Телбивудин (Telbivudinum) описание

Синтетический аналог тимидина.

Фармакодинамика

Механизм действия. Телбивудин блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В (ВГВ). Телбивудин эффективно фосфорилируется клеточными киназами до активной формы телбивудин-5'-трифосфата, имеющего T_1/2 из клетки 14 ч. Телбивудин-5'-трифосфат конкурентно связывает и ингибирует ДНК-полимеразу (обратную транскриптазу) ВГВ, нарушая взаимодействие фермента с его эндогенным субстратом — тимидин-5'-трифосфатом. Включение телбивудина-5'-трифосфата в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации ВГB.

Телбивудин более выражено ингибирует синтез второй (50% эффективная концентрация (ЕС₅₀)=0,12–0,24 мкмоль/л) молекулярной цепочки ВГВ, чем первой (ЕС₅₀=0,4–1,3 мкмоль/л). Телбивудин-5'-трифосфат в концентрациях до 100 мкмоль/л не ингибировал ДНК-полимеразу (альфа, бета или гамма) клеток человека; в концентрациях до 10 мкмоль/л не оказывал существенный токсический эффект на структуру митохондрий, а также на качество и функцию ДНК и не увеличивал образование молочной кислоты у человека.

Телбивудин обладает специфичной антивирусной активностью против ВГВ. In vitro было установлено отсутствие у телбивудина активности в отношении других РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ. В ходе клинических исследований, оценка отсутствия у телбивудина активности в отношении ВИЧ инфекции не проводилась.

Было проведено изучение активности телбивудина в течение 208 нед, в исследование было включено 502 пациента (293 HBeAg-позитивных и 209 HBeAg-негативных пациентов). На 156-й и 208-й нед лечения у большинства пациентов сохранялись количество ДНК ВГВ ниже определяемого уровня (порог чувствительности — менее 300 копий/мл) и нормализованная активность АЛТ. Результаты лечения на 156-й и 208-й нед были лучше у пациентов, у которых количество ДНК ВГВ на 24-й нед терапии было ниже уровня порога чувствительности. У 293 HBeAg-позитивных пациентов суммарный уровень HBeAg-сероконверсии возрастал с увеличением продолжительности терапии — 27,6% на 52-й нед, 41,6% на 104-й нед, 48,5% на 156-й нед и 53,2% на 208-й нед лечения. Более высокий уровень сероконверсии наблюдался у HBeAg-позитивных пациентов с количеством ДНК ВГВ ниже определяемого уровня на 24-й нед лечения (40,1% на 52-й нед, 52,5% на 108-й нед, 59,3% на 156-й нед, 65,4% на 208-й нед).

На фоне лечения телбивудином в течение 5 лет по данным биопсии печени выявляется статистически значимое улучшение. У 98,2% пациентов не определяются или определяются минимальные признаки некротического воспаления (индекс по шкале Knodell <3) и у 84,2% пациентов не определяются или определяются минимальные признаки фиброза (индекс по шкале Ishak <1).

Для пациентов, у которых количество ДНК ВГВ в сыворотке крови снижается до неопределяемого уровня к 24-й нед лечения телбивудином, более характерно развитие сероконверсии HBeAg в анти-НВе, сохранение количества ДНК ВГВ на неопределяемом уровне, нормального значения активности AЛT с минимальным риском развития резистентности в течение 1 и 2 лет.

Телбивудин в исследованиях in vitro в концентрациях до 10000 мкмоль/л и у здоровых добровольцев в дозе до 1800 мг/сут не оказывал кардиотоксическое действие и не влиял на длину интервала QT или какие-либо другие параметры ЭКГ.

In vitro телбивудин не проявляет активности в отношении ламивудинрезистентных штаммов L180M/M204V (двойная мутация) и M204I (одиночная мутация) ВГВ. Телбивудин был активен в отношении наиболее распространенных адефовиррезистентных штаммов ВГВ (N236T-, А181Т-мутации).

