Нетупитант + Палоносетрон (Netupitantum + Palonosetronum) описание

Комбинация антагониста рецепторов нейрокинина-1 и антагониста рецепторов 5-HT₃.

Фармакодинамика

Механизм действия

Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NK₁) субстанции Р.

Палоносетрон является антагонистом рецепторов 5-НТ₃, обладающим высоким сродством к этим рецепторам и не влияющее на другие рецепторы. Химиотерапевтические ЛС вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ₃-рецепторы, расположенные на парасимпатических афферентных волокнах, и потенциирует рвотный рефлекс.

Отсроченная рвота связана с активацией тахикининовых рецепторов нейрокинина-1 (NK₁) (расположенных в центральной и периферической нервной системе) субстанцией Р. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что нетупитант подавляет позывы к рвоте опосредовано через субстанцию Р.

Нетупитант после введения в дозе 300 мг проходит через ГЭБ в стриатум в количестве 92,5, 86,5, 85, 78 и 76% за 6, 24, 48, 72 и 96 ч соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

В двух отдельных основных исследованиях показано, что пероральное применение комбинации нетупитант + палоносетрон в сочетании с дексаметазоном предотвращает приступ острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии онкобольных.

Исследование высокоэметогенной химиотерапии

В мультицентровом ранодомизированном паралелльном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании при участии 694 пациентов эффективность и безопасность применения однократной пероральной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон сравнивали с применением однократной дозы палоносетрона у онкобольных, проходивших курс химиотреапии цисплатином (средняя доза 75 мг/м²). Эффективность комбинации нетупитант + палоносетрон оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную дозу (300 + 0,5 мг), и у 136 пациентов, которые получали палоносетрон в дозе 0,5 мг. Схема приема комбинации нетупитант + палоносетрон и палоносетрона при эметогенной химиотерапии приведена в табл. 1.

Таблица 1

Схема приема пероральных ЛС при эметогенной химиотерапии

Начальным пунктом оценки эффективности считалась полная ремиссия (без позывов к рвоте и необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 ч после начала курса высокоэметогенной химиотерапии. Краткий отчет результатов оценки эффективности приведен в табл. 2.

Таблица 2

Доля пациентов с полным ответом, получавщих курс эметогенной химиотерапии цисплатином, по группам лечения и фазам

¹ Полная фаза: 1–120 ч после терапии цисплатином.

² Острая фаза: 0–24 ч после терапии цисплатином.

³ Отсроченная фаза: 25–120 ч после терапии цисплатином.

Исследование при умеренноэметогенной химиотерапии у онкобольных

В мультицентровом рандомизированном параллельном двойном слепом активноконтролируемом, с исследованием превосходства, клиническом исследовании эффективность и безопасность однократной пероральной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон (300 + 0,5 мг) сравнивали с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкобольных, получающих первый цикл химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом для лечения сóлидных злокачественных опухолей. Во время проведения исследования такой цикл химиотерапии был признан умеренноэметогенным. В последних исследованиях такая химиотерапия считается высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона (табл. 3).

Таблица 3

Схема приема пероральных ЛС при умеренноэметогенной химиотерапии

После завершения первого цикла пациентам было предложено участие в мультицикловом исследовании с повторением первого цикла. Ограничений по количеству циклов не было. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (комбинация нетупитант + палоносетрон, n=725; палоносетрон, n=725). Из них 1438 пациентов (98,8%) завершили первый цикл и 1286 (84,4%) — продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3%) завершили многоцикловое исследование, максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9%) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68%) или эпирубицин (32%). Основным критерием эффективности была доля полного ответа в отсроченной фазе (25–120 ч после начала применения химиотерапии). Результаты данного исследования приведены в табл. 4.

Таблица 4

Доля пациентов с полным ответом, получавших курс эметогенной химиотерапии на основе антрациклина и циклофосфамида, по группам лечения и фазам, цикл 1

¹ p-значение по стратифицированным критериям Кохрана-Мантеля-Гензеля.

² Отсроченная фаза: 25–120 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.

³ Острая фаза: 0–24 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.

