Пертузумаб + Трастузумаб [набор] (Pertuzumabum + Trastuzumabum) описание

Набор, содержащий пертузумаб в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий и трастузумаб в виде лиофилизата для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (в дальнейшем именуется набор).

Фармакодинамика

Механизм действия

Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лигандзависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3-го типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4-го типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лигандинициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: митогенактивированной протеинкиназы и фосфоинозитид-3-киназы. Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через ГЭБ.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Трастузумаб представляет собой рекомбинантные ДНК-производные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом HER2. Эти антитела представляют собой IgG₁, состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела р185 HER2 к HER2.

Протоонкоген HER2 или с-еrВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа, который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального ростового фактора. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15–20% больных. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2.

Исследования показывают, что больные раком молочной железы, у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли, обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с больными без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.

Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 in vivo и in vitro. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Иммуногенность

Пертузумаб

Приблизительно у 6,2% больных метастатическим раком молочной железы, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2,8% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитерапевтические антитела (АТА). Связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была достоверно установлена ни у одного из пациентов.

Трастузумаб

При неоадъювантной/адъювантной терапии раннего рака молочной железы у 8,1% пациентов, получавших трастузумаб в/в, появились антитела к трастузумабу (вне зависимости от наличия антител исходно). Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены после исходного уровня у 2 из 24 пациентов, получавших трастузумаб для в/в введения.

Клиническая значимость данных антител неизвестна. Однако, по-видимому, они не оказывают негативное воздействие на фармакокинетику, эффективность (определяемую по полному патологическому ответу) или безопасность трастузумаба для в/в введения, определяемую по частоте инфузионных реакций. Сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и трастузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным, поскольку результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания.

Фармакокинетика

Пертузумаб

Изучалась фармакокинетика пертузумаба после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли. Клиренс пертузумаба не зависел от дозы и показания.

Фармакокинетические параметры не зависели от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).

Начальная концентрация альбумина и величина тощей массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Всасывание. Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения не изучались.

Распределение. После в/в введения объем распределения в периферической камере (V_р) составляет 2,46 л, а в центральной камере (V_с) — 3,11 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения V_c и V_ss пертузумаба свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм. Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0,235 л/сут, Т_1/2 приблизительно равен 18 дням.

Трастузумаб

Фармакокинетика трастузумаба оценивалась на основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием двухкамерной модели с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры. Благодаря нелинейному выведению уменьшение концентрации трастузумаба сопровождалось увеличением общего клиренса. Линейный клиренс составил 0,127 л/день у пациентов с раком молочной железы (метастатический рак молочной железы (мРМЖ) и ранний рак молочной железы (рРМЖ). Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментен составили 8,81 мг/день для максимальной скорости выведения и 8,92 мг/л для константы Михаэлиса-Ментен. V_с составил 2,62 л у пациентов с РМЖ.

Рассчитанные с помощью популяционного анализа значения экспозиции трастузумаба (5–95-й перцентили) и значения фармакокинетических (ФК) параметров при клинически значимых концентрациях (С_mах и C_min) у пациентов с РМЖ при одобренных режимах дозирования приведены далее.

В 1-м цикле при в/в введении (при режиме дозирования 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 нед) у пациентов с РМЖ (мРМЖ/рРМЖ) (N=1195) C_min — 29,4 (5,8–59,5), C_mах — 178 (117–291) мкг/мл, AUC — 1373 (736–2245) мкг·день/мл.

В 1-м цикле при в/в введении (при режиме дозирования 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю) у пациентов с РМЖ (мРМЖ/рРМЖ) (N=1195) C_min — 37,7 (12,3–70,9), C_mах — 88,3 (58–144) мкг/мл, AUC — 1066 (586–1754) мкг·день/мл.

Рассчитанные значения популяционных ФК-параметров в равновесном состоянии для режимов дозирования трастузумаба при в/в введении у пациентов с РМЖ (5–95-й перцентили) были следующими.

При режиме дозирования 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 нед у пациентов с РМЖ (мРМЖ/рРМЖ) (N=1195) в равновесном состоянии C_min — 47,4 (5–115), C_mах — 179 (107–309) мкг/мл, AUC — 1794 (673–3618) мкг·день/мл, время до достижения равновесного состояния — 12 нед, диапазон значений общего клиренса в равновесном состоянии — 0,173–0,283 л/день.

