTc отмечалось у 9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 2% пациентов из группы плацебо. Частота случаев удлинения интервала QT ≥3-й степени тяжести составила 2% в группе получавших ленватиниб и 0% в группе плацебо. Следует проводить ЭКГ-мониторинг у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией или у пациентов, принимающих ЛС с известной способностью вызывать удлинение интервала QT, включая антиаритмические ЛС Ia и III класса.

Необходимо осуществлять контроль и корректировку электролитного баланса у всех пациентов. При удлинении интервала QT ≥3-й степени тяжести лечение ленватинибом следует приостановить. После разрешения случая до 0-й или 1-й степени тяжести или исходного уровня лечение можно продолжить в уменьшенной дозе.

Гипокальциемия. Гипокальциемия ≥3-й степени тяжести отмечалась у 1,9% пациентов, получавших ленватиниб в исследовании 1, по сравнению с 2% пациентов в группе плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия поддавалась регулированию применением дополнительных источников кальция и прерыванием лечения/уменьшением дозы (см. «Побочные действия»).

Необходимо по крайней мере ежемесячно контролировать уровень кальция в крови и по необходимости проводить заместительную терапию во время лечения ленватинибом. В зависимости от степени тяжести, наличия изменений на ЭКГ и продолжительности гипокальциемии следует предусмотреть перерыв в лечении или изменение дозы ленватиниба.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. В ходе клинических исследований, в которых 1108 пациентов получали ленватиниб, отмечено 3 случая синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, подтвержденной МРТ. Необходимо прекратить лечение до полного разрешения этого синдрома. По разрешении синдрома, в зависимости от тяжести и продолжительности неврологических симптомов, следует продолжить лечение в уменьшенной дозе или отменить его.

Кровотечение. Случаи кровотечения возникали у 35% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18% пациентов в группе плацебо. В то же время частота случаев кровотечения 3–5-й степени тяжести была схожей в наблюдаемых группах — 2 и 3% соответственно. Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (11% случаев со степенью тяжести 1 и 1%  — со степенью тяжести 2). Отмена терапии вследствие кровотечения потребовалась у 1% пациентов, получавших ленватиниб.

В клинических испытаниях ленватиниба и постмаркетинговых наблюдениях отмечались тяжелые кровотечения, связанные с опухолью, включая летальные геморрагические случаи. В ходе клинических исследований с участием 1108 пациентов, получавших ленватиниб, геморрагия со степенью тяжести ≥3 наблюдалась у 2% пациентов. В исследовании 1 отмечен 1 случай смертельного интракраниального кровотечения среди 16 пациентов, получавших ленватиниб и изначально имевших метастазы в ЦНС.

Ввиду потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением/некрозом опухоли, перед началом лечения ленватинибом следует принимать во внимание степень инвазии/инфильтрации опухоли в крупные кровеносные сосуды (например сонная артерия). При развитии кровотечения 3-й степени тяжести следует прекратить применение ленватиниба до разрешения ситуации до степени тяжести 0–1. В зависимости от тяжести и продолжительности кровотечения, применение ленватиниба может быть прекращено. Необходимо отменить лечение ленватинибом у пациентов с кровотечением 4-й степени тяжести.

Ослабление супрессии ТТГ. Ленватиниб ослабляет супрессию экзогенного ТТГ. 88% всех пациентов, участвовавших в исследовании 1, имели исходный уровень ТТГ ≤0,5 мЕД/л. Увеличение уровня ТТГ >0,5 мЕД/л среди пациентов с нормальным исходным уровнем ТТГ наблюдалось у 57% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 14% пациентов, получавших плацебо. Необходимо ежемесячно контролировать уровень ТТГ и при необходимости корректировать заместительную терапию у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.