В клинических исследованиях резистентность к телбивудину была в основном связана с rtM2041 мутацией (часто в комбинации с rtL180M- и rtL80I/V-мутациями, реже с rtV27A-, rtL82M-, rtV173L-, rtT184I- и rtA200V-мутациями). Высокий уровень ДНК ВГВ (более 300 копий/мл) и повышенная активность AЛT плазмы крови на 24 нед лечения телбивудином являются предикторами возможного формирования резистентности на 104-й нед лечения. Нет достаточных данных о применении телбивудина у пациентов, инфицированных ВГВ, устойчивым к ламивудину или адефовиру.

Фармакокинетика

Абсорбция и биодоступность. У здоровых добровольцев через 1–4 ч (в среднем через 2 ч) после приема внутрь 600 мг телбивудина C_ss в плазме крови составляла (3,69±1,25) мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Для телбивудина AUC и C_min в плазме крови составляли (26,10±7,2) мкг/ч/мл и 0,2–0,3 мкг/мл соответственно.

При применении телбивудина 1 раз в сутки равновесное состояние достигается через 5–7 дней с аккумуляцией приблизительно в 1,5 раза и предполагаемым T_1/2 15 ч.

Абсорбция телбивудина и системное воздействие на организм не менялись при однократном приеме в дозе 600 мг вместе с пищей.

Распределение. Связывание телбивудина с белками плазмы крови человека in vitro низкое (около 3,3%). Кажущийся V_d телбивудина превышает общее количество жидкости в организме, что позволяет предположить широкое распределение телбивудина в тканях. Телбивудин распределяется в равной степени между плазмой крови и внутриклеточной жидкостью.

Метаболизм. Не было выявлено метаболитов телбивудина после применения ¹⁴С-телбивудина у человека.

Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р450 (CYP450).

Выведение. После достижения С_max снижение концентрации телбивудина в плазме крови происходит биэкспоненциально с конечным Т_1/2 40–49 ч. Телбивудин выводится преимущественно почками в неизмененном виде. Почечный клиренс телбивудина соответствует нормальной СКФ, что позволяет предположить его выведение в основном путем пассивной диффузии. После приема телбивудина внутрь однократно в дозе 600 мг приблизительно 42% дозы определяется в моче в течение 7 дней.

Особые группы пациентов

Не имеется существенных различий фармакокинетики телбивудина в зависимости от пола и расы.

Дети. Фармакокинетические особенности применения препарата у детей не установлены.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика телбивудина при однократном приеме изучалась у пациентов без хронического гепатита В с различной степенью нарушения функции почек (оценка по клиренсу креатинина). У пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени (Cl креатинина <50 мл/мин) наблюдается повышение биодоступности (AUC_0–INF) и снижение общего клиренса телбивудина. При применении телбивудина у пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени следует увеличивать интервал между приемами.

Пациентам с терминальной стадией заболевания почек телбивудин следует принимать после проведения гемодиализа. Гемодиализ (до 4 ч) уменьшает системное воздействие телбивудина приблизительно на 23%. После проведенного гемодиализа коррекция режима дозирования проводится в зависимости от значения клиренса креатинина. При регулярном гемодиализе коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика телбивудина после однократного приема в дозе 600 мг изучалась у пациентов без хронического гепатита В, имевших нарушение функции печени легкой, умеренной и тяжелой степени. По сравнению с пациентами с неизмененной функцией печени, изменений фармакокинетики телбивудина не наблюдалось. Не требуется коррекция дозы телбивудина у пациентов с нарушением функции печени.

Хронический гепатит В у взрослых пациентов с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени:

- у HBeAg-позитивных пациентов терапию следует начинать при количестве ДНК ВГВ менее 9 log10 копий/мл и повышением активности AЛT в 2 и более раз;

- у HBeAg-негативных пациентов терапию следует начинать при количестве ДНК ВГВ менее 7 log10 копий/мл.

Повышенная чувствительность к телбивудину; применение телбивудина в дозе 600 мг/сут вместе с пэгинтерфероном альфа-2а (180 мкг 1 раз в неделю) или интерфероном альфа; возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности).

