Тегафур + Гимерацил + Отерацил (Tegafurum + Gimeracilum + Oteracilum) описание

Фармакодинамика

Механизм действия

Комбинированный пероральный фторпиримидиновый противоопухолевый препарат, включающий фиксированную комбинацию 3 действующих веществ — тегафура, гимерацила и отерацила.

После всасывания в ЖКТ тегафур трансформируется в активную форму — фторурацил (ФУ), которая обладает выраженной противоопухолевой активностью, без усиления токсического действия.

Гимерацил — конкурентный ингибитор дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), его действие заключается в торможении разрушения ФУ в организме человека.

Отерацил — ингибитор оротата фосфорибозилтрансферазы (ОФРТ) — уменьшает выраженность местного раздражающего действия ФУ на неизмененную слизистую оболочку ЖКТ и тяжесть реакций воспаления, вызываемых ФУ.

Комбинированный лекарственный препарат, содержащий фиксированную комбинацию тегафура, гимерацила и отерацила калия в молярном соотношении 1:0,4:1, сохраняя противоопухолевую активность ФУ, обладает менее выраженным токсическим действием по сравнению с монотерапией ФУ.

Тегафур является пролекарством ФУ. При приеме внутрь тегафур обладает высокой биодоступностью. В исследованиях in vivo под влиянием изофермента CYP2A6 цитохрома Р450 тегафур постепенно трансформируется в ФУ. Под действием ДПД печени ФУ метаболизируется, а внутри опухолевой клетки в процессе фосфорилирования происходит активизация ФУ и образование активного метаболита, 5-фтордезоксиуридинмонофосфата (ФдУМФ). В свою очередь, ФдУМФ и производное фолиевой кислоты связываются с тимидилатсинтетазой, образованный третичный комплекс нарушает синтез ДНК. Также 5-фтордезоксиуридинтрифосфат (ФдУТФ) встраивается в структуру РНК, вызывая нарушение функции последней.

Гимерацил препятствует разрушению ФУ путем селективного и обратимого ингибирования ДПД, основного фермента метаболизма ФУ, таким образом, при приеме низкой дозы тегафура достигается более высокий уровень концентрации ФУ в плазме крови.

В доклинических исследованиях показано, что после приема внутрь отерацил определяется в высоких концентрациях в ЖКТ, в то время как его концентрация в плазме крови и опухоли остается относительно низкой.

Комбинация тегафур + гимерацил + отерацил не обладает кардиотоксическим действием (не оказывает влияние на процесс реполяризации миокарда) у пациентов с распространенным раком желудка. Не установлена взаимосвязь между динамикой интервала QTcF при сопоставлении с исходными значениями и C_max в плазме крови действующих веществ, входящих в состав комбинации тегафур + гимерацил + отерацил.

Общая выживаемость при сочетанном применении комбинации тегафур + гимерацил + отерацил с цисплатином была сопоставима с применением комбинации ФУ и цисплатина. В момент проведения оценки медиана периода общей выживаемости пациентов составила 18,3 мес.

Фармакокинетика

После приема внутрь комбинации тегафур + гимерацил + отерацил в дозе 50 мг (определяется по содержанию тегафура) у пациентов (в дозе 30 мг/м², определяемой по площади поверхности тела 1,56–2,1 м² у пациентов, n=14), в среднем T_max в плазме крови компонентов ЛС, включая тегафур, гимерацил и отерацил, составило 0,5; 1 и 2 ч соответственно. Средние значения и стандартные отклонения AUC и С_max составили (14595±4340) нг·ч/мл и (1762±279) нг/мл у тегафура, (1884±640) нг·ч/мл и (452±102) нг/мл у гимерацила, (556±281) нг·ч/мл и (112±52) нг/мл у отерацила. Т_max ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC_0–inf и С_max — (842±252) нг·ч/мл и (174±58) нг/мл.

Концентрации тегафура, гимерацила и отерацила, а также ФУ в крови определяются в течение 10 ч. После применения комбинации тегафур + гимерацил + отерацил в дозе 30 мг/м C_ss тегафура, гимерацила и отерацила достигаются не позднее, чем к 8-му дню.

После многократного приема ЛС (в дозе 30 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней, n=10) медиана Т_max тегафура, гимерацила и отерацила составляет 0,8; 1 и 2 ч соответственно, а среднее стандартное отклонение значений AUC_0–12 и С_max — (19967±6027) нг·ч/мл и (2970±852) нг/мл у тегафура, (1483±527) нг·ч/мл и (305±116) нг/мл у гимерацила, (692±529) нг·ч/мл и (122±82) нг/мл у отерацила соответственно. Медиана Т_max ФУ составляет 2 ч, а средние значения AUC_0–inf и С_max — (870±405) нг·ч/мл и (165±62) нг/мл соответственно.