При режиме дозирования 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю у пациентов с РМЖ (мРМЖ/рРМЖ) (N=1195) в равновесном состоянии C_min — 66,1 (14,9–142), C_mах — 109 (51–209) мкг/мл, AUC — 1765 (647–3578) мкг·день/мл, время до достижения равновесного состояния — 12 нед, диапазон значений общего клиренса в равновесном состоянии — 0,201–0,244 л/день.

Время выведения трастузумаба из организма после введения трастузумаба для в/в введения оценивалось с помощью популяционного фармакокинетического моделирования.

Через 7 мес после приема последней дозы как минимум у 95% пациентов концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигает значения <1 мкг/мл (что соответствует приблизительно 3% от рассчитанной C_min при равновесном состоянии или выведению 97% препарата).

Циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора («слущивающийся» с клетки антиген). В сыворотке крови некоторых пациентов с РМЖ и HER2 гиперэкспрессией обнаружен циркулирующий внеклеточный домен HER2-рецептора («слущивающийся» с клетки антиген). У 64% обследованных пациентов в исходных образцах сыворотки обнаружен «слущивающийся» с клетки антиген в концентрации, достигавшей 1880 нг/мл (медиана 11 нг/мл). Пациенты, имевшие высокий уровень концентрации «слущивающегося» с клетки антигена, вероятно, могли иметь более низкую C_min. Однако у большинства пациентов с повышенным уровнем «слущивающегося» с клетки антигена при введении ЛС еженедельно целевая концентрация трастузумаба в сыворотке достигалась к 6-й нед. Значимой связи между исходным уровнем «слущивающегося» с клетки антигена и клиническим ответом не наблюдалось.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пертузумаб

Пациенты пожилого и старческого возраста. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияние на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Нарушение функции почек. Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа почечная недостаточность легкой (Cl креатинина 60–90 мл/мин), средней (Cl креатинина 30–60 мл/мин), тяжелой и терминальной степени (Cl креатинина <30 мл/мин) не оказывает влияние на экспозицию пертузумаба. Данные для пациентов со средней, тяжелой и терминальной степенью почечной недостаточности ограничены.

Нарушение функции печени. Изучение фармакокинетики пертузумаба у больных с нарушением функции печени не проводилось.

Трастузумаб

Специальных исследований фармакокинетики трастузумаба у пациентов пожилого и старческого возраста и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилось. По данным популяционного анализа, почечная недостаточность не оказывает влияние на фармакокинетику трастузумаба.

Пациенты пожилого и старческого возраста. Возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Метастатический рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом при метастатическом или местнорецидивирующем неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2-специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы: в комбинации с доцетакселом при местнораспространенном, отечно-инфильтративном или раннем раке молочной железы (диаметр опухоли более 2 см) с гиперэкспрессией HER2 в составе схемы лечения, содержащей фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид (ФЭЦ) или карбоплатин.

Гиперчувствительность к пертузумабу или трастузумабу; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены); значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%; хроническая сердечная недостаточность в анамнезе; неконтролируемая артериальная гипертензия; недавно перенесенный инфаркт миокарда; серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения набора (пертузумаб и трастузумаб), за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии; предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м²; нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались); тяжелая одышка в покое, вызванная метастазами в легкие или требующая поддерживающей терапии кислородом.

Снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом; значения ФВЛЖ <55%; предшествующее лечение кардиотоксичными ЛС, в т.ч. антрациклинами/циклофосфамидом, или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, сопутствующие заболевания легких или метастазы в легкие; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; нарушения функции почек.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих лечение компонентами набора, во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания лечения компонентами набора должны использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности в ходе терапии или в течение 7 мес после введения последней дозы компонентов набора необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная женщина продолжит получать терапию, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания лечения компонентами набора. В доклинических исследованиях пертузумаба у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Влияние пертузумаба на фертильность не изучалось. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности.

Неизвестно, влияет ли трастузумаб на репродуктивную способность у женщин. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.

мРМЖ

Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдавшимися более чем у 50% пациентов), связанными с применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в качестве терапии мРМЖ, были диарея, алопеция и нейтропения.

Наиболее часто наблюдавшимися (>10%) нежелательными реакциями 3–4-й степени тяжести по классификации Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), версия 3, были нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения.

