Периндоприла аргинин + Индапамид (Perindoprili argininum + Indapamidum) описание

Фармакодинамика

Фармакологические свойства комбинации периндоприла аргинин + индапамид сочетают в себе свойства каждого из ее активных компонентов.

Механизм действия. Комбинация периндоприла аргинин + индапамид усиливает антигипертензивное действие каждого из компонентов.

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). АПФ, или кининаза II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл снижает секрецию альдостерона; по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено в основном действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой ионов натрия или жидкости или развитием рефлекторной тахикардии.

Периндоприл нормализует работу миокарда, снижая преднагрузку и постнагрузку.

При изучении показателей гемодинамики у пациентов с ХСН было выявлено снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца; снижение ОПСС; увеличение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса; усиление мышечного периферического кровотока.

Индапамид относится к группе сульфонамидов, по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выведения почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез и снижая АД.

Антигипертензивное действие

Комбинация периндоприла аргинин + индапамид оказывает дозозависимое антигипертензивное действие как на дАД, так и на сАД как в положении стоя, так и лежа.

Антигипертензивное действие сохраняется в течение 24 ч. Стабильный терапевтический эффект развивается менее чем через 1 мес с начала терапии и не сопровождается тахифилаксией. Прекращение лечения не вызывает синдрома отмены.

Комбинация периндоприла аргинин + индапамид уменьшает степень гипертрофии левого желудочка (ГТЛЖ), улучшает эластичность артерий, снижает ОПСС, не влияет на метаболизм липидов (общий Хс, Хс ЛПВП и ЛПНП, триглицериды).

Доказано влияние применения комбинации периндоприла и индапамида на ГТЛЖ в сравнении с эналаприлом. У пациентов с артериальной гипертензией и ГТЛЖ, получавших периндоприл эрбумин в дозе 2 мг (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина) и индапамид в дозе 0,625 мг или эналаприл в дозе 10 мг 1 раз в сутки, и при увеличении дозы периндоприла эрбумина до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) и индапамида до 2,5 мг или эналаприла до 40 мг 1 раз в сутки, отмечено более значимое снижение индекса массы левого желудочка (ИМЛЖ) в группе периндоприл + индапамид по сравнению с группой эналаприла. При этом наиболее значимое влияние на ИМЛЖ отмечалось при применении периндоприла эрбумина в дозе 8 мг и индапамида в дозе 2,5 мг.

Также отмечено более выраженное антигипертензивное действие на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом по сравнению с эналаприлом.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 (средние показатели — возраст 66 лет, ИМТ 28 кг/м², гликозилированный Hb (HbA1c) 7,5%, АД 145/81 мм рт. ст.) изучалось влияние фиксированной комбинации периндоприл + индапамид на основные микро- и макрососудистые осложнения в дополнение как к стандартной терапии гликемического контроля, так и стратегии интенсивного гликемического контроля (ИГК) (целевой HbA1c <6,5 %).

У 83% пациентов отмечалась артериальная гипертензия, у 32 и 10% — макро- и микрососудистые осложнения соответственно, у 27% — микроальбуминурия. Большинство пациентов на момент включения в исследование получали гипогликемическую терапию: 90% пациентов — гипогликемические средства для приема внутрь (47% пациентов — в монотерапии, 46% — терапию двумя ЛС, 7% — тремя ЛС), 1% пациентов — инсулинотерапию, 9% — только диетотерапию. Производные сульфонилмочевины принимали 72% пациентов, метформин — 61%. В качестве сопутствующей терапии 75% пациентов получали гипотензивные средства, 35% — гиполипидемические средства (главным образом ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) — 28 %), ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагрегантного средства и другие антиагрегантные средства (47%).

После 6 нед вводного периода, во время которого пациенты получали терапию периндоприлом и индапамидом, они распределялись в группу стандартного гликемического контроля или в группу ИГК (гликлазид с возможностью увеличения дозы до максимальной 120 мг/сут или добавление другого гипогликемического средства).

