Тиротропин альфа (Thyrotropinum alfa) описание

Рекомбинантный человеческий ТТГ — гетеродимерный гликопротеин, произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК.

Фармакодинамика

Механизм действия

Молекула тиротропин альфа состоит из двух субъединиц, соединенных нековалентной связью. Комплементарные ДНК кодируют синтез альфа-субъединицы, состоящей из 92 аминокислотных остатков с двумя N-связанными участками гликозилирования, и бета-субъединицы, которая включает 118 аминокислотных остатков с одним N-связанным участком гликозилирования. По биохимическим свойствам тиротропин альфа сходен с естественным человеческим ТТГ. Связывание тиротропина альфа с рецепторами ТТГ на поверхности эпителиальных клеток щитовидной железы стимулирует захват и органификацию йода и синтез и высвобождение тиреоглобулина, трийодтиронина (Т₃) и тироксина (Т₄).

Пациентам с высокодифференцированным раком щитовидной железы проводится субтотальная или тотальная тиреоидэктомия. Для эффективного обнаружения остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы (с помощью сцинтиграфии с радиоактивным йодом или определения концентрации тиреоглобулина в плазме крови) и для оптимальной деструкции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом необходимо достижение достаточно высокой концентрации ТТГ в плазме крови, обеспечивающей стимуляцию захвата радиоактивного йода и/или высвобождение тиреоглобулина. Стандартным методом повышения концентрации ТТГ является отмена супрессивной терапии тиреоидными гормонами (СТТГ), что, как правило, приводит к появлению симптомов и клинических признаков гипотиреоза. При применении тиротропина альфа стимулирующее влияние ТТГ на захват радиоактивного йода и высвобождение тиреоглобулина достигается в состоянии эутиреоза на фоне продолжения СТТГ, что позволяет избежать клинических проявлений гипотиреоза.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение тиротропина альфа в диагностических целях. Результаты двух исследований, в одном из которых оценивались два режима дозирования тиротропина альфа (в/м с интервалом 24 ч 2 раза по 0,9 мг и 72 ч 3 раза по 0,9 мг), продемонстрировали безопасность и эффективность его применения в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом и определением концентрации тиреоглобулина для выявления остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы.

Эффективность стимуляции захвата радиоактивного йода при диагностической сцинтиграфии с помощью описанных режимов дозирования препарата не имела статистически значимых отличий от таковой на фоне отмены СТТГ.

Стимуляция высвобождения тиреоглобулина под влиянием тиротропина альфа при обоих режимах дозирования способствовала повышению чувствительности, точности и прогностической ценности отрицательного результата определения концентрации тиреоглобулина, применяемого в качестве самостоятельного метода или в комбинации со сцинтиграфией с радиоактивным йодом, в сравнении с проведением аналогичного исследования на фоне продолжающегося приема гормонов щитовидной железы.

В клинических исследованиях с выявлением остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы после абляции с помощью определения концентрации тиреоглобулина было показано, что определение концентрации тиреоглобулина после введения тиротропина альфа является более чувствительным методом диагностики, чем определение концентрации тиреоглобулина на фоне СТТГ.

Применение с целью долечебной стимуляции. В сравнительном исследовании, проведенном у 60 взрослых пациентов, перенесших тиреоидэктомию в связи с раком щитовидной железы, эффективность абляции остаточной тиреоидной ткани путем введения радиоактивного йода в дозе 100 мКи/3,7 ГБк (±10%) была сходной после отмены СТТГ и после введения тиротропина альфа. Успешность абляции остаточной тиреоидной ткани оценивалась по результатам сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации плазменного тиреоглобулина через (8±1) мес после лечения. Качество жизни пациентов значительно снижалось после отмены СТТГ, но при введении тиротропина альфа в обоих режимах дозирования и по обоим показаниям поддерживалось на прежнем уровне.

После завершения первого исследования пациенты могли принять участие в его продолжении. В ходе дополнительного исследования оценивались данные, полученные у 51 пациента. Основной целью дополнительного исследования являлось подтверждение результатов абляции остаточной тиреоидной ткани методом статической сцинтиграфии области шеи на фоне стимуляции тиротропином альфа. Медиана продолжительности времени после абляции радиоактивным йодом составляла 3,7 года.

В ходе исследования также проводилось определение концентрации тиреоглобулина в условиях стимуляции тиротропином альфа.

В целом, основное исследование и его продолжение продемонстрировали сопоставимую с отменой СТТГ эффективность тиротропина альфа по степени повышения концентрации ТТГ в рамках подготовки к проведению постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом.