Применение комбинации тегафур + гимерацил + отерацил после еды сопровождается снижением AUC_0–inf отерацила примерно на 71% и гимерацила — на 25% по сравнению с приемом натощак. Одновременный прием препаратов-ингибиторов протонной помпы снижает эффект приема пищи на фармакокинетический профиль отерацила, хотя и не полностью его нивелирует. Отмечено, что AUC_0–inf ФУ после еды снижается на 15%, однако концентрация в плазме крови тегафура не изменяется после приема пищи (отсутствие влияния пищи на концентрацию тегафура).

Средние значения AUC_0–inf и С _max ФУ оказались почти в 3 раза выше при приеме комбинации тегафур + гимерацил + отерацил (в дозе 50 мг по тегафуру) по сравнению с монотерапией тегафуром (в дозе 800 мг), в то время как AUC_0–inf и С_max метаболита альфа-фтор-бета-аланина (ФБА) ФУ примерно в 15–22 раза ниже после приема комбинации тегафур + гимерацил + отерацил по сравнению с применением тегафура.

Отерацил, входящий в состав комбинации тегафур + гимерацил + отерацил, не оказывает влияние на фармакокинетические профили ФУ, тегафура, гимерацила, ФБА и урацила. Гимерацил не изменяет фармакокинетические профили тегафура.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

В исследовании по подбору дозы комбинации тегафур + гимерацил + отерацил показано, что концентрации в плазме крови тегафура, гимерацила и отерацила повышались прямо пропорционально величине дозы в диапазоне от 25 до 200 мг/кг. Отмечена тенденция более значимого повышения концентрации ФУ по сравнению с приростом концентрации тегафура в плазме крови.

Распределение. Отерацил, гимерацил, ФУ и тегафур связываются с белками плазмы крови на 8,4; 32,2; 18,4 и 52,3% соответственно. Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации при применении в диапазоне доз выше 0,1–1 мкг/мл отерацила, гимерацила и ФУ и 1,2–11,8 мкг/мл — тегафура.

Несмотря на отсутствие данных по в/в введению комбинации тегафур + гимерацил + отерацил в клинических исследованиях, V_d компонентов ЛС, составляющий 16, 17 и 23 л/м² у тегафура, гимерацила и отерацила соответственно, можно оценить приблизительно по ожидаемому V_d и скорости почечной экскреции.

Метаболизм. Тегафур метаболизируется в печени под воздействием изофермента CYP2A6 цитохрома Р450, трансформируясь в ФУ. Гимерацил оказался стабилен при гомогенизировании (фракция S9) с солью лития аденозин-3'-фосфат-5'-фосфосульфатата (АФФС; кофактор сульфотрансферазы) или никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ). В исследовании in vitro установлено, что отерацил под влиянием желудочного сока и без участия ферментов частично превращается в 5-азаурацил (5-АЗУ), а затем — в циануровую кислоту (СА) в ЖКТ. Оба метаболита отерацила не снижают активность фермента оротат-фосфорибозилтрансферазы (ОФРТ). Метаболизму в печени подвергается только небольшое количество отерацила, что обусловлено его низкой проникающей способностью.

В исследовании in vitro на микросомах печени человека показано, что тегафур, гимерацил и отерацил не ингибировали ферментативную активность изучаемых изоферментов цитохрома Р450 (например CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4).

В исследованиях in vitro на основных клеточных культурах печени человека установлено, что тегафур (0,7–70 мкмоль), гимерацил (0,2–25 мкмоль) и отерацил (0,04–4 мкмоль) обладают слабой способностью к индукции метаболической активности изоферментов CYP1A1/2, CYP2A6 и CYP3A4/5 или не обладают такой способностью вовсе.

Концентрацию урацила в плазме крови определяли с целью оценки активности ДПД, при этом не наблюдалось значимых изменений концентрации урацила в плазме крови после приема 800 мг тегафура, однако после приема 50 мг комбинации тегафур + гимерацил + отерацил концентрация урацила в плазме крови значительно возрастала (вследствие ингибирующего ДПД действия гимерацила). C_max урацила, соответствующая ингибированию ДПД, наблюдается приблизительно через 4 ч после начала приема как после однократного приема комбинации тегафур + гимерацил + отерацил (в дозе 50 мг), так и при многократном применении (в дозе 30 мг/м² 2 раза в сутки). В обоих вариантах приема ЛС отмечается сопоставимый эффект ингибирования. Концентрация урацила в крови возвращается к исходным значениям примерно через 48 ч после приема ЛС, что указывает на обратимость ингибирования ДПД гимерацилом.