В группе ИГК (средняя продолжительность наблюдения 4,8 года, средний HbAlc 6,5%) по сравнению с группой стандартного контроля (средний HbA1c 7,3%) показано значимое снижение на 10% относительного риска комбинированной частоты макро- и микрососудистых осложнений. Преимущество было достигнуто за счет значимого снижения относительного риска основных микрососудистых осложнений на 14%, возникновения и прогрессирования нефропатии на 21%, микроальбуминурии на 9%, макроальбуминурии на 30% и развития осложнений со стороны почек на 11%. Преимущества гипотензивной терапии не зависели от преимуществ, достигнутых на фоне ИГК.

Периндоприл эффективен в терапии артериальной гипертензии любой степени тяжести.

Антигипертензивное действие достигает максимума через 4–6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 ч. Через 24 ч после приема периндоприла наблюдается выраженное (около 80%) остаточное ингибирование АПФ.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие у пациентов как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

Одновременное назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного действия. Кроме того, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска гипокалиемии на фоне приема диуретиков.

Индапамид. Антигипертензивное действие проявляется при применении индапамида в дозах, оказывающих минимальное диуретическое действие.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением ОПСС.

Индапамид уменьшает ГТЛЖ, не влияет на концентрацию липидов в плазме крови (триглицериды, общий Хс, ЛПНП, ЛПВП), углеводный обмен (в т.ч. у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом).

Двойная блокада РААС

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ с АРА II.

Проводились клинические исследования с участием пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистое или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет типа 2, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией.

Данные исследования не выявили у пациентов, получавших комбинированную терапию, значимое положительное влияние на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии увеличивался по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию.

Принимая во внимание схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать при взаимодействии любых других ЛС из классов ингибиторов АПФ и АРА II.

Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Имеются данные клинического исследования по изучению влияния при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистым заболеванием либо имеющих сочетание этих заболеваний.

Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения нежелательных исходов. Сердечно-сосудистая смерть и инсульт возникали чаще в группе пациентов, получавших алискирен, по сравнению с плацебо. Нежелательные явления и серьезные нежелательные явления, представляющие особый интерес (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек), также регистрировались чаще в группе алискирена, чем плацебо.

Фармакокинетика

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не изменяет их фармакокинетических характеристик по сравнению с раздельным приемом этих средств.

Периндоприл. При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается. С_max в плазме крови достигается через 1 ч после приема внутрь. Т_1/2 составляет 1 ч. Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. С_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема внутрь. Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом влияя на биодоступность. Поэтому периндоприл следует принимать 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.

Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от его дозы. V_d несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ, зависит от концентрации периндоприла и составляет около 20%.

Периндоприлат выводится из организма почками. Эффективный Т_1/2 несвязанной фракции составляет около 17 ч, равновесное состояние достигается в течение 4 сут.

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у больных с сердечной и почечной недостаточностью.

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменена у больных с циррозом печени — его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции дозы (см. «Меры предосторожности»).

Индапамид. Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ.

С_max индапамида в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема внутрь.

Связь с белками плазмы крови — 79%.

Т_1/2 составляет 14–24 ч (в среднем 18 ч). Повторный прием индапамида не приводит к его кумуляции в организме. Выводится в основном почками (70% от введенной дозы) и через кишечник (22%) в форме неактивных метаболитов. Фармакокинетика индапамида не изменяется у больных с почечной недостаточностью.

Эссенциальная артериальная гипертензия; снижение риска развития микрососудистых (со стороны почек) и макрососудистых осложнений от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2.

Повышенная чувствительность к периндоприлу и другим ингибиторам АПФ, индапамиду, другим сульфонамидам; ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. на фоне приема других ингибиторов АПФ) (см. «Меры предосторожности»); наследственный/идиопатический ангионевротический отек; гипокалиемия; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин); двусторонний стеноз почечных артерий или наличие одной функционирующей почки; тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией); одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QT, способных вызвать аритмию типа «пируэт» (см. «Взаимодействие»); одновременное применение с алискиренсодержащими ЛС у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73м²) (см. «Взаимодействие»); беременность и период кормления грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Из-за отсутствия достаточного клинического опыта комбинацию периндоприла аргинин + индапамид не следует применять у пациентов, находящихся на гемодиализе, а также у пациентов с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); терапия иммунодепрессантами (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); угнетение костномозгового кроветворения; сниженный ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея); ИБС; цереброваскулярные заболевания; атеросклероз; нарушения функции печени и почек; реноваскулярная гипертензия; сахарный диабет; ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA); гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом); лабильность АД; пожилой возраст; негроидная раса (менее выраженный эффект от применения); проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран или десенсибилизация; аферез ЛПНП; состояние после трансплантации почки; планируемая анестезия; стеноз аортального клапана/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; совместное применение с ЛС, содержащими литий, золото, НПВС, баклофеном, кортикостероидами; спортсмены (возможна положительная реакция при допинг-контроле).