Наиболее тяжелой и клинически значимой нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой <10%, было нарушение функции левого желудочка, в т.ч. симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (ХСН).

После отмены доцетаксела все нежелательные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%), за исключением диареи (28,1%), сыпи (18,3%), инфекций верхних дыхательных путей (18,3%), головной боли (17%), назофарингита (17%), зуда (13,7%), повышенной утомляемости (13,4%), астении (13,4%), тошноты (12,7%) и артралгии (11,4%).

Неоадъювантная терапия РМЖ

В случае если компоненты набора в комбинации с доцетакселом применялись в течение 4 предоперационных циклов с последующими 3 постоперационными циклами терапии ФЭЦ, наиболее частыми нежелательными реакциями (≥50%) были алопеция и нейтропения. Наиболее частой (≥10%) нежелательной реакцией 3–4-й степени тяжести была нейтропения.

В случае если компоненты набора в комбинации с доцетакселом применялись в течение 3 предоперационных циклов после проведения 3 предоперационных циклов терапии ФЭЦ, наиболее частыми нежелательными реакциями (≥50%) были диарея, тошнота и алопеция. Наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями 3–4-й степени тяжести были нейтропения и лейкопения.

В случае если компоненты набора применялись в комбинации с доцетакселом и карбоплатином в течение 6 предоперационных циклов, наиболее частыми нежелательными реакциями (≥50%) были диарея и алопеция. Наиболее частыми (≥10%) нежелательными реакциями 3–4-й степени тяжести были нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, лейкопения и диарея.

мРМЖ и неоадъювантная терапия РМЖ

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении компонентов набора в комбинации с доцетакселом при мРМЖ и в исследованиях компонентов набора в комбинации с химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местнораспространенного, отечно-инфильтративного или раннего РМЖ. Поскольку использовались комбинации препаратов, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательным явлением и конкретным препаратом. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны иммунной системы: очень часто — гиперчувствительность/анафилактические реакции, инфузионные реакции/синдром высвобождения цитокинов.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита.

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий); часто — головокружение.

Со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение.

Со стороны сердца: часто — нарушение функции левого желудочка; нечасто — ХСН.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — одышка, плевральный выпот; нечасто — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь, патология ногтей; часто — зуд, сухость кожи, паронихия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек различной локализации, боль, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит); часто — озноб.

Ниже представлена более подробная информация об отдельных нежелательных реакциях.

Дисфункция левого желудочка. У пациентов с мРМЖ частота дисфункции левого желудочка (ДЛЖ) и частота симптоматической ДЛЖ на фоне лечения компонентами набора и доцетакселом (6,6 и 1,5% соответственно) были ниже, чем на фоне лечения только трастузумабом и доцетакселом (8,6 и 1,8% соответственно). На фоне неоадъювантной терапии компонентами набора в комбинации с доцетакселом (4 предоперационных цикла) наблюдалась более высокая частота ДЛЖ, чем на фоне неоадъювантного лечения только трастузумабом и доцетакселом (7,5 и 1,9% соответственно). При применении только компонентов набора зарегистрирован случай развития симптоматической ДЛЖ (ХСН).

На фоне неоадъювантной терапии компонентами набора и доцетакселом в течение 3 циклов перед операцией, которым предшествовали 3 цикла терапии ФЭЦ, частота ДЛЖ составила 9,3%, а частота симптоматической ДЛЖ — 1,3%.

На фоне неоадъювантной терапии компонентами набора, доцетакселом и карбоплатином частота ДЛЖ составила 6,6%, а частота симптоматической ДЛЖ — 1,3%.

Инфузионные реакции. Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, острые инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. На фоне терапии мРМЖ, после введения только пертузумаба большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 13,2% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1%) были повышение температуры тела, астения, озноб, повышенная утомляемость, гиперчувствительность, рвота и головная боль.

После одновременного (в один день) введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (≥1%) инфузионными реакциями были повышенная утомляемость, искажение вкусового восприятия, гиперчувствительность, миалгия, рвота.

На фоне неоадъювантной терапии рРМЖ наблюдались сходные инфузионные реакции, большинство из которых были легкой и средней степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии. У пациентов с мРМЖ общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9,3% после одновременного (в один день) введения трастузумаба и доцетаксела и 11,3% — после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2,5 и 2% соответственно характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-СТСАЕ, версия 3. В общей сложности, у 0,5% пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 1% пациентов после одновременного введения пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия. Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования ЛС, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела. На фоне неоадъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности была сходной. Случаи анафилаксии зафиксированы у 2,1% пациентов, получавших неоадъювантную терапию компонентами набора и доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией.

Общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии в ходе неоадъювантной терапии компонентами набора, доцетакселом и карбоплатином составила 13,2%, при этом у 2,6% пациентов наблюдались реакции 3–4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3.

Отклонения от нормы лабораторных показателей. Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3–4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с пертузумабом и без него у пациентов с мРМЖ, что согласуется с данными, полученными в пострегистрационном периоде.

Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при применении пертузумаба по всем одобренным показаниям, в режимах, отличных от режима применения набора в комбинации с доцетакселом.

Трастузумаб часто применяется в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, а также после завершения лучевой терапии, поэтому определение причинно-следственной связи нежелательных реакций с одним из применяемых препаратов/лучевой терапией затруднено.

В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при использовании трастузумаба, являются: дисфункция сердца, инфузионные реакции, гематотоксичность (в частности нейтропения), инфекции и нарушения со стороны легких.

Для описания частоты нежелательных реакций в данном разделе используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть вычислена на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в соответствии со снижением серьезности.

Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — пневмония¹, нейтропенический сепсис, цистит, Herpes zoster, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, инфекции кожи, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, флегмона; нечасто — сепсис.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно — прогрессирование злокачественного новообразования, прогрессирование новообразования.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, лейкопения; часто — тромбоцитопения; неизвестно — гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; неизвестно — анафилактические реакции¹, анафилактический шок¹.

Со стороны обмена веществ: часто — снижение массы тела, анорексия; неизвестно — гиперкалиемия.

Нарушения психики: часто — тревога, депрессия, бессонница, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор², головокружение, головные боли; часто — периферическая нейропатия, парестезии, мышечный гипертонус, сонливость, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), атаксия; редко — парез; неизвестно — отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, повышенное слезоотделение; часто — сухость глаз; неизвестно — отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в сетчатку.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — глухота.

Со стороны ССС: очень часто — снижение и повышение АД², нарушение сердечного ритма², сердцебиение², трепетание (предсердий или желудочков)², снижение ФВЛЖ³, приливы; часто — сердечная недостаточность (хроническая)¹, суправентрикулярная тахиаритмия^{1, 2}, кардиомиопатия, артериальная гипотензия^{1, 2}, вазодилатация; нечасто — перикардиальный выпот; неизвестно — кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм «галопа».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — хрипы^{1, 2}, одышка¹, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто — бронхиальная астма, нарушение функции легких, фарингит; нечасто — плевральный выпот¹; редко — пневмонит; неизвестно — легочный фиброз¹, дыхательная недостаточность¹, инфильтрация легких¹, острый отек легких¹, острый респираторный дистресс-синдром¹, бронхоспазм¹, гипоксия¹, снижение насыщения Hb кислородом¹, отек гортани, ортопноэ, отек легкого.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, отек губ², боли в животе, диспепсия, запор; часто — панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, болезненность в области печени, гепатоцеллюлярное повреждение; редко — желтуха; неизвестно — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — эритема, сыпь, отек лица², алопеция, нарушение структуры ногтей; часто — акне, сухость кожи, экхимоз, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, онихоклазия, дерматит, крапивница; неизвестно — ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, мышечная скованность², миалгия; часто — артрит, боли в спине, оссалгия, спазмы мышц, боль в области шеи, боли в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — заболевание почек; неизвестно — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: неизвестно — олигогидрамнион, фатальная гипоплазия легких и гипоплазия почек и/или нарушение функции почек у плода.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто — воспаление молочной железы/мастит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения, боли в груди, озноб, слабость, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции, боли, лихорадка, мукозит; часто — периферические отеки, недомогание, отеки.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — ушиб.

¹ Нежелательные реакции, которые в сообщениях ассоциировались с летальным исходом.

² Нежелательные реакции, которые в основном ассоциировались с инфузионными реакциями (точное процентное количество не установлено).

³ Нежелательные реакции наблюдались при комбинированной терапии после антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. Подсчитано, что около 40% пациентов, получающих трастузумаб, испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTCAE) и имеют тенденцию возникать в начале лечения, т.е. во время 1, 2 и 3-й инфузии, при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя следующие симптомы: озноб, лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщения Hb кислородом, респираторный дистресс-синдром, сыпь, тошнота, рвота и головная боль.

Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания, методологии сбора информации, а также от того, вводился ли трастузумаб совместно с химиотерапией или применялся в монотерапии.

Тяжелые анафилактические реакции, требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств, чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии трастузумаба, такие реакции ассоциировались с летальным исходом.

В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.

Дисфункция сердца. ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA являлась частой нежелательной реакцией при применении трастузумаба и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов, получавших трастузумаб, наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, ритм «галопа» или снижение ФВЛЖ.

В 3 базовых клинических исследованиях применения трастузумаба в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно ХСН) не отличалась от таковой у пациентов, получавших только химиотерапию (т.е. без трастузумаба), и у пациентов, получавших таксаны и трастузумаб последовательно (0,3–0,4%). Частота была наибольшей у пациентов, получавших трастузумаб совместно с таксанами (2%). При применении трастузумаба в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии сердечная недостаточность III–IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0,6% пациентов при медиане наблюдения 12 мес и у 0,89% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 6,35%. Тяжелая ХСН была обратима в 70% случаев (обратимость определялась как минимум двумя последовательными повышениями показателя ФВЛЖ ≥50% после явления). Легкая симптоматическая и бессимптомная дисфункция левого желудочка была обратима в 83,1% случаев.

Приблизительно 10% явлений, связанных с дисфункцией сердца, возникли после завершения терапии трастузумабом.

В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при в/в введении трастузумаба в сочетании с паклитакселом варьировала от 9 до 12% по сравнению с 1–4% для монотерпии паклитакселом.

Для монотерапии трастузумабом частота составила 6–9%. В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ХСН составила 2,2% у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ХСН.

Гематологическая токсичность. Очень часто возникает фебрильная нейтропения. Нежелательные реакции, возникающие часто, включают в себя анемию, лейкопению, тромбоцитопению и нейтропению. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.

Нарушения со стороны легких. С применением трастузумаба ассоциируются тяжелые нежелательные явления со стороны легких (в т.ч. с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность.

Пертузумаб

Признаков фармакокинетического взаимодействия пертузумаба с трастузумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не выявлено.

Пертузумаб несовместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности пертузумаба. Пертузумаб следует разводить только в 0,9% растворе натрия хлорида. Пертузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими ЛС.

Раствор пертузумаба совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ, ПЭ и других полиолефинов.

Трастузумаб

Специальные исследования лекарственного взаимодействия трастузумаба у человека не проводились. В клинических исследованиях клинически значимого взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами (включая паклитаксел, доцетаксел, капецитабин или цисплатин) не отмечалось.

В случаях, когда трастузумаб применялся в комбинации с доцетакселом, карбоплатином или анастрозолом, фармакокинетика вышеназванных препаратов не изменялась.

Фармакокинетические данные предполагают, что концентрация паклитаксела и его основного метаболита (6-альфа-гидроксипаклитаксел) не меняется в присутствии трастузумаба. Не отмечалось изменений концентрации трастузумаба в присутствии паклитаксела.

Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него предполагают, что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например фторурацил) не изменяется при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации и более длительный T_1/2 капецитабина при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают, что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.

Трастузумаб несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Трастузумаб нельзя смешивать или разводить вместе с другими ЛС.

Раствор трастузумаба совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из ПВХ, ПЭ и полипропилена.

Максимальная переносимая доза пертузумаба не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались. В случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

В клинических исследованиях случаев передозировки трастузумаба для в/в введения не наблюдалось. Введение трастузумаба в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Трастузумаб в дозах ≤10 мг/кг переносился хорошо.

В/в, капельно. Вводить в/в струйно или болюсно нельзя. До начала лечения компонентами набора необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа и/или степень амплификации ≥2 по результатам гибридизации in situ.

Нагрузочная доза пертузумаба — 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 нед и каждые 3 нед вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30–60-минутной инфузии.

Нагрузочная доза пертузумаба — 8 мг/кг в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 нед и каждые 3 нед вводится поддерживающая доза 6 мг/кг в виде 30-минутной инфузии.

При применении набора сочетанно с доцетакселом или другими ЛС следует придерживаться режимов и особых указаний по дозированию, изложенных в описаниях соответствующих ЛС.

Лечение компонентами набора следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксической химиотерапии, а препарат должен вводиться медицинским персоналом.

