Левилимаб (Laevilimabum) описание

Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело к рецепторам ИЛ-6.

Фармакодинамика

Левилимаб связывается и блокирует как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6. Блокада обеих форм рецепторов позволяет предотвратить развитие ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, в т.ч. препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, В- и Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовиальной оболочке, стимуляция остеокластогенеза — эрозии хрящевой ткани, остеопороз), кроме того ИЛ-6 является единственным цитокином, непосредственно индуцирующим синтез острофазовых белков в гепатоцитах (С-реактивный белок, фибриноген, сывороточный амилоидный белок А (SAA), гепсидин, лептин).

Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллагениндуцированного артрита у яванских макак (Масаса fascicularis) многократное (1 раз в неделю в течение 7 нед) п/к введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани). Кроме того, ИЛ-6 является ключевым цитокином в развитии массивного высвобождения цитокинов (цитокиновый шторм), а также в формировании острого респираторного дистресс-синдрома при тяжелых инфекционных заболеваниях, в т.ч. у пациентов с COVID-19.

Динамика фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации растворимых рецепторов ИЛ-6, насыщение мембранных рецепторов ИЛ-6, нарастание ИЛ-6 и снижение концентрации С-реактивного белка) свидетельствует о высокоэффективной блокаде рецепторов ИЛ-6 левилимабом, что, в свою очередь, проявляется быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации С-реактивного белка, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса у пациентов с активным ревматоидным артритом.

Фармакокинетика

Всасывание/распределение

При однократном п/к введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом он обнаруживается в сыворотке крови через 2–24 ч, и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 ч, с последующим снижением.

При повторных введениях отмечается кумуляция левилимаба с увеличением C_max.

Выведение

Значения показателей, характеризующих период элиминации (константа скорости элиминации, клиренс и T_1/2), зависели от дозы левилимаба. Общий клиренс левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составлял 35,288 мл/ч.

Особые группы пациентов

Почечная и печеночная недостаточность. Фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Возраст старше 65 лет. Фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

Угрожающий жизни острый респираторный дистресс-синдром, сопровождающийся повышенным высвобождением цитокинов.

Гиперчувствительность к левилимабу; клинически значимые вирусные и бактериальные инфекции в острой фазе, включая туберкулез; печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью); почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин); беременность, кормление грудью; детский и подростковый возраст до 18 лет.

Хронические и рецидивирующие инфекции или анамнестические указания на них; сопутствующие заболевания, предрасполагающие к развитию инфекций; период ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний; недавно проведенная вакцинация живыми вакцинами; пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью); пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 и >30 мл/мин); пожилой возраст (отсутствуют данные клинических исследований).

В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

Исследования влияния на плод у беременных женщин не проводились. Известно, что моноклональные антитела могут проникать через плацентарный барьер. Левилимаб противопоказан к применению во время беременности. Женщины детородного возраста и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии левилимабом.

Неизвестно, проникает ли левилимаб в грудное молоко. Учитывая то, что IgG, к которым относится левилимаб, могут выделяться с грудным молоком, левилимаб противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии левилимаба на фертильность у людей отсутствуют.

В рамках проведенных клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом левилимаб показал благоприятный профиль безопасности. Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были нейтропения, повышение активности АЛТ и уровня Хс крови. Спектр зарегистрированных нежелательных реакций, связанных с применением левилимаба, был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с применением левилимаба, в ходе клинических исследований не было.

Нежелательные реакции, приведенные ниже, представлены в соответствии с системно-органными классами по MedDRA. Нежелательные реакции зарегистрированы у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеют определенную, вероятную или возможную степень связи с его применением. Частота классифицирована как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<10000).

Инфекции и инвазии: нечасто — вирусные инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, обострение хронического тонзиллита, латентный туберкулез.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД.

Общие нарушения и реакции в месте введения : часто — реакции в месте введения (в клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда).

Данные лабораторных и инструментальных исследований: часто — повышение активности АЛТ, ACT, уровня Хс и триглицеридов крови, уровня билирубина крови, положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма с антигеном Mycobacterium tuberculosis, положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез.