Комбинация периндоприла аргинин + индапамид противопоказана при беременности и в период лактации. Необходимо оценить значимость терапии для матери и принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении применения данной комбинации.

Периндоприл. Соответствующих контролируемых исследований по применению ингибиторов АПФ у беременных не проводилось. Имеющиеся ограниченные данные о воздействии ингибиторов АПФ в I триместре беременности свидетельствуют, что их прием не приводил к порокам развития, связанным с фетотоксичностью, но полностью исключить фетотоксическое действие нельзя.

При планировании беременности или при ее наступлении на фоне приема периндоприла следует немедленно прекратить его применение и назначить другую гипотензивную терапию.

Известно, что воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к нарушению его развития (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации костей черепа) и развитию осложнений у новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если пациентка получала ингибиторы АПФ во время II или III триместров беременности, рекомендуется провести УЗИ плода для оценки состояния черепа и функции почек. У новорожденных, матери которых получали терапию ингибиторами АПФ, может наблюдаться артериальная гипотензия, в связи с чем новорожденные должны находиться под тщательным медицинским контролем (см. «Меры предосторожности»).

В настоящий момент не установлено, выделяется ли периндоприл в грудное молоко. Ввиду отсутствия информации, касающейся применения периндоприла в период кормления грудью, его прием не рекомендован, предпочтительнее применять другие ЛС с более изученным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденных и недоношенных детей.

Индапамид. Длительное применение тиазидных диуретиков в III триместре беременности может вызывать гиповолемию у матери и снижение маточно-плацентарного кровотока, что приводит к фетоплацентарной ишемии и задержке развития плода. В редких случаях на фоне приема диуретиков незадолго до родов у новорожденных отмечалась гипогликемия и тромбоцитопения.

Индапамид выделяется с грудным молоком. Прием тиазидных диуретиков вызывает уменьшение количества грудного молока или подавление лактации. У новорожденного при этом может развиться повышенная чувствительность к производным сульфонамидов, гипокалиемия и ядерная желтуха.

Периндоприл оказывает ингибирующее действие на РААС и уменьшает выведение ионов калия почками на фоне приема индапамида. У 6% пациентов на фоне применения комбинации периндоприла аргинин + индапамид было отмечено развитие гипокалиемии (содержание калия <3,4 ммоля/л).

Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз (см. «Меры предосторожности»), апластическая анемия, гемолитическая анемия. В определенных клинических ситуациях (пациенты после трансплантации почки, пациенты, находящиеся на гемодиализе) ингибиторы АПФ могут вызывать анемию (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ЦНС: часто — парестезия, головная боль, головокружение, вертиго; нечасто — нарушение сна, лабильность настроения; очень редко — спутанность сознания; частота неизвестна — обморок.

Со стороны органа зрения: часто — нарушения зрения.

Со стороны органа слуха: часто — шум в ушах.