Набор должен применяться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2, определенной методом иммуногистохимической реакции, или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или CISH). HER2-тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории, которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.

Пертузумаб

Дисфункция левого желудочка. На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб, наблюдалось снижение ФВЛЖ. У пациентов с мРМЖ применение пертузумаба и трастузумаба в комбинации с доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (ХСН) или снижения ФВЛЖ по сравнению с применением только пертузумаба и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

У пациентов, получавших неоадъювантную терапию пертузумабом и трастузумабом в комбинации с доцетакселом, более часто развивалась дисфункция левого желудочка по сравнению с пациентами, получавшими трастузумаб и доцетаксел. Снижение ФВЛЖ у данной категории пациентов наблюдалось чаще на фоне терапии пертузумабом и трастузумабом и доцетакселом, однако данный показатель восстанавливался до значений ≥50% у всех пациентов.

Эффективность и безопасность применения пертузумаба не исследовались у пациентов с ФВЛЖ <50%; ХСН в анамнезе; при ранее наблюдавшемся снижении ФВЛЖ до значений <50% в ходе адъювантной терапии трастузумабом; при состояниях, которые способны нарушать функцию левого желудочка, таких как неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии или предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м².

ФВЛЖ следует оценить перед применением пертузумаба и регулярно (например каждые 3 мес во время лечения мРМЖ и каждые 6 нед во время неоадьювантной терапии) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40% или же 40–45% при снижении на ≥10% от исходного уровня до лечения, применение пертузумаба и трастузумаба следует приостановить. Если после повторной оценки, проведенной в период приблизительно 3 нед, ФВЛЖ не улучшится или произойдет ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене терапии пертузумабом и трастузумабом, если только не будет решено, что преимущества применения препарата для конкретного пациента превосходят риск.

Инфузионные реакции. При применении пертузумаба возможно развитие инфузионных реакций. При введении пертузумаба следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 мин после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены пертузумаба с учетом степени тяжести, наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, наблюдались на фоне терапии пертузумабом. Необходимо тщательно следить за состоянием пациента на предмет развития у него реакций гиперчувствительности. Лекарственные препараты для терапии возможных реакций гиперчувствительности/анафилаксии, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения. Применение противопоказано при наличии у пациента гиперчувствительности к пертузумабу.

Фебрильная нейтропения. У пациентов, получающих терапию пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, повышен риск развития фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получающими терапию только трастузумабом и доцетакселом, особенно в течение первых 3 циклов терапии.

Минимальные значения числа нейтрофилов схожи у пациентов, получавших пертузумаб, трастузумаб и доцетаксел, и у пациентов, получавших только трастузумаб и доцетаксел.

Таким образом, более высокая частота фебрильной нейтропении у пациентов, получающих пертузумаб, может быть связана с более высокой частотой мукозита и диареи у данных пациентов, в связи с чем следует рассмотреть возможность симптоматического лечения мукозита и диареи. В ходе опорного клинического исследования не сообщалось о случаях фебрильной нейтропении после исключения из схемы лечения доцетаксела.

Трастузумаб

Дисфункция сердца. Пациенты, получающие трастузумаб в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии, включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), имеют повышенный риск развития ХСН (II–IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Указанные явления могут привести к смертельному исходу. Кроме того, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, например у пациентов пожилого возраста, с артериальной гипертензией, документально подтвержденной ИБС, ХСН, ФВЛЖ <55%.

Больные, которым планируется назначение трастузумаба, особенно те из них, которые ранее получали препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны вначале пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, электрокардиографию, эхокардиографию (эхо-КГ) и/или радиоизотопную вентрикулографию или МРТ. Проведенное до начала лечения кардиологическое обследование должно повторяться каждые 3 мес во время терапии и каждые 6 мес после ее окончания в течение 24 мес с момента введения последней дозы препарата.

До начала лечения трастузумабом необходимо тщательно сопоставить возможную пользу и риск от его применения.

По данным, полученным в результате популяционного фармакокинетического моделирования, трастузумаб может находиться в крови до 7 мес после завершения терапии. У пациентов, которые получают антрациклины после завершения лечения трастузумабом, возможно повышение риска кардиотоксичности. По возможности, врачи должны избегать назначения химиотерапии на основе антрациклинов в течение 7 мес после завершения терапии трастузумабом. При применении препаратов антрациклинового ряда следует проводить тщательный мониторинг функции сердца. Следует оценить необходимость проведения стандартного кардиологического обследования у пациентов с подозрением на сердечно-сосудистые заболевания. У всех пациентов следует мониторировать функцию сердца во время лечения (с рекомендуемой частотой раз в 3 мес). В результате мониторинга можно выявить пациентов, у которых развились нарушения функции сердца.