Возраст 65 лет и старше (в связи с отсутствием достаточного клинического опыта применения препарата у пациентов данной возрастной категории, а также учитывая большую частоту ухудшения функции почек в связи с сопутствующими заболеваниями или одновременным применением других ЛС у таких пациентов); одновременное применение телбивудина с другими ЛС, оказывающими влияние на функцию почек (например аминогликозиды, петлевые диуретики, соединения платины, ванкомицин, амфотерицин В); цирроз печени без декомпенсации (см. «Меры предосторожности»).

Данные изучения применения телбивудина у беременных животных не выявили неблагоприятных эффектов относительно беременности, эмбрионального/фетального развития, процесса родов или постнатального развития. У животных телбивудин проникал через плаценту. При изучении телбивудина у кроликов отмечались преждевременные роды и/или самопроизвольное прерывание беременности, связанные с материнской токсичностью.

Данные клинических исследований применения телбивудина при беременности очень ограничены. Исходя из доступных данных о применении телбивудина у беременных пациенток, инфицированных ВГВ (обзор литературы, сообщения в пострегистрационном периоде, данные регистра беременных), не отмечено повышение частоты врожденных пороков развития, случаев самопроизвольного прерывания беременности, искусственного прерывания беременности по медицинским показаниям, а также признаков эмбрио- или фетотоксичности. Телбивудин можно применять в период беременности, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение телбивудина во II и III триместрах беременности в сочетании с пассивной (специфический Ig против гепатита В) и активной вакцинацией новорожденного при наличии высокого уровня виремии у матери при беременности снижало риск внутриутробной и перинатальной передачи вируса ВГВ от матери ребенку. Специальных рекомендаций для женщин детородного возраста нет.

Неизвестно, выделяется ли телбивудин с грудным молоком у человека. Женщинам, принимающим телбивудин, следует отказаться от грудного вскармливания. Исследования по применению телбивудина у пациентов с сопутствующими гепатиту В инфекциями (например ВИЧ, гепатит С и гепатит D) не проводились.

Нет данных о влиянии телбивудина на фертильность у человека. В исследованиях репродуктивной токсичности у половозрелых животных отмечено некоторое снижение фертильности при одновременном применении телбивудина у особей обоих полов. В отдельном исследовании неблагоприятный эффект телбивудина был более выражен у неполовозрелых особей в том случае, когда телбивудин получали особи обоих полов.

Безопасность телбивудина оценена у более чем 1500 человек, получавших его в дозе 600 мг 1 раз в сутки.

Телбивудин в целом хорошо переносился, нежелательные явления были легкой или средней степени тяжести. Прекращение терапии телбивудином по причине развития нежелательных явлений, клинического прогрессирования заболевания или отсутствия эффективности на протяжении 104 нед лечения наблюдалось в 1,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными явлениями были повышение активности КФК (6,8%), повышенная утомляемость (4,4%), головная боль (3,3%) и тошнота (2,6%).

Нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы они располагаются в порядке убывания частоты встречаемости, а в пределах каждой частотной подгруппы — в порядке уменьшения значимости. Частота встречаемости оценивалась следующим образом: часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).

Со стороны нервной системы: часто — головокружение (1,5%), головная боль; нечасто — периферическая нейропатия, дисгевзия, гипестезия, парестезия, ишиас.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — миопатия, миозит, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, мышечный спазм, боль в шее, боль в боку; редко — рабдомиолиз.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания: редко — лактоацидоз, часто ассоциированный с тяжелыми состояниями (например полиорганная недостаточность).

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности КФК в плазме крови, повышение активности AЛT, повышение активности амилазы в крови; нечасто — повышение активности ACT.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость; нечасто — недомогание.