Со стороны ССС: часто — выраженное снижение АД, в т.ч. ортостатическая гипотензия (см. «Меры предосторожности»); очень редко — нарушения ритма сердца, в т.ч. брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия, а также стенокардия и инфаркт миокарда, возможно, вследствие избыточного снижения АД у пациентов группы высокого риска (см. «Меры предосторожности»); частота неизвестна — аритмии типа «пируэт» (возможно, с летальным исходом) (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — на фоне применения ингибиторов АПФ может возникать сухой кашель, длительно сохраняющийся во время приема ЛС этой группы и исчезающий после их отмены; одышка; нечасто — бронхоспазм; очень редко — эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, боль в животе, боль в эпигастрии, нарушение вкусового восприятия, снижение аппетита, диспепсия, запор, диарея; очень редко — панкреатит, ангионевротический отек кишечника, холестатическая желтуха, гепатит цитолитический или холестатический (см. «Меры предосторожности»); частота неизвестна — печеночная энцефалопатия у пациентов с печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто — кожная сыпь, зуд, макулопапулезная сыпь; нечасто — ангионевротический отек лица, губ, конечностей, слизистой оболочки языка, голосовых складок и/или гортани, крапивница (см. «Меры предосторожности»), реакции повышенной чувствительности (у пациентов, предрасположенных к бронхообструктивным и аллергическим реакциям), геморрагический васкулит, возможно ухудшение течения системной красной волчанки (у пациентов с острой формой); очень редко — мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Отмечены случаи реакции фоточувствительности (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — почечная недостаточность; очень редко — острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — импотенция.

Общие расстройства и симптомы: часто — астения; нечасто — повышенное потоотделение.

Лабораторные показатели: редко — гиперкальциемия; частота неизвестна — увеличение QT интервала на ЭКГ (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»), повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы в крови, повышение активности печеночных ферментов, незначительное повышение концентрации креатинина в моче и плазме крови, проходящее после отмены терапии, чаще у пациентов со стенозом почечной артерии, при лечении артериальной гипертензии диуретиками и в случае почечной недостаточности, гипокалиемия, особенно значимая для пациентов, относящихся к группе риска (см. «Меры предосторожности»), гиперкалиемия, чаще преходящая, гипонатриемия и гиповолемия, приводящие к дегидратации и ортостатической гипотензии.

Одновременная гипохлоремия может привести к метаболическому алкалозу компенсаторного характера (вероятность и тяжесть данного эффекта низка).

Побочные эффекты, отмеченные в ходе клинических исследований

Отмеченные в ходе исследования ADVANCE побочные эффекты согласуются с ранее установленным профилем безопасности комбинации периндоприла и индапамида. Серьезные нежелательные явления были отмечены у некоторых пациентов в исследуемых группах: гиперкалиемия (0,1%), острая почечная недостаточность (0,1%), артериальная гипотензия (0,1%) и кашель (0,1%).

У трех пациентов в группе в группе периндоприла аргинин + индапамид отмечался ангионевротический отек (против 2 в группе плацебо).

Комбинация периндоприла аргинин + индапамид

Комбинации не рекомендуемые к применению

Препараты лития. При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может возникать обратимое повышение содержания лития в плазме крови и связанные с этим токсические эффекты. Дополнительное назначение тиазидных диуретиков может способствовать дальнейшему повышению содержания лития и увеличивать риск проявлений токсичности. Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется. В случае проведения такой терапии необходим регулярный контроль содержания лития в плазме крови (см. «Меры предосторожности»).

Комбинации, требующие особого внимания и осторожности

Баклофен. Возможно усиление антигипертензивного действия. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости требуется коррекция дозы гипотензивных препаратов.

НПВС, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (>3 г/сут). Одновременное назначение ингибиторов АПФ и НПВС (ацетилсалициловая кислота в дозе оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может привести к снижению антигипертензивного эффекта. Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и НПВС может приводить к увеличению риска ухудшения функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличение содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с исходно сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и регулярно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Комбинации, требующие внимания

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты (нейролептики). ЛС этих классов усиливают антигипертензивный эффект и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Кортикостероиды, тетракозактид. Снижение антигипертензивного эффекта (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Другие гипотензивные ЛС. Возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Периндоприл

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к увеличению частоты возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с ситуациями, когда применяется только одно ЛС, воздействующее на РААС (см. «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен) и препараты калия. На фоне терапии ингибиторами АПФ, как правило, содержание калия в сыворотке крови остается в пределах нормы, но возможно развитие гиперкалиемии (редко). Одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводить к существенному повышению содержания ионов калия в сыворотке крови вплоть до летального исхода. Если необходимо одновременное применение ингибитора АПФ и указанных выше средств (в случае подтвержденной гипокалиемии), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови и параметров ЭКГ.