У пациентов с бессимптомным нарушением функции сердца более частое проведение мониторинга может оказаться полезным (например каждые 6–8 нед). При продолжительном ухудшении функции левого желудочка, не проявляющемся симптоматически, целесообразно рассмотреть вопрос об отмене терапии, если клиническая польза от его применения отсутствует.

Безопасность продолжения или возобновления терапии трастузумабом у пациентов, у которых развилось нарушение функции сердца, не изучалась. Если в ходе терапии трастузумабом в составе различных режимов терапии (за исключением комбинации с пертузумабом и доцетакселом) произошло снижение ФВЛЖ на ≥10 единиц от исходной и ниже значения 50%, лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 нед. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении или при появлении симптомов ХСН необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения трастузумабом, если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.

Если на фоне терапии трастузумабом развивается симптоматическая сердечная недостаточность, необходимо провести соответствующую стандартную медикаментозную терапию ХСН.

У большинства пациентов с ХСН или бессимптомной дисфункцией сердца в базовых исследованиях наблюдалось улучшение состояния на фоне стандартной медикаментозной терапии ХСН (ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина и бета-адреноблокаторы). При наличии клинической пользы от применения трастузумаба большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций.

Особенности применения при мРМЖ. Не рекомендуется применять трастузумаб совместно с антрациклинами для лечения мРМЖ.

Риск развития кардиотоксичности у пациентов с мРМЖ выше при предшествующей терапии антрациклинами.

Особенности применения при ранних стадиях РМЖ. Пациентам с ранними стадиями РМЖ следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения, каждые 3 мес во время терапии и каждые 6 мес после ее окончания в течение 24 мес с момента введения последней дозы препарата.

В случае, если пациенты получали предшествующее лечение трастузумабом, см. полную информацию в описании трастузумаба.

Лечение трастузумабом не рекомендуется больным на ранних стадиях РМЖ (адъювантная терапия) при наличии: инфаркта миокарда в анамнезе; стенокардии, требующей лечения; ХСН (II–IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; других кардиомиопатий; аритмий, требующих лечения; клинически значимых пороков сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензии, за исключением артериальной гипертензии, поддающейся стандартной медикаментозной терапии; гемодинамически значимого перикардиального выпота, поскольку эффективность и безопасность применения трастузумаба у таких пациентов не изучены.

Неоадъювантная терапия. Клинический опыт применения неоадъювантной/адъювантной терапии трастузумабом у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности. На фоне терапии трастузумабом регистрировались инфузионные реакции. Инфузионную реакцию может быть трудно отличить от реакции гиперчувствительности. Для снижения риска возникновения этих реакций может быть использована премедикация.

При введении трастузумаба возникали серьезные инфузионные нежелательные реакции: одышка, артериальная гипотензия, хрипы в легких, артериальная гипертензия, бронхоспазм, суправентрикулярная тахиаритмия, снижение насыщения Hb кислородом, анафилаксия, респираторный дистресс-синдром, крапивница и ангионевротический отек. Большинство этих реакций возникало во время инфузии или в течение 2,5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции введение следует остановить и тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Для купирования этих симптомов возможно применение анальгетиков/антипиретиков, таких как парацетамол, или антигистаминных ЛС, таких как дифенгидрамин. Большинство пациентов после разрешения симптомов инфузионных реакций смогли продолжить терапию трастузумабом.

Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении бета-адреностимуляторов, ГКС и ингаляции кислорода. В случае развития тяжелых и жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии.

В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому не следует проводить терапию таким больным.

Известны случаи, при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния, а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через 6 ч и более после начала введения трастузумаба). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.

Нарушения со стороны легких. При применении трастузумаба в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких, которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают ранее проводимую или сопутствующую терапию другими антинеопластическими средствами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин) и лучевую терапию. Данные явления могут возникать как в виде проявлений инфузионных реакций, так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать трастузумаб. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. Влияние терапии компонентами набора на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами. В случае возникновения симптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.