Данные о взаимодействии левилимаба с другими ЛС до настоящего времени не получены. Смешивание левилимаба с другими ЛС строго запрещено.

Симптомы: клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях при п/к введении левилимаба в максимальной дозе 2,9 мг/кг (около 217 мг при массе тела 75 кг) явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.

П/к, в виде двух инъекций.

Применение левилимаба возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

До начала применения левилимаба необходимо предоставить письменную информацию пациенту об эффективности и рисках, связанных с применением (в т.ч. влияние на эмбрион и плод) и получить письменное согласие на его применение.

Серьезные инфекции

Наличие таких потенциально тяжелых инфекций, как ВИЧ, активный гепатит В и/или С, сифилис, туберкулез, относится к противопоказаниям для назначения левилимаба.

Левилимаб не следует применять у пациентов с активным течением инфекционных заболеваний, включая локальные инфекции. Учитывая иммуносупрессивное действие левилимаба, его применение потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования.

При реактивации гепатита В применение левилимаба должно быть прекращено и назначена соответствующая противовирусная терапия.

Туберкулез

Пациентам с активным туберкулезом применение левилимаба противопоказано.

Перед назначением левилимаба и в ходе его применения необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулез. Пациентам с латентным туберкулезом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулезной терапии перед началом терапии левилимабом.

Лабораторные показатели

Нейтропения. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижение числа нейтрофилов. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) не сопровождалось более высокой частотой развития инфекций, в т.ч. серьезных. Следует соблюдать осторожность при применении левилимаба у пациентов с АЧН <2×10⁹/л. При снижении АЧН <0,5×10⁹/л терапию левилимабом следует отменить. Следует оценивать число нейтрофилов через 4–8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.

Тромбоцитопения. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось снижение числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов не сопровождалось развитием кровотечений. Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба при числе тромбоцитов ниже 100×10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50×10³/мкл. Следует оценивать число тромбоцитов через 4–8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.

Ферменты печени. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение активности печеночных трансаминаз без признаков печеночной недостаточности. Частота возникновения подобных изменений может возрастать при совместном применении с ЛС, обладающими потенциальным гепатотоксическим действием (например, метотрексат). Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба пациентам с уровнем АЛТ или ACT, превышающим ВГН более чем в 1,5 раза. Следует оценивать уровень активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT) через 4–8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой.

Изменение показателей липидного обмена. В клинических исследованиях левилимаба отмечалось повышение концентрации липидов (Хс и/или триглицериды). Следует оценивать показатели липидного обмена через 4–8 нед после начала терапии и в дальнейшем, в соответствии с клинической практикой. При ведении пациентов с гиперлипидемией следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Реакции гиперчувствительности. При использовании левилимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведенных клинических исследований анафилактических реакций и реакций гиперчувствительности не зарегистрировано. Однако при использовании других блокаторов рецепторов ИЛ-6 регистрировались крапивница и другие реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение левилимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости. Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения левилимабом, что, в свою очередь, может привести к снижению эффективности терапии. Необходимо более тщательное наблюдение за поведением пациентов с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность. В ходе клинических исследований левилимаба при лечении ревматоидного артрита не наблюдалось выработки нейтрализующих антител.

Пациенты старше 65 лет. Данные об эффективности и безопасности применения левилимаба у пациентов старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении левилимаба.

Нарушение функции почек и печени. Эффективность и безопасность левилимаба у этих категорий пациентов не изучались.

Пациенты моложе 18 лет, дети. Исследование эффективности и безопасности левилимаба у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.

Вакцинация. Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения левилимабом, т.к. клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала применения левилимаба, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Отсутствуют данные о влиянии левилимаба на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и (или) механизмами. Учитывая то, что при терапии другими блокаторами рецептора ИЛ-6 отмечались эпизоды головокружения, пациентам, испытывающим головокружение при применении левилимаба, рекомендуется не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Левилимаб зарегистрирован по процедуре регистрации ЛС, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение левилимаба возможно только в условиях стационарной медицинской помощи.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2020.