Эстрамустин. Одновременное применение может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

Комбинации, требующие особого внимания

Гипогликемические ЛС для приема внутрь (производные сульфонилмочевины) и инсулин. Указанные ниже эффекты были описаны для каптоприла и эналаприла. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипогликемический эффект инсулина и производных сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом. Развитие гипогликемии наблюдается очень редко (за счет увеличения толерантности к глюкозе и снижения потребности в инсулине).

Комбинации, требующие внимания

Гипотензивные средства и вазодилататоры. Одновременное применение этих ЛС может усиливать антигипертензивное действие периндоприла. При одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами возможно дополнительное снижение АД.

Аллопуринол, цитостатические и иммунодепрессивные средства, кортикостероиды (при системном применении) и прокаинамид. Одновременное применение с ингибиторами АПФ может сопровождаться повышенным риском лейкопении.

ЛС для общей анестезии. Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Диуретики (тиазидные и петлевые). Применение диуретиков в высоких дозах может приводить к гиповолемии, а добавление к терапии периндоприла — к артериальной гипотензии.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин). При совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности ДПП-4 глиптином.

Симпатомиметики. Могут ослаблять антигипертензивный эффект АПФ.

Препараты золота. При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны нитратоподобные реакции, включающие гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту, артериальную гипотензию.

Индапамид

Противопоказанные комбинации

ЛС, способные вызывать аритмию типа «пируэт». Из-за риска развития гипокалиемии противопоказано одновременное назначение индапамида с ЛС, способными вызывать аритмию типа «пируэт», например антиаритмическими ЛС класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и класса III (амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталолом, некоторыми нейролептиками (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамидами (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенонами (дроперидол, галоперидол), другими нейролептиками (пимозид), другими ЛС, такими как бепридил, цизаприд, дифеманила метилсульфат, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин в/в, метадон, астемизол, терфенадин.

ЛС, способные вызывать гипокалиемию. Амфотерицин В (в/в), ГКС и минералокортикостероиды (при системном назначении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника, — увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект). Необходим контроль содержания ионов калия в плазме крови, при необходимости — его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Следует применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды. Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови и показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.

Комбинации, требующие внимания

Метформин. Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне приема диуретиков, особенно петлевых, при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Не следует применять метформин, если концентрация креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные вещества. Обезвоживание организма на фоне приема диуретических средств увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при использовании высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Соли кальция. При одновременном применении возможно развитие гиперкальциемии вследствие снижения экскреции кальция почками.

Циклоспорин. Возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови без изменения концентрации циклоспорина, даже при нормальном содержании воды и ионов натрия.

Симптомы: наиболее вероятный симптом передозировки — выраженное снижение АД, иногда в сочетании с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания и олигурией, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии). Также могут возникать электролитные нарушения (гипонатриемия, гипокалиемия).

Лечение: меры неотложной помощи сводятся к выведению комбинации из организма — промыванию желудка и/или приему активированного угля с последующим восстановлением водно-электролитного баланса.

При значительном снижении АД следует перевести больного в положение лежа на спине с приподнятыми ногами, при необходимости проводить коррекцию гиповолемии (например в/в инфузия 0,9% раствора натрия хлорида).

Периндоприлат, активный метаболит периндоприла, может быть удален из организма с помощью диализа.

Внутрь, 1 раз в сутки, предпочтительно утром перед приемом пищи.

Комбинация периндоприла аргинин + индапамид

Препараты лития

Одновременное применение комбинации периндоприла и индапамида с препаратами лития не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Нарушение функции почек
Терапия комбинацией периндоприла аргинин + индапамид противопоказана пациентам со средней и тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <60 мл/мин). У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, без предшествующего очевидного нарушения функции почек на фоне терапии, могут появиться лабораторные признаки функциональной почечной недостаточности. В этом случае лечение комбинацией периндоприла аргинин + индапамид следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить комбинированную терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида, либо применять только одно из этих средств.

Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания ионов калия и креатинина в сыворотке крови — через 2 нед после начала терапии и в дальнейшем каждые 2 мес. Почечная недостаточность чаще возникает у пациентов с тяжелой ХСН или исходным нарушением функции почек, в т.ч. при стенозе почечной артерии.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

В случае исходной гипонатриемии существует риск внезапного развития артериальной гипотензии (особенно у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому при наблюдении за пациентами следует обращать внимание на возможные симптомы обезвоживания и снижения содержания электролитов в плазме крови, например после диареи или рвоты. Таким пациентам необходим регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.

При выраженной артериальной гипотензии может потребоваться в/в введение 0,9% раствора натрия хлорида.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения терапии. После восстановления ОЦК и АД можно возобновить терапию, используя низкие дозы комбинации периндоприла и индапамида либо только один из компонентов комбинации.

Содержание калия

Комбинированное применение периндоприла и индапамида не предотвращает развитие гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и в случае применения других гипотензивных средств в комбинации с диуретиком, необходим регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови.

Дети и подростки

Комбинацию периндоприла аргинин + индапамид не следует назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения периндоприла и индапамида, как в монотерапии, так и при комбинированном применении, у пациентов данной возрастной группы.

Периндоприл

Двойная блокада РААС

Имеются данные об увеличении риска возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) при одновременном применении ингибиторов АПФ с APA II или алискиреном. Поэтому двойная блокада РААС посредством сочетания ингибитора АПФ с АРА II или алискиреном противопоказана (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и пищевые добавки

Не рекомендуется одновременное назначение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и пищевых добавок (см. «Взаимодействие»).

Нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия

Имеются сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии на фоне приема ингибиторов АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без сопутствующих факторов риска нейтропения возникает редко. С особой осторожностью следует применять периндоприл на фоне системных заболеваний соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), а также на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекционные заболевания, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов в крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например боль в горле, лихорадка).

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек

При приеме ингибиторов АПФ, в т.ч. и периндоприла, в редких случаях может наблюдаться развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани. Это может произойти в любой период терапии. При появлении симптомов прием комбинации периндоприла аргинин + индапамид должен быть немедленно прекращен, а пациент — наблюдаться до тех пор, пока признаки отека не исчезнут полностью. Если отек затрагивает только лицо и губы, то он обычно проходит самостоятельно, хотя в качестве симптоматической терапии могут применяться антигистаминные средства.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов следует немедленно начать проводить соответствующую терапию, например ввести п/к эпинефрин в разведении 1:1000 (0,3 или 0,5 мл) и/или обеспечить проходимость дыхательных путей.

Сообщалось о более высоком риске развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы.

У пациентов, в анамнезе которых отмечался отек Квинке, не связанный с приемом ингибиторов АПФ, может быть повышен риск его развития при приеме ЛС этой группы (см. «Противопоказания»).

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивается ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечается боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальной активности фермента С1-эстеразы. Диагноз устанавливается с помощью КТ брюшной полости, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезают после прекращения приема ингибиторов АПФ. У пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации

Имеются отдельные сообщения о развитии длительных, угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующей терапии ядом перепончатокрылых насекомых (пчелы, осы). Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью у пациентов с отягощенным аллергическим анамнезом или склонностью к аллергическим реакциям, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать применения ингибитора АПФ у пациентов, получающих иммунотерапию ядом перепончатокрылых насекомых. Тем не менее, анафилактоидной реакции можно избежать путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции при проведении афереза ЛПНП

В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с использованием декстрана сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Для предотвращения анафилактоидной реакции следует временно прекращать терапию ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Гемодиализ

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например AN69^®) были отмечены анафилактоидные реакции. Поэтому желательно применять мембрану другого типа или применять гипотензивное средство другой фармакотерапевтической группы.

Калийсберегающие диуретики и препараты калия

Как правило, совместное применение периндоприла и калийсберегающих диуретиков, а также препаратов калия и калийсодержащих заменителей пищевой соли не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Кашель

На фоне терапии ингибитором АПФ может отмечаться сухой упорный кашель. Кашель длительно сохраняется на фоне приема ЛС этой группы и исчезает после их отмены. При появлении у пациента сухого кашля следует помнить о возможном ятрогенном характере этого симптома. Если врач считает, что терапия ингибитором АПФ необходима пациенту, возможно продолжение приема ингибитора АПФ.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в т.ч. у пациентов с ХСН, нарушениями водно-электролитного баланса и т.д.)