Описание отдельных нежелательных явлений

Повышение активности КФК. К 104-й нед лечения повышение активности КФК (3–4-я степени тяжести) отмечалось у 12,6% пациентов, принимавших телбивудин, и у 4% пациентов, принимавших ламивудин. Средняя активность КФК была выше у пациентов, принимавших телбивудин. В большинстве случаев повышение активности КФК было бессимптомным. Как правило, на фоне постоянной терапии телбивудином отмечалось снижение активности КФК. При применении телбивудина частота развития нежелательных явлений у пациентов с повышенной активностью КФК была сходной с таковой в группе ламивудина.

На фоне длительной терапии телбивудином (208 нед) повышение активности КФК (3–4-я степени тяжести) наблюдалось у 15,9% пациентов. В большинстве случаев повышение активности КФК было асимптомным (74%) и преходящим.

Повышение активности АЛТ. При применении телбивудина в течение 6 мес частота повышения активности АЛТ (в 2 раза выше исходного значения или в 10 раз выше ВГН) была сходной с таковой в группе ламивудина. Снижение частоты повышения активности АЛТ отмечалось к 24-й нед терапии телбивудином.

Обострение гепатита В после прекращения лечения. У некоторых пациентов, прекративших лечение телбивудином, отмечалось тяжелое обострение гепатита В. Данных о лечении обострения гепатита В после прекращения терапии телбивудином нет. На фоне лечения телбивудином рекомендован периодический контроль функции печени.

Телбивудин выводится в основном почками, поэтому при одновременном применении с ЛС, оказывающими влияние на функцию почек (например аминогликозиды, петлевые диуретики, соединения платины, ванкомицин, амфотерицин В), возможно повышение концентрации в плазме крови телбивудина и/или одновременно применяемых ЛС. Одновременное применение таких ЛС с телбивудином требует соблюдения осторожности.

In vitro телбивудин в концентрациях, в 12 раз превышающих терапевтические, не ингибировал микросомальные изоферменты 1А2, 2С9, 2С19, 2D26, 2Е1 и 3А4 цитохрома Р450 печени (CYP), участвующие в метаболизме ЛС. У животных телбивудин не индуцировал изоферменты цитохрома Р450. Существует низкая вероятность лекарственного взаимодействия телбивудина с другими ЛС, учитывая приведенные выше данные и установленный путь выведения телбивудина. Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не изменялись после многократного применения вместе с ламивудином, адефовиром, циклоспорином, пэгинтерфероном альфа-2а или тенофовиром. Кроме того телбивудин не оказывал влияние на фармакокинетику ламивудина, адефовира, циклоспорина или тенофовира. Влияние телбивудина на фармакокинетику пэгинтерферона альфа-2а различалось в зависимости от индивидуальной концентрации последнего в плазме крови.

Отмечалось увеличение риска развития периферической нейропатии в клиническом исследовании у пациентов, получавших одновременную терапию телбивудином и пэгинтерфероном альфа. Нельзя исключить подобный риск при применении других препаратов альфа-интерферона (пегилированного или стандартного). Кроме того, на данный момент эффективность применения такой комбинации не подтверждена, в связи с чем одновременное применение телбивудина с препаратами интерферона альфа (пегилированного и стандартного) противопоказано.

Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина с ЛС, способными вызывать развитие миопатии (например статины, производные фиброевой кислоты, циклоспорин). В случае одновременного применения таких ЛС с телбивудином следует оценивать отношение ожидаемой пользы к возможному риску и проводить тщательное динамическое наблюдение данных пациентов для своевременного выявления боли, напряжения в мышцах или мышечной слабости неясной этиологии.

Данные о передозировке телбивудина крайне ограничены. Телбивудин хорошо переносится в дозах до 1800 мг/сут, в три раза превышающих рекомендуемую суточную дозу. Максимальная переносимая доза телбивудина не установлена.

В случае передозировки следует отменить телбивудин и при необходимости применить соответствующую общую поддерживающую терапию.

Внутрь, незаивисимо от приема пищи, рекомендуемая доза составляет 600 мг 1 раз в сутки.