⁴ Полная фаза: 0–120 ч после применения антрациклинов и циклофосфамида.

Пациенты продолжили участие в мультицикловом исследовании максимум до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие комбинации нетупитант + палоносетрон поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали ее применение в каждом из циклов.

Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни (FLIE). Доля пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь была на 6,3% выше (р=0,005) в группе получавших комбинацию нетупитант + палоносетрон (78,5 %), чем в группе получавших палоносетрон (72,1%).

Мультицикловое исследование безопасности у пациентов, получавших высоко- или умеренноэметогенную химиотерапию

В отдельном исследовании с участием 413 пациентов, получивших начальные и повторные циклы химиотерапии (в т.ч. на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения комбинации нетупитант + палоносетрон (n=309) или апрепитанта и палоносетрона (n=104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.

Фармакокинетика

Всасывание

Нетупитант

Данные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований (нетупитант, в/в), биодоступность у человека составляет более 60%.

В исследованиях с применением однократных пероральных доз нетупитант определяли в плазме крови от 15 мин и до 3 ч после приема. Изменение концентрации нетупитанта в плазме крови представляло собой процесс всасывания первого порядка с достижением С_mах примерно через 5 ч. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение значений С_mах и AUC для доз от 10 до 300 мг.

У 82 здоровых добровольцев, получавших однократную дозу нетупитанта 300 мг, С_mах в плазме крови составляла (486±268) нг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение), среднее Т_mах  — 5,25 ч, AUC — (15032±6858) нг·ч/мл.

В обобщенном анализе у женщин наблюдалось более сильное воздействие нетупитанта по сравнению с мужчинами: отмечалось 1,31-кратное увеличение С_mах и 1,02-кратное увеличение AUC, а также увеличение в 1,36 раза T_1/2.

AUC_0–∞ и С_mах нетупитанта увеличивались в 1,1 и 1,2 раза соответственно после употребления пищи с высоким содержанием жиров.

Палоносетрон

При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает 97%. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение С_mах и AUC_0–∞ были пропорциональны дозе в диапазоне от 3 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.

У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона, C_max в плазме крови составляла (0,81±1,66) нг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) и Т_mах — (5,1±1,7) ч. У пациентов женского пола (n=18) средняя AUC была на 35%, а средняя С_mах на 26% больше, чем у пациентов мужского пола (n=18).

У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за 1 ч до химиотерапии, С_mах составляла (0,93±0,34) нг/мл и Т_mах  — (5,1±5,9) ч. AUC у онкобольных была на 30% больше, чем у здоровых добровольцев.

Пища с высоким содержанием жира не влияла на С_mах и AUC при пероральном приеме палоносетрона.

Распределение

Нетупитант

При однократном пероральном приеме нетупитанта в дозе 300 мг его распределение у онкобольных характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большим V_d в центральной камере (486 л).

Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов M1 и М3 с белками плазмы человека >99% при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы.

Палоносетрон

Палоносетрон имеет V_d около (8,3±2,5) л/кг. Около 62% палоносетрона связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Нетупитант

Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме нетупитанта в дозах 30 мг и выше (производное дезметила, M1; производное N-оксида, М2, и производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма in vitro показали, что CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 и CYP2C9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 ч после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя С_mах составляла примерно 11, 47 и 16% исходного вещества для M1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая AUC по отношению к исходному веществу (14%), тогда как AUC M1 и М3 составляли примерно 29 и 33% исходного вещества соответственно. Метаболиты M1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели на животных, где М3 был наиболее, а М2 наименее активным.

Палоносетрон

Палоносетрон биотрансформируется несколькими путями, примерно 50% метаболизируется с образованием двух основных метаболитов N-оксида палоносетрона и 6-S-гидроксипалоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1% антагонистической активности палоносетрона в отношении 5-НТ₃. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты CYP2D6 и в меньшей степени CYP3A4 и CYP1A2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов CYP2D6.

Выведение

Нетупитант

При приеме однократной дозы комбинации нетупитант + палоносетрон нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциально, со средним T_1/2, составляющим 88 ч у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения нетупитанта и его метаболитов. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1%, в общей сложности 3,95 и 70,7% от радиоактивной дозы обнаруживались в моче и кале соответственно.

Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме ¹⁴С-нетупитанта выводились с мочой и калом в течение 120 ч после введения. Конечный T_1/2 составил 29–30 дней.

Палоносетрон

При однократном пероральном приеме ¹⁴С-палоносетрона в дозе 0,75 мг шестью здоровыми добровольцами от 85 до 93% общей радиоактивности выводились с мочой и от 5 до 8% — с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40% от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали палоносетрон в дозе 0,5 мг, T_1/2 в конечной фазе составлял (37±12) ч (среднее значение ± стандартное отклонение), у онкобольных — (48±19) ч. После однократного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона в/в общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял (160±35) мл/ч/кг (среднее значение ± стандартное отклонение), а почечный клиренс — (66,5±18,2) мл/ч/кг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. C_max и общее воздействие нетупитанта были выше у пациентов с легкой (n=8), умеренной (n=8) и тяжелой (n=2) степенью печеночной недостаточности, чем у здоровых добровольцев, хотя индивидуальная вариабельность отмечалась и у пациентов с печеночной недостаточностью, и у здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (С_mах, AUC_0–t и AUC_0–∞) по сравнению с данными здоровых добровольцев было на 11, 28 и 19% выше при легкой и на 70, 88 и 143% выше при средней степени печеночной недостаточности соответственно. Таким образом, корректировка дозирования у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (>9 по классификации Чайлд-Пью).

Печеночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению с данными здоровых добровольцев. В то время как T_1/2 в конечной фазе и среднее системное воздействие палоносетрона увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, снижение дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследовании ADME менее 5% от всех веществ, связанных с нетупитантом, выводилось из организма с мочой и менее 1% дозы — в неизмененном виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема однократной дозы незначительно. Кроме того, фармакокинетическое исследование популяции не показало корреляцию между параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек.

Почечная недостаточность легкой и средней степени существенно не влияет на параметры фармакокинетики палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона, введенного в/в пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами, увеличивалось примерно на 28%. В фармакокинетическом исследовании популяции у пациентов со сниженным Cl креатинина также отмечался пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению его воздействия.

Поэтому комбинацию нетупитант + палоносетрон можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы.

Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина; профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренноэметогенной химиотерапии.

Повышенная чувствительность к действующим веществам; беременность; детский возраст до 18 лет.

Пациенты со склонностью к увеличению интервала QT (см. «Меры предосторожности»).

Планирование беременности. Женщинам, планирующим беременность, перед началом приема комбинации нетупитант + палоносетрон рекомендуется сделать тест на беременность, чтобы убедиться в ее отсутствии. Также необходимо принимать контрацептивы в течение 1 мес после окончания терапии.

Данные о применении нетупитанта у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали токсическое воздействие нетупитанта на репродуктивную функцию, включая развитие тератогенного эффекта у кроликов.

Данные о применении палоносетрона у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали прямого или возможного токсического воздействия палоносетрона на репродуктивную функцию.

Таким образом, применение комбинации нетупитант + палоносетрон во время беременности противопоказано.

Неизвестно, выделяются ли в грудное молоко нетупитант или палоносетрон. Не исключен риск для новорожденного. Не следует применять комбинацию нетупитант + палоносетрон в период грудного вскармливания. После окончания терапии рекомендуется еще в течение 1 мес воздерживаться от кормления грудью.

Краткие данные о профиле безопасности

Среди побочных реакций, связанных с применением комбинации нетупитант + палоносетрон, чаще всего отмечались головная боль (3,6%), запор (3%) и усталость (1,2%). Ни одна из этих реакций не являлась серьезной.

Сводные данные о побочных реакциях

Профиль безопасности комбинации нетупитант + палоносетрон оценивали у 1169 пациентов, получавших по крайней мере один курс высоко- или умеренноэметогенной химиотерапии в трех двойных слепых активно-контролируемых исследованиях. Побочные реакции чаще встречаются при применении комбинации нетупитант + палоносетрон, чем при приеме палоносетрона в дозе 0,5 мг. Сумарные данные приведены ниже по классам систем органов и частоте согласно терминологии MedDRA. Частота побочных реакций определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (объем доступных данных не дает возможности оценить).