При некоторых патологических состояниях может отмечаться значительная активация РААС, особенно при выраженной гиповолемии и снижении содержания электролитов плазмы крови (на фоне бессолевой диеты или длительного приема диуретиков), у пациентов с исходно низким АД, стенозом почечных артерий, ХСН или циррозом печени с отеками и асцитом. Применение ингибиторов АПФ вызывает блокаду РААС и поэтому может сопровождаться резким снижением АД и/или повышением концентрации креатинина в плазме крови, свидетельствующим о развитии функциональной почечной недостаточности. Эти явления чаще наблюдаются при приеме первой дозы или в течение первых двух недель терапии. Иногда эти состояния развиваются остро и в другие сроки терапии. В таких случаях при возобновлении терапии рекомендуется применять комбинацию периндоприла аргинин + индапамид в более низкой дозе и затем постепенно увеличивать дозу.

Пожилой возраст

Перед началом приема комбинации периндоприла аргинин + индапамид необходимо оценить функциональную активность почек и содержание ионов калия в плазме крови. В начале терапии дозу подбирают, учитывая степень снижения АД, особенно в случае снижения ОЦК и потери электролитов. Подобные меры позволяют избежать резкого снижения АД.

Атеросклероз

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, однако особую осторожность следует соблюдать, применяя данную комбинацию у пациентов с ИБС и недостаточностью мозгового кровообращения. У таких пациентов лечение следует начинать с низких доз комбинации периндоприла аргинин + индапамид.

Реноваскулярная гипертензия

Методом лечения реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Тем не менее, использование ингибиторов АПФ оказывает благоприятное действие у пациентов, как ожидающих хирургического вмешательства, так и в том случае, когда проведение хирургического вмешательства провести невозможно.

Лечение комбинацией периндоприла аргинин + индапамид у пациентов с диагностированным или предполагаемым стенозом почечной артерии следует начинать с более низких доз в условиях стационара, контролируя функцию почек и содержание калия в плазме крови. У некоторых пациентов может развиться функциональная почечная недостаточность, которая исчезает при отмене комбинации.

Сердечная недостаточность

У пациентов с ХСН (IV функциональный класс по классификации NYHA) лечение комбинацией периндоприла аргинин + индапамид должно начинаться с более низких доз и под тщательным врачебным контролем. Пациенты с артериальной гипертензией и ИБС не должны прекращать прием бета-адреноблокаторов — комбинацию периндоприла аргинин + индапамид необходимо применять совместно с бета-адреноблокаторами.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом типа 1 возможно спонтанное увеличение содержания калия в крови. Лечение таких пациентов комбинацией периндоприла аргинин + индапамид должно быть начато с минимальной дозы и проходить под под постоянным врачебным контролем.

Пациентам, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ, необходим регулярный контроль концентрации глюкозы в плазме крови.

Этнические различия

Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, очевидно, оказывает менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Проведение общей анестезии на фоне приема ингибиторов АПФ может привести к выраженному снижению АД, особенно при использовании средств для общей анестезии, обладающих антигипертензивным действием. Рекомендуется по возможности прекратить прием ингибиторов АПФ длительного действия, в т.ч. периндоприла, за сутки до хирургического вмешательства. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о том, что пациент принимает ингибиторы АПФ.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка.

Печеночная недостаточность

В редких случаях на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи на фоне приема ингибиторов АПФ пациенту следует обратиться к врачу. При значительном повышении активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует прекратить прием комбинации периндоприла аргинин + индапамид (см. «Побочные действия»).

Анемия

Анемия может развиваться у пациентов после трансплантации почки или пациентов, находящихся на гемодиализе. При этом снижение уровня Hb тем больше, чем выше был его первоначальный показатель. Этот эффект, по-видимому, не является дозозависимым, но может быть связан с механизмом действия ингибиторов АПФ.

Незначительное снижение уровня Hb происходит в течение первых 6 мес, затем он остается стабильным и полностью восстанавливается после отмены лечения. У таких пациентов лечение может быть продолжено, однако гематологические анализы должны проводиться регулярно.