Обострение заболевания

Относительно часто встречаются случаи внезапного тяжелого обострения хронического гепатита В, характеризующиеся преходящим повышением активности AЛT в сыворотке крови. У некоторых пациентов повышение активности AЛT в сыворотке крови, сопровождающееся снижением количества ДНК ВГВ, может отмечаться после начала антивирусной терапии. У пациентов, получавших лечение телбивудином, до возникновения обострения проходило в среднем 4–5 нед.

В целом, резкое повышение активности AЛT чаще возникает у HBeAg-позитивных пациентов, чем у HBeAg-негативных. У пациентов с заболеванием печени в стадии компенсации такое повышение активности AЛT в сыворотке крови, как правило, не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или какими-либо иными признаками декомпенсации функции печени. Риск развития декомпенсации функции печени и последующего обострения течения хронического гепатита В может быть повышен у пациентов с циррозом печени, в связи с чем таких пациентов следует тщательно наблюдать.

Обострение заболевания также отмечалось у пациентов, прекративших лечение по поводу гепатита В. Как правило, повышение активности AЛT в период после окончания лечения ассоциируется с повышением количества вируса ДНК ВГВ в сыворотке крови и в большинстве случаев разрешается самостоятельно. Тем не менее, отмечены также случаи тяжелого обострения гепатита В, некоторые с летальным исходом, в период после окончания лечения. Учитывая вышесказанное, следует регулярно контролировать клинические и лабораторные показатели функции печени в течение минимум 6 мес после окончания лечения по поводу гепатита В.

При необходимости терапию по поводу гепатита В целесообразно возобновить.

Лактоацидоз

При применении нуклеозидов и их аналогов отмечены случаи развития лактоацидоза (в отсутствие гипоксемии), некоторые с летальным исходом. Как правило, такие случаи сопровождались наличием тяжелой гепатомегалии со стеатозом. Поскольку телбивудин является аналогом нуклеозидов, при его применении нельзя исключать риск развития таких состояний. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при резком повышении активности аминотрансфераз, прогрессировании гепатомегалии или при возникновении лактоацидоза неясной этиологии. Свидетельствовать о развитии лактоацидоза могут такие симптомы со стороны пищеварительной системы, как тошнота, рвота и боль в животе. Тяжелые случаи, некоторые с летальным исходом, сопровождались панкреатитом, острой печеночной недостаточностью, стеатозом печени, острой почечной недостаточностью и высокой концентрацией лактата в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов у пациентов с гепатомегалией (в особенности у пациенток с ожирением), гепатитом или какими-либо другими факторами риска развития заболеваний печени. Следует тщательно наблюдать таких пациентов.

Влияние на мышечную ткань
В течение нескольких недель и месяцев после начала лечения отмечались случаи развития неосложненной миопатии и миалгии (постоянная диффузная боль и напряжение в мышцах и/или мышечная слабость неясной этологии, вне зависимости от степени и времени повышения активности КФК). Миопатия также наблюдалась при приеме других синтетических тимидиновых аналогов нуклеозидов.

Факторы, провоцирующие развитие миопатии, у пациентов, получающих лечение телбивудином, неизвестны. Пациентам следует немедленно сообщать врачу о любых случаях развития постоянных болей, напряжения в мышцах или мышечной слабости. При подтверждении диагноза миопатии лечение следует прекратить. В пострегистрационном периоде при применении телбивудина отмечались случаи развития рабдомиолиза.

Неизвестно, повышается ли риск развития миопатии при одновременном применении телбивудина и других ЛС, способных вызывать развитие миопатии (например статины, производные фиброевой кислоты, циклоспорин). В случае одновременного применения таких ЛС и телбивудина следует оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску и обеспечить тщательное динамическое наблюдение данных пациентов.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших лечение телбивудином, отмечались нечастые случаи развития периферической нейропатии. При подозрении на развитие данного состояния лечение телбивудином следует прекратить.