Выведение. Т_1/2 ФУ после приема комбинации тегафур + гимерацил + отерацил (содержащего тегафур, пролекарство ФУ) оказался более продолжителен (около 1,6–1,9 ч) по сравнению с Т_1/2 после в/в введения ФУ (10–20 мин). После однократного приема внутрь комбинации тегафур + гимерацил + отерацил Т_1/2 тегафура составляет 6,7–11,3 ч, гимерацила — 3,1–4,1 ч и отерацила — 1,8–9,5 ч.

После однократного приема комбинации тегафур + гимерацил + отерацил в неизмененном виде почками выводится 3,8–4,2% введенной дозы тегафура, 65–72% — гимерацила и 3,5–3,9% отерацила. Около 9,5–9,7% введенной дозы тегафура выводится почками в виде ФУ и 70–77% — в виде ФБА, суммарно почками выводится 83–91% введенной дозы (тегафур + ФУ + ФБА). При сравнении с клиренсом тегафура в монотерапии показано, что гимерацил не изменяет почечный клиренс тегафура, ФБА и ФУ при приеме комбинации тегафур + гимерацил + отерацил.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Исследования, проведенные в особых популяциях. На концентрацию в плазме крови гимерацила и ФУ оказывает наиболее значимое влияние такой фактор, как снижение функции почек, которую определяют по величине клиренса креатинина. Отмечена тенденция влияния на фармакокинетику комбинации тегафур + гимерацил + отерацил возраста пациентов, поскольку с возрастом функция почек снижается, что также определяется величиной клиренса креатинина.

Нарушение функции почек. При сравнительном изучении фармакокинетики действующих веществ комбинации тегафур + гимерацил + отерацил и их метаболитов у пациентов с нормальной и сниженной функцией почек показано, что у пациентов с легкой степенью снижения функции почек (Cl креатинина 51–80 мл/мин) и получающих такую же дозу ЛС, что и пациенты с нормальной функцией в монотерапии 30 мг/м² 2 раза в сутки (максимально переносимая доза в монотерапии), а также у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин) наблюдается повышение значения AUC_0–inf ФУ по сравнению с пациентами, имеющими сохранную функцию почек. У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) и получающих сниженную до 20 мг/м² дозу комбинации тегафур + гимерацил + отерацил 2 раза в сутки, не было отмечено повышение значения AUC_0–inf 5-ФУ по сравнению с пациентами, не имеющими нарушений функции почек.

Повышение концентрации ФУ в плазме крови у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и результаты популяционного фармакокинетического анализа позволяют предположить, что близкие значения концентрации ФУ в плазме крови могут быть достигнуты как у пациентов, имеющих легкую степень выраженности нарушений функции почек при применении комбинации тегафур + гимерацил + отерацил в дозе 25 мг/м² 2 раза в сутки, так и у пациентов без нарушений функции почек при приеме ЛС в дозе 30 мг/м² 2 раза в сутки, а также у пациентов с умеренно выраженной степенью нарушений функции почек, которые получают дозу ЛС 20 мг/м².

После применения сниженной до 20 мг/м² дозы комбинации тегафур + гимерацил + отерацил 1 раз в сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), AUC_0–inf ФУ после однократного и AUC_0–τ ФУ после повторного применения ЛС повышаются в 2 раза по сравнению со значениями в группе пациентов с нормальной функцией почек, получающих комбинацию тегафур + гимерацил + отерацил в дозе 30 мг/м² 2 раза в сутки. В связи с этим, суточная экспозиция ФУ должна быть сопоставима в обеих группах, поскольку ежедневная экспозиция у пациентов с тяжелыми нарушениями почек основана на применении комбинации тегафур + гимерацил + отерацил 1 раз в сутки, в то время как суточная экспозиция ФУ у пациентов с нормальной функцией почек основана на приеме комбинации тегафур + гимерацил + отерацил 2 раза в сутки. Следует отметить, что экспозиция ФУ может изменяться и может оказаться неожиданно выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек вследствие ее снижения у этих пациентов.

Нарушение функции печени. При однократном или многократном приеме комбинации тегафур + гимерацил + отерацил в дозе 30 мг/м² 2 раза в сутки у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью нарушений функции печени не наблюдалось существенных различий в концентрациях тегафура, гимерацила и отерацила в плазме крови по сравнению с пациентами, у которых нарушения функции печени отсутствуют.