Инфекции и инвазии: редко — цистит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения, лейкоцитоз; редко — лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита; редко — гипокалиемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница; редко — острый психоз, смена настроения, нарушение сна.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; редко — гипестезия.

Со стороны органов чувств: нечасто — головокружение; редко — конъюнктивит, размытое зрение, изменение вкусоощущения.

Со стороны ССС: нечасто — AV-блокада I степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца, гипертензия; редко — аритмия, AV-блокада II степени, блокада ножки пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия, гипотензия.

Со стороны ЖКТ: часто — запор; нечасто — боль в животе, диарея, икота, диспепсия, метеоризм, тошнота; редко — дисфагия, обложенный язык.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — боль в спине.

Общие нарушения: часто — усталость; нечасто — астения; редко — жар, боль в груди.

Данные исследований: нечасто — повышение уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня ЩФ в крови, повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ; редко — повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня КФК в крови, снижение сегмента ST на ЭКГ, отклонение сегмента ST-T на ЭКГ, повышение уровня тропонина.

Описание отдельных побочных реакций

Сообщалось об отеке глаз, одышке, миалгии при приеме палоносетрона (все эти реакции отмечались редко), однако это не относится к комбинации нетупитант + палоносетрон..

Очень редко сообщалось об анафилаксии, анафилактической/анафилактоидной реакции и шоке при постмаркетинговом применении палоносетрона в/в.

При одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон и других ингибиторов CYP3A4 уровень нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с ЛС, которые повышают активность CYP3A4, концентрация нетупитанта в плазме крови может уменьшиться, и это может привести к снижению эффективности. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 при введении в дозе 300 мг. Комбинация нетупитант + палоносетрон может увеличить концентрацию в плазме крови сопутствующих ЛС, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4.

Палоносетрон метаболизируется посредством изоферментов CYP450, главным образом CYP2D6, в меньшей степени CYP3A4 и CYP1A2.

Основываясь на исследованиях in vitro, палоносетрон не подавляет и не стимулирует изоферменты CYР450 в клинически релевантных концентрациях.

Клинически значимых случаев ФКВ нетупитанта и палоносетрона при пероральном применении не наблюдалось.

Субстраты CYP3A4

Дексаметазон. Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1  — 20 мг, дни 2–4 — 8 мг 2 раза в день) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. AUC_0–24 дексаметазона (день 1), AUC_24–36 (день 2), AUC_84–108 и AUC_84–∞ (день 4) увеличилась в 2,4 раза при одновременном применении с нетупитантом в дозе 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.

Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50% при одновременном пероральном применении с комбинацией нетупитант + палоносетрон.

Комбинация нетупитант + палоносетрон должна использоваться с осторожностью у пациентов, принимающих перорально одновременно ЛС, которые метаболизируются главным образом с участием CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, эрготамин, фентанил и хинидин.

Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических ЛС, которым требуется активация посредством метаболизма CYP3A4.

Другие ЛС, применяемые в химиотерапии (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид)

Концентрация доцетаксела и этопозида увеличилась на 37 и 21% соответсвенно при одновременном применении с комбинацией нетупитант + палоносетрон. С циклофосфамидом такого эффекта при одновременном приеме с нетупитантом не наблюдалось.

Пероральные контрацептивы

Комбинация нетупитант + палоносетрон при одновременном пероральном приеме с 60 мкг этинилэстрадиола не оказала существенного влияния на AUC последнего. При одновременном приеме с 300 мкг левоноргестрела AUC левоноргестрела увеличилась в 1,4 раза. Влияния на эффективность гормональных контрацептивов при одновременном приеме с комбинацией нетупитант + палоносетрон не наблюдалось. Фармакокинетика нетупитанта и палоносетрона оставалась неизменной.

Эритромицин и мидазолам

Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1,3 и 2,4 раза соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с комбинацией нетупитант + палоносетрон.