Отмечалось увеличение риска развития периферической нейропатии в клиническом исследовании у пациентов, получавших одновременную терапию телбивудином и пэгинтерфероном альфа. Нельзя исключить подобный риск при применении других препаратов альфа-интерферона (пегилированного или стандартного). В дополнение к этому, на данный момент эффективность применения такой комбинации не подтверждена, в связи с чем одновременное применение телбивудина с препаратами интерферона альфа (пегилированного или стандартного) противопоказано (см. «Противопоказания»).

Нарушение функции почек

Телбивудин выводится преимущественно почками, поэтому рекомендовано корректировать интервал между его приемами у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа. Поскольку нет клинических данных об эффективности режима применения телбивудина с увеличенным интервалом, следует тщательно контролировать вирусологический ответ у пациентов данной категории.

Цирроз печени без декомпенсации

В связи с наличием ограниченных данных о применении телбивудина у пациентов с циррозом печени без декомпенсации (3% всех пациентов) применять телбивудин у пациентов данной категории следует с осторожностью. Следует наблюдать таких пациентов и контролировать клинические, биохимические и вирусологические показатели в процессе лечения и после его окончания.

Декомпенсированный цирроз печени

Нет адекватных данных по эффективности и безопасности применения телбивудина у пациентов с циррозом печени в стадии декомпенсации.

Пациенты, ранее получавшие лечение нуклеозидами/аналогами нуклеозидов

In vitro телбивудин не обладает активностью в отношении штаммов ВГВ с rtM204V/rtL180M- или rtM204I-мутациями. Не следует применять телбивудин в монотерапии у пациентов с установленной резистентностью к ламивудину. У пациентов без вирусологического ответа на терапию ламивудином в течение 24 нед польза монотерапии телбивудином сомнительна. Недостаточно клинических данных, чтобы установить возможную пользу/риск замены терапии ламивудином на применение телбивудина у пациентов, достигших полной супрессии ВГВ. В исследованиях терапевтический ответ на лечение комбинацией телбивудина с ламивудином был хуже, чем при монотерапии телбивудином, в связи с чем одновременное применение телбивудина с ламивудином не рекомендовано. Не проводилось хорошо контролируемых исследований применения телбивудина у пациентов, инфицированных адефовиррезистентными штаммами ВГВ. В исследованиях in vitro адефовиррезистентные штаммы ВГВ с мутациями rtN236T были полностью чувствительными к телбивудину, при этом были выявлены вдвое меньшие показатели ЕС₅₀. Адефовиррезистентные штаммы ВГВ с мутациями A181V/T имели вариабельную чувствительность к телбивудину (показатели ЕС₅₀ изменялись в 1–4,1 раза).

Пациенты с трансплантатом печени

Нет данных по безопасности и эффективности применения телбивудина у пациентов с трансплантатом печени.

Фармакокинетические параметры телбивудина в равновесном состоянии не менялись на фоне многократного применения в комбинации с циклоспорином. При необходимости проведения терапии телбивудином у пациентов после трансплантации печени, получавших или получающих терапию иммунодепрессантами, оказывающими влияние на функцию почек (например циклоспорин или такролимус), необходимо контролировать функцию почек во время и после окончания применения телбивудина.

Пожилой возраст

В связи с недостаточным количеством данных по применению телбивудина у пациентов старше 65 лет невозможно определить, отличается ли ответ на терапию у пациентов данной возрастной категории от реакции у пациентов более младшего возраста. Следует соблюдать осторожность при применении телбивудина у пожилых пациентов в связи с большей распространенностью нарушения функции почек у данных пациентов, обусловленной сопутствующей патологией или одновременным применением других ЛС.

Пациенты с сопутствующими вирусными инфекциями

Нет данных по применению телбивудина у пациентов, инфицированных ВГВ, с другими сопутствующими вирусными инфекциями, например вирусом гепатита С и D или ВИЧ.

Нет данных о том, что применение телбивудина снижает риск передачи вируса гепатита В половым путем или через кровь.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования по влиянию на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Учитывая риск развития нежелательных явлений, следует с осторожностью выполнять опасные виды деятельности, требующие повышенного внимания и быстрой реакции, такие как управление транспортными средствами и работа с механизмами.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016 г.