У пациентов с тяжелой степенью нарушений функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени однократный прием сопровождался статистически значимым снижением C_max ФУ и гимерацила, однако при повторном применении указанные различия на наблюдались.

Различные этнические группы. При сравнительном изучении фармакокинетики комбинации тегафур + гимерацил + отерацил в монотерапии у пациентов из стран Азии (Китай, Малайзия) и европейцев (пациенты из США) показано, что у жителей Азии из-за более низкой активности изофермента CYP2A6, AUC_0–12 тегафура выше, a T_1/2 — более длительный по сравнению с европейцами. AUC_0–12 гимерацила и урацила в обеих группах были сопоставимы, что может свидетельствовать о том, что ингибирующие эффекты в отношении ДПД печени в изучаемых группах пациентов близки. Экспозиция ФУ статистически не отличалась в обеих группах, AUC_0–12 отерацила — в 2 раза ниже у жителей Азии по сравнению с европейцами, однако это различие было статистически недостоверно, вероятно из-за высокой межиндивидуальной вариабельности.

Дети. Фармакокинетику комбинации тегафур + гимерацил + отерацил у детей не изучали.

Лечение распространенного рака желудка у взрослых в комбинации с цисплатином.

Повышенная чувствительность к тегафуру, гимерацилу, отерацилу; повышенная чувствительность к производным фторпиримидина; одновременный и предшествующий (за 4 нед до настоящего лечения) прием ингибиторов ДПД, включая соривудин и его структурные аналоги, такие как бривудин; установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы; угнетение костномозгового кроветворения (тяжелая лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения); пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин); одновременное применение с аллопуринолом; одновременное применение с производными фторпиримидина; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Следует учитывать противопоказания для применения цисплатина.

Почечная недостаточность средней степени тяжести, печеночная недостаточность, возраст старше 70 лет, одновременное применение с непрямыми антикоагулянтами кумаринового ряда, фолиевой кислотой и ее производными, производными 5-нитроимидазола, включая метронидазол и мизонидазол; с метотрексатом, клозапином, циметидином, фенитоином; редкие наследственные заболевания, такие как глюкозо-галактозная непереносимость, наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение комбинации тегафур + гимерацил + отерацил противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания (клинический опыт в данной группе пациенток отсутствует). Согласно данным доклинического изучения, комбинация тегафур + гимерацил + отерацил обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. В случае наступления беременности в период лечения ЛС следует отменить, а пациентку необходимо направить на генетическую консультацию.

В период лечения комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил грудное вскармливание должно быть прекращено, поскольку ЛС может проникать в грудное молоко.

Характеристика профиля безопасности

Среди 593 пациентов, получавших сочетанно комбинацию тегафур + гимерацил + отерацил с цисплатином, наиболее часто наблюдались следующие тяжелые побочные реакции (3-й степени тяжести с частотой не менее 10%): нейтропения, анемия и повышенная утомляемость.

Побочные эффекты были распределены в соответствии с классификацией системно-органных классов в зависимости от органа-мишени. Близкие термины, использованные при перечислении реакций, были сгруппированы в один.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000): очень редко (<1/10000); частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — септический шок, сепсис, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, острый пиелонефрит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции и кандидоз полости рта, герпетические поражения слизистой оболочки полости рта, паронихии, фурункулез.

Доброкачественные, злокачественные и недиагностированные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — кровотечения из опухоли, выраженный болевой синдром.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения, лимфопения; нечасто — панцитопения, увеличение ПВ, увеличение МНО, гипопротромбинемия, укорочение ПВ, гранулоцитоз, лейкоцитоз, эозинофилия, лимфоцитоз, снижение или повышение числа моноцитов, тромбоцитемия; редко/очень редко — ДВС-синдром.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — кровоизлияние в надпочечник.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто —обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипоальбуминемия, гиперкалиемия; нечасто — гипергликемия, повышение активности ЩФ, ЛДГ, гипофосфатемия, гипермагниемия, подагра, гипопротеинемия, гиперглобулинемия, гиперлипидемия, снижение потребления пищи.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — спутанность сознания, двигательное беспокойство, расстройство личности, галлюцинации, депрессия, тревожность, снижение либидо, импотенция.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, парестезия, гиперстезия, полинейропатия, нейротоксичность, дизестезия; часто — головокружение, головная боль, извращение вкуса; нечасто — острые нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, цереброваскулярные нарушения, судороги, ишемический инсульт, обморок, гемипарез, афазия, атаксия, энцефалопатия, вызванная метаболическими нарушениями, потеря сознания, неврит слухового нерва, снижение памяти, нарушение равновесия, сонливость, тремор, утрата вкусовой чувствительности, извращение обоняния, ощущение жжения, ощущения «ползания мурашек»; редко/очень редко — лейкоэнцефалопатия, аносмия.