Гиперкалиемия

Гиперкалиемия может развиваться во время лечения ингибиторами АПФ, в т.ч. и периндоприлом. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, нарушение функции почек, пожилой возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация ХСН, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, включая его производное эплеренон, триамтерен, амилорид), а также препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других средств, способствующих повышению содержания ионов калия в плазме крови (например гепарин, ингибиторы АПФ, АРА II, ацетилсалициловая кислота (3 г/сут и более), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм). Применение препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли может привести к значительному повышению содержания калия в крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Гиперкалиемия может привести к серьезным, иногда фатальным нарушениям ритма сердца. Если необходим комбинированный прием указанных выше средств, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания ионов калия в сыворотке крови (см. «Взаимодействие»).

Индапамид

Печеночная энцефалопатия

При наличии нарушений функций печени прием тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В данном случае следует немедленно прекратить прием комбинации периндоприла аргинин + индапамид.

Фоточувствительность

На фоне приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о случаях развития реакции фоточувствительности (см. «Побочные действия»). В случае развития реакции фоточувствительности на фоне приема индапамида следует прекратить лечение. При необходимости продолжения терапии диуретиками рекомендуется защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных УФ-лучей.

Водно-электролитный баланс

Содержание ионов натрия в плазме крови. До начала лечения необходимо определить содержание ионов натрия в плазме крови. На фоне приема комбинации периндоприла аргинин + индапамид следует регулярно контролировать этот показатель. Все диуретические средства способны вызвать гипонатриемию, которая иногда приводит к серьезным осложнениям. Гипонатриемия на начальном этапе может не сопровождаться клиническими симптомами, поэтому необходим регулярный лабораторный контроль. Более частый контроль содержания ионов натрия показан пациентам с циррозом печени и пациентам пожилого возраста (см. «Побочные действия» и «Передозировка»).

Содержание ионов калия в плазме крови. Терапия тиазидными и тиазидоподобными диуретиками связана с риском развития гипокалиемии. Необходимо избегать гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) у следующих категорий пациентов из группы высокого риска: пациенты пожилого возраста, истощенные пациенты (как получающие, так и не получающие сочетанную медикаментозную терапию), пациенты с циррозом печени (с отеками и асцитом), ИБС, ХСН. Гипокалиемия у этих пациентов усиливает токсическое действие сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмии.

К группе повышенного риска также относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным действием ЛС.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно аритмии типа «пируэт», которая может быть фатальной. Во всех описанных выше случаях необходим регулярный контроль содержания ионов калия в плазме крови. Первое измерение содержания ионов калия необходимо провести в течение первой недели от начала терапии.

При выявлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение.

Содержание ионов кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания ионов кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может быть следствием ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить прием диуретических средств.

Концентрация глюкозы в плазме крови

Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

При повышении концентрации мочевой кислоты в плазме крови на фоне терапии может увеличиваться частота возникновения приступов подагры.

Диуретические средства и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективны в полной мере только у пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в плазме крови у взрослых пациентов <25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пожилых пациентов нормативный показатель концентрации креатинина в плазме крови должен быть скорректирован с учетом возраста, веса и пола, в соответствии с формулой Кокрофта:

клиренс креатинина = (140 − возраст) × вес/0,814 × концентрация креатинина в плазме, где возраст в годах, вес в кг, концентрация креатинина в плазме в мкмоль/л.

Формула подходит для мужчин пожилого возраста, для женщин пожилого возраста следует умножить результат на коэффициент 0,85.

В начале лечения диуретиками у пациентов из-за гиповолемии и гипонатриемии может наблюдаться временное снижение СКФ и повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не опасна для пациентов с неизмененной функцией почек, однако у пациентов с почечной недостаточностью ее выраженность может усилиться.

Спортсмены

Индапамид может дать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Действие средств, входящих в состав комбинации периндоприла аргинин + индапамид, не приводит к нарушению психомоторных реакций. Однако у некоторых пациентов в ответ на снижение АД могут развиваться различные индивидуальные реакции, особенно в начале терапии или при добавлении к проводимой терапии других гипотензивных средств. В этом случае способность управлять автотранспортом или работать с механизмами может быть снижена.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2010–2016 гг.