Серотониновые ЛС (СИОЗС и СИОЗСН)

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома после одновременного приема антагонистов 5-НТ₃-рецепторов и серотонинергических ЛС (включая СИОЗС и СИОЗСН).

Другие ЛС, влияющие на фармакокинетику комбинации нетупитант + палоносетрон

Нетупитант преимущественно выводится при участии CYP3A4, поэтому одновременный прием с ЛС, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента CYP3A4, может влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Одновременное применение кетоконазола (ингибитор CYP3A4) с комбинацией нетупитант + палоносетрон увеличивало AUC нетупитанта в 1,8 раза и С_mах в 1,3 раза. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол), а одновременного применения с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин) следует избегать. Совместное применение кетоконазола не влияет на фармакокинетику палоносетрона.

Другие ЛС

Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует изофермент UGT2B7, масштаб этого явления в клиническом исследовании не представлен. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с пероральными субстратами этого фермента (например, зидовудин, вальпроевая кислота, морфин).

Данные in vitro свидетельствуют, что нетупитант ингибирует эффлюкс BCRP. Клинические данные не представлены.

Данные in vitro свидетельствуют, что нетупитант является ингибитором Р-gp. В исследовании на здоровых добровольцах нетупитант не оказывал влияния на концентрацию дигоксина (субстрат Р-gp), однако увеличивал среднюю C_max в 1,09 раза (90% ДИ: 0,9–1,31). Не исключено, что этот эффект может иметь большее клиническое значение у пациентов с нарушением функции почек. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с дигоксином или другими субстратами Р-gp, такими как дабигатран или колхицин.

Симптомы: специальной информации о передозировке комбинации нетупитант + палоносетрон при терапии нет. В клинических исследованиях использовали нетупитант в дозах до 600 мг и палоносетрон до 6 мг и это не вызывало вопросов по безопасности применения.

Лечение: в случае передозировки применение комбинации нетупитант + палоносетрон следует прекратить, за пациентом необходимо установить наблюдение и применять стандартное поддерживающее лечение.

Из-за противорвотной активности нетупитанта и палоносетрона рвота, вызванная ЛС, может быть неэффективна. Исследования диализа не проводились. Однако ввиду высокого V_d нетупитанта и палоносетрона, диализ в случае передозировки может быть неэффективен.

Внутрь, примерно за 1 ч до начала каждого цикла химиотерапии, независимо от приема пищи.

Запор

Так как палоносетрон может увеличивать время прохождения содержимого в кишечнике, следует установить наблюдение у пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника.

Сообщалось о случаях развития запора с копростазом, требующих госпитализации, после приема палоносетрона в дозе 0,75 мг.

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома при использовании антагонистов рецепторов 5-НТ₃ в сочетании с другими серотонинергическими ЛС (в т.ч. СИОЗС и СИОЗСН). Рекомендуется соответствующее наблюдение за состоянием пациентов с серотониновым синдромом.

Синдром удлиненного интервала QT

Исследование ЭКГ проводилось у здоровых добровольцев женского и мужского пола, которые получали нетупитант перорально по 200 или 600 мг в сочетании с палоносетроном в дозе 0,5 или 1,5 мг соответственно. Исследование не выявило клинически важных эффектов на параметры ЭКГ.

Поскольку комбинация нетупитант + палоносетрон содержит антагонист рецепторов 5-НТ₃, следует проявлять осторожность при одновременном применении комбинации нетупитант + палоносетрон с ЛС, которые способны увеличивать интервал QT, у пациентов с диагностированным удлинением или риском развития удлинения интервала QT. К их числу относятся пациенты с личной или семейной историей удлинения интервала QT, электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости и получающие антиаритмические ЛС или другие ЛС, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитного баланса. Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до применения комбинации нетупитант + палоносетрон.

Комбинацию нетупитант + палоносетрон не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.

Следует проявлять осторожность при применении комбинации нетупитант + палоносетрон у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, т.к. данные для таких пациентов ограниченны.

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. Комбинация нетупитант + палоносетрон имеет умеренное влияние на сопособность к управлению автомобилем и механизмами. Из-за возможности развития головокружения, сонливости, усталости пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и механизмами при появлении таких симптомов.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.