Со стороны органа зрения: часто — нарушения зрительного восприятия, нарушение функции слезного аппарата (повышение продукции слезы, синдром сухого глаза, стеноз носослезного канала), конъюнктивит, изменения роговицы (дефект эпителия роговицы, эрозия роговицы, повреждение роговицы, помутнение роговицы, перфорация роговицы, кератит, точечный кератит, язвенный кератит, снижение остроты зрения, нарушение зрения, диплопия, фотопсия, нарушение четкости зрительного восприятия; нечасто — аллергический конъюнктивит, птоз век, гиперемия конъюнктивы век.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — снижение слуха, глухота; нечасто — вертиго, ощущение заложенности в ушах, дискомфорт в ушах.

Со стороны ССС: часто — снижение АД, тромбоз глубоких вен конечностей, повышение АД; нечасто — сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, выпотной перикардит, фибрилляция предсердий, стенокардия, фибрилляция желудочков, тахикардия, ощущение сердцебиения, тромбоз подвздошной артерии, гиповолемический шок, тромбоз артерий конечностей, ощущение жара, тромбоз тазовых вен, тромбофлебит, флебит, поверхностный флебит, ортостатичеекая гипотензия, гематома, покраснение кожи, приливы крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, икота, кашель; нечасто — тромбоэмболия легочной артерии, легочное кровотечение, одышка при нагрузке, боль в горле, ринорея, гиперемия зева, аллерический ринит, дисфония, продуктивный кашель, заложенность носа; редко/очень редко — интерстициальное поражение легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор; часто — желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, воспалительное заболевание ЖКТ, метеоризм, боль в животе, дисфагия, ощущение дискомфорта в животе, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — перфорация ЖКТ, эзофагит, инфекционное поражение ЖКТ, илеит (воспаление подвздошной кишки), кишечная непроходимость, асцит, отек губ, спазм пищевода, язвенное поражение слизистой оболочки желудка, рефлюкс-эзофагит, рефлюксный гастрит, ретроперитонеальный фиброз, функциональные нарушения ЖКТ, кровотечение из прямой кишки, кровотечение из расширенных геморроидальных вен прямой кишки, гиперсекреция слюнных желез, позыв к рвоте, снижение функции слюнных желез, хейлит, аэрофагия, отрыжка, глоссодиния, боль во рту, повышенная хрупкость зубов; редко/очень редко — острый панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ; часто — изменение биохимических показателей печени, повышение активности ГГТ; редко/очень редко — острая почечная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожная сыпь, гиперпигментация кожи, сухость кожи, зуд кожи, алопеция; нечасто — эксфолиативная сыпь, эксфолиация кожи, некролитическая мигрирующая эритема, подкожные кровоизлияния, аллергический дерматит, кожные реакции, акнеформный дерматоз, эритема, повышенная склонность к образованию подкожных гематом, пурпура, гипергидроз, повышенная потливость в ночное время, атрофические изменения ногтевой пластины, депигментация кожи, изменение цвета кожи, гипертрихоз; редко/очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, фоточувствительность, поражение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в костях и мышцах; нечасто — мышечные спазмы, артралгия, боль в конечности, боль в спине, боль в шее, боль в костях, отеки в области суставов, ощущения дискомфорта, давления и мышечной слабости в конечности; редко/очень редко — рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — почечная недостаточность, повышение концентрации креатинина в плазме крови, снижение скорости гломерулярной фильтрации почек, повышение концентрации мочевины в плазме крови; нечасто — токсическая нефропатия, олигурия, гематурия, снижение функции почек, поллакиурия, повышение креатина, снижение креатинина.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция, ощущение тяжести в молочной железе, боль в области соска молочной железы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, астения; часто — грибковые поражения слизистых оболочек, повышение температуры тела, снижение массы тела, периферические отеки, простудные заболевания; нечасто — полиорганная недостаточность, ухудшение общего состояния, боли, отеки, боли в области грудной клетки, ощущение дискомфорта в грудной клетке, генерализованные отеки, отечность лица, локальные отеки, увеличение массы тела, чувство быстрого насыщения, озноб, реакции в месте инъекций, общее недомогание.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — ушибы.

Исследования по изучению взаимодействия комбинации тегафур + гимерацил + отерацил у взрослых и детей не проводили.

Другие фторпиримидины. Одновременное применение других фторпиримидинов, в частности капецитабина, фторурацила, тегафура или флуцитозина, противопоказано ввиду совместного усиления токсического действия. Период до возможного начала приема комбинации тегафур + гимерацил + отерацил после отмены ЛС группы фторпиримидина должен составлять не менее 7 дней. Необходимо учитывать T_1/2, который указан в инструкции по медицинскому применению ЛС группы фторпиримидина, если комбинация тегафур + гимерацил + отерацил назначается после применения другого ЛС группы фторпиримидина.

Соривудин и бривудин. Соривудин и его химический аналог бривудин необратимо ингибирует ДПД, в результате этого усиливается действие ФУ. Это может привести к усилению клинически значимых токсических эффектов фторпиримидинов, включая риск летальных исходов. Комбинацию тегафур + гимерацил + отерацил нельзя применять одновременно с соривудином или бривудином, а также и в течение 4 нед после отмены указанных ЛС.

Ингибиторы изофермента СYР2А6. Поскольку CYP2A6 является основным изоферментом цитохрома Р450, ответственным за превращение тегафура в ФУ, следует избегать одновременного применения комбинации тегафур + гимерацил + отерацил и ингибиторов CYP2A6, т.к. возможно снижение ожидаемой эффективности комбинации тегафур + гимерацил + отерацил (см. «Фармакология»).

Фолиевая кислота и ее производные. Одновременное применение фолиевой кислоты и комбинации тегафур + гимерацил + отерацил в комбинации с цисплатином не изучено. Однако известно, что метаболиты фолиевой кислоты образуют тройную структуру с тимидилатсинтетазой и ФдУМФ, потенциально повышая цитотоксичность ФУ. Следует соблюдать осторожность, поскольку совместное применение может повысить токсичность комбинации тегафур + гимерацил + отерацил.

Производные 5-нитроимидазола, включая метонидазол и мизонидазол. Одновременное применение производных 5-нитроимидазола с комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил в комбинации с цисплатином не изучено. Тем не менее, известно, что препараты 5-нитроимидазола могут снижать клиренс ФУ и, следовательно, повышать концентрацию ФУ в плазме крови. Поэтому одновременно применять комбинацию тегафур + гимерацил + отерацил с цисплатином и производные 5-нитроимидазола следует с осторожностью.

Метотрексат. Одновременное применение метотрексата и комбинированного лечения комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил и цисплатином не изучено. Тем не менее, известно, что полиглютамат метотрексата ингибирует тимидилатсинтетазу и дигидрофолатредуктазу, потенциально повышая цитотоксичность ФУ. Поэтому одновременно применять комбинацию тегафур + гимерацил + отерацил с цисплатином и метотрексатом следует с осторожностью.

Клозапин. Одновременное применение клозапина и комбинированного лечения комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил и цисплатином не изучено. Тем не менее из-за возможного фармакодинамического взаимодействия (миелотоксичность) при одновременном примененении с клозапином необходимо соблюдать осторожность, поскольку возможно повышение риска и тяжести гематологической токсичности комбинации тегафур + гимерацил + отерацил.

Циметидин. Одновременное применение циметидина с комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил сочетанно с цисплатином не изучено. При совместном применении следует соблюдать осторожность, поскольку возможно снижение почечного клиренса и повышение концентрации ФУ в плазме крови.

Непрямые антикоагулянты — производные кумарина. Комбинация тегафур + гимерацил + отерацил повышает активность непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда. При одновременном применении следует соблюдать осторожность, поскольку при комбинированном применении возможно повышение риска кровотечений (см. «Меры предосторожности»).

Фенитоин. Производные фторпиримидина могут повышать концентрацию фенитоина в плазме крови в случае одновременного применения с фенитоином, тем самым повышая токсический эффект фенитоина. При одновременном применении фенитоина с комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил рекомендуется регулярный и частый контроль концентрации фенитоина в плазме крови. Коррекцию дозы фенитоина необходимо проводить на основании информации, изложенной в инструкции на фенитоин. При развитии токсических реакций фенитоина необходимо принять соответствующие меры.

Другие ЛС. На основании доклинических данных, вследствие угнетения фосфорилирования ФУ, аллопуринол может снижать противоопухолевую активность комбинации тегафур + гимерацил + отерацил, поэтому их одновременное применение не рекомендуется.

Другие формы взаимодействия

Прием пищи. При одновременном приеме с пищей возможно снижение концентрации отерацила и гимерацила в плазме крови, с более выраженным снижением концентрации отерацила (см. «Фармакокинетика»). Препарат следует принимать за 1 ч до или через 1 ч после еды, запивая водой.

Имеются сведения о том, что при применении комбинации тегафур + гимерацил + отерацил в дозе 1400 мг у пациента наблюдалась лейкопения (3 степени тяжести).

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозиты, раздражение ЖКТ, кровотечения, угнетение костномозгового кроветворения, дыхательная недостаточность.

Лечение: симптоматическая терапия — проведение общепринятых терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию возникающих нарушений, а также профилактику возможных осложнений. Специфический антидот отсутствует.

Внутрь (в составе комбинированной терапии с цисплатином). Лечение должно назначаться и контролироваться врачом-онкологом, имеющим опыт диагностики и лечения больных с новообразованиями желудка. В составе комбинированной терапии с цисплатином рекомендуемая стандартная доза — 25 мг/м² (указывается по дозе тегафура) 2 раза в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом в течение 7 дней. Общая продолжительность 1 курса лечения — 28 дней. Лечение повторяют каждые 4 нед.

Клинические симптомы, требующие коррекции доз, включают диарею и симптомы обезвоживания. Бóльшая часть побочных эффектов носит обратимый характер и может быть устранена при проведении симптоматической терапии, также может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене.

Угнетение костномозгового кроветворения. У пациентов, получающих сочетанное лечение препаратами комбинации тегафур + гимерацил + отерацил и цисплатином может наблюдаться угнетение костномозгового кроветворения, включающее нейтропению, лейкопению, тромбоцитопению, анемию и панцитопению. В связи с повышенным риском инфекционных заболеваний и развития других осложнений пациенты с лейкопенией и нейтропенией должны регулярно наблюдаться лечащим врачом, при необходимости своевременно должна проводиться соответствующая терапия (антибактериальными ЛС и ЛС, относящимися к факторам, стимулирующим образование колонии гранулоцитов — Г-КСФ). У пациентов с низким содержанием тромбоцитов повышается риск кровотечений, у них следует регулярно контролировать число тромбоцитов и клинический анализ крови. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы комбинации тегафур + гимерацил + отерацил.

Диарея. У пациентов с диареей необходимо тщательное клиническое наблюдение и восполнение потерь жидкости и электролитов при появлении симптомов обезвоживания. При необходимости следует применять противодиарейные ЛС. Начинать лечение противодиарейными ЛС (например лоперамид) следует как можно раньше от начала развития диареи, одновременно обеспечивая достаточное введение жидкости и/или электролитов. Коррекцию дозы комбинации тегафур + гимерацил + отерацил проводят при диарее 2-й степени тяжести или выше, а также в случаях, когда диарея продолжается, несмотря на проводимое лечение.

Обезвоживание. Обезвоживание и любые связанные с ним электролитные нарушения необходимо коррелировать до начала лечения или устранять в самом начале развития. Особенно внимательно следует выявлять симптомы обезвоживания и контролировать состояние тех пациентов, у которых наблюдается анорексия, астения, тошнота, рвота, диарея, стоматит и кишечная непроходимость. У таких пациентов коррекция дегидратации и электролитных нарушений должна быть более активной. При обезвоживании 2-й степени тяжести или выше следует немедленно прекратить лечение и устранить обезвоживание. Недопустимо возобновлять лечение до устранения дегидратации и вызвавших ее причин. В случае необходимости для снижения побочных действий может быть применена коррекция дозы комбинации тегафур + гимерацил + отерацил.

Нефротоксичность. Сочетанное применение комбинации тегафур + гимерацил + отерацил с цисплатином может сопровождаться преходящим снижением скорости гломерулярной фильтрации, которое может быть вызвано первичными преренальными факторами (такими как обезвоживание, электролитные нарушения и т.д.). У пациентов, получающих комбинированное лечение комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил и цисплатином, наблюдались побочные эффекты 3-й степени и выше, в т.ч. повышение концентрации креатинина в крови, снижение клиренса креатинина, токсическая нефропатия и острая почечная недостаточность. С целью выявления начальных проявлений нефротоксического действия в период лечения комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил рекомендуется регулярно контролировать функцию почек (в частности определять концентрацию креатинина плазмы крови, клиренс креатинина). При снижении СКФ необходимо скорректировать дозу/ы комбинации тегафур + гимерацил + отерацил и/или цисплатина в соответствии с клиренсом креатинина и назначить поддерживающую терапию. Обезвоживание и диарея могут повысить риск нефротоксического эффекта цисплатина. Гипергидратация (форсированный диурез) необходима для снижения риска нефротоксического эффекта, который связывают с применением цисплатина, как указано в инструкции цисплатина.

Гимерацил повышает концентрацию ФУ в крови за счет ингибирования ДПД, основного фермента, участвующего в метаболизме ФУ. Гимерацил в основном выводится почками, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью скорость выведения гимерацила снижается, а концентрация ФУ в крови повышается. При проведении лечения можно ожидать усиление токсических эффектов, обусловленных повышением ФУ (см. «Фармакокинетика»).

Тяжелая почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применение комбинации тегафур + гимерацил + отерацил не рекомендуется из-за усиления побочных эффектов со стороны системы кроветворения и лимфатической системы и непредсказуемого повышения концентрации ФУ вследствие нарушения функции почек у таких пациентов (см. «Фармакокинетика», «Побочные действия»).

Нарушения со стороны органа зрения. У пациентов при комбинированном лечении препаратами комбинации тегафур + гимерацил + отерацил и цисплатином наиболее часто встречающимися реакциями со стороны органа зрения были нарушения функции слезного аппарата (8,8%), включающие повышенное слезотечение, синдром сухого глаза, стеноз носослезных каналов (см. «Побочные действия»).

Выраженность большей части симптомов со стороны органа зрения корректируется или уменьшается при прекращении приема препарата и надлежащем лечении (препараты искусственной слезы, антибактериальные ЛС, имплантация стеклянных или силиконовых трубок в слезные точки или канальцы, также пациентам рекомендуется чаще использовать очки, а не контактные линзы). Необходимо своевременно диагностировать эти нарушения, следует обращаться за консультацией к офтальмологу при первых стойких симптомах нарушения со стороны органа зрения, в частности при повышенном слезотечении или симптомах нарушения функции роговицы.

Ознакомьтесь с инструкцией на цисплатин, чтобы учесть возможные нарушения зрения, которые могут быть вызваны применением цисплатина.

Непрямые антикоагулянты кумаринового ряда. Пациентам, получающим перорально непрямые антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать показатели эффективности лечения (МНО и ПВ) и проводить коррекцию дозы антикоагулята (см. «Взаимодействие»). В клинических исследованиях показано, что при одновременном применении комбинации тегафур + гимерацил + отерацил и непрямых антикоагулянтов наблюдалось повышение MHO и развитие кровотечений из ЖКТ, геморрагических нарушений, гематурии, анемии.

ДПД–индукторы. При одновременном применении комбинации тегафур + гимерацил + отерацил и индукторов ДПД концентрация ФУ может не достигнуть эффективного уровня. Однако, поскольку в настоящее время индукторы ДПД неизвестны, сложно оценить взаимодействие между этими ЛС.

Микросателлитная нестабильность (МСН). Комбинацию тегафур + гимерацил + отерацил не изучали у пациентов с раком желудка, которым был проведен тест на определение МСН. Взаимосвязь между чувствительностью к ФУ и наличием МСН у пациентов с раком желудка не определена, а между комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил и МСН у пациентов с раком желудка — не изучена.

Глюкозо-галактозная непереносимость/синдром мальабсорбции. Препарат содержит в своем составе лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как глюкозо-галактозная непереносимость, наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция должны принимать препарат с осторожностью.

Другие фторпиримидиновые ЛС. Не проводилось сравнительных клинических исследований комбинации тегафур + гимерацил + отерацил и других пероральных производных ФУ. В связи с этим комбинацию тегафур + гимерацил + отерацил не следует применять вместо других ЛС, содержащих ФУ.

Применение у женщин репродуктивного возраста. Перед началом лечения комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил следует провести обследование, подтверждающее отсутствие беременности.

Женщины репродуктивного возраста и их мужья должны применять надежные методы контрацепции во время терапии комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил и в течение не менее 6 мес после завершения терапии.

Возможное влияние на сперматогенез у взрослых. Данные о нарушении сперматогенеза при применении комбинации тегафур + гимерацил + отерацил отсутствуют, однако отмечены случаи снижения общего количества спермы и азооспермии у мужчин, получающих цисплатин (применяется в составе терапии с комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил).

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. В период лечения комбинацией тегафур + гимерацил + отерацил возможно появление ряда симптомов, связанных с применением препарата (в т.ч. со стороны органа зрения, ЦНС), которые могут оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами. Поэтому пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015.