В ходе двух масштабных проспективных рандомизированных исследований  — HiLo (Mallick) и ESTIMABL (Schlumberger) — проводилось сравнение различных методик абляции остаточной тиреоидной ткани у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, перенесших тиреоидэктомию. Эффективность лечения оценивалась приблизительно через 8 мес. Результаты сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина (n=421) в исследовании HiLo (Mallick) показали, что абляция была успешной приблизительно у 86% пациентов, в исследовании ESTIMABL (Schlumberger) общая частота успешной абляции (по результатам УЗИ шеи и определения концентрации, стимулированного тиреоглобулина) составляла 92%. Учитывая дизайн каждого из этих двух исследований, необходимо отметить, что долгосрочные данные (за период свыше 9 мес) о применении низких доз радиоактивного йода еще не получены. Описанные результаты исследований свидетельствуют о том, что введение радиоактивного йода в низкой дозе в сочетании с применением тиротропина альфа является эффективным методом лечения, который позволяет снизить уровень радиационного воздействия на организм. Кроме того, было показано, что введение тиротропина альфа по эффективности долечебной стимуляции перед проведением постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом не уступает методике отмены СТТГ.

Фармакокинетика

Фармакокинетика тиротропина альфа изучалась у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, получавших однократные в/м инъекции в дозе 0,9 мг. После инъекции средняя С_mах тиротропина альфа составляла (116±38) мМЕ/л и достигалась приблизительно через (13±8) ч после введения. T_1/2 составлял (22±9) ч. Считается, что тиротропин альфа выводится из организма главным образом почками и в меньшей степени через кишечник.

Определение концентрации плазменного тиреоглобулина в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом или без нее с целью выявления остаточной тиреоидной ткани или высокодифференцированного рака щитовидной железы у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих СТТГ.

У пациентов группы низкого риска с высокодифференцированным раком щитовидной железы, у которых концентрация плазменного тиреоглобулина не достигает порога обнаружения на фоне СТТГ и не повышается при стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (рчТТГ), для контроля результатов лечения допустимо использовать определение плазменной концентрации тиреоглобулина, стимулированного рчТТГ.

Долечебная стимуляция перед процедурой абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом в дозах от 30 мКи (1,1 ГБк) до 100 мКи (3,7 ГБк) у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы после субтотальной или тотальной тиреоидэктомии, у которых отсутствуют признаки наличия отдаленных метастазов (см. «Меры предосторожности»).

Реакции гиперчувствительности к бычьему или человеческому ТТГ; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения у детей и подростков).

Пациенты категории высокого риска, в частности пожилые пациенты с заболеваниями сердца (поражение клапанов сердца, кардиомиопатия, ИБС, тахиаритмия, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска).

Пациенты со значительной массой остаточной ткани щитовидной железы (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска).

Пациенты с наличием метастазов рака щитовидной железы в органах, особенно находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи (рекомендуется предварительное лечение ГКС).

Исследования репродуктивной токсичности тиротропина альфа у лабораторных животных не проводились. Сведения о потенциальном повреждающем воздействии тиротропина альфа на плод при его применении во время беременности, а также о влиянии на репродуктивную функцию не получены. Применение тиротропина альфа в сочетании с диагностической сцинтиграфией всего тела противопоказано во время беременности в связи с риском воздействия высоких доз радиоактивного материала на плод.

Сведения о проникновении тиротропина альфа или его метаболитов в грудное молоко человека отсутствуют. Нельзя исключить риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Применение тиротропина альфа в период грудного вскармливания противопоказано.

Профиль безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP) были тошнота и головная боль, которые возникали приблизительно у 11 и 6% пациентов соответственно. НР, представленные в таблице ниже, включают зарегистрированные в ходе 6 проспективных клинических исследований (n=481), и выявленные в пострегистрационном периоде. Частота возникновения HP представлена в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Описание отдельных нежелательных реакций

Введение тиротропина альфа в дозе 0,9 мг пациентам с сохранной щитовидной железой или ее частью в очень редких случаях сопровождалось развитием гипертиреоза или фибрилляции предсердий.

Реакции гиперчувствительности регистрировались нечасто (как в ходе клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде). Эти реакции включали крапивницу, сыпь, кожный зуд, приливы, а также клинические признаки и симптомы поражения дыхательной системы.

В клинических исследованиях с участием 481 пациента случаи выработки антител к тиротропину альфа отсутствовали как после однократного, так и после повторного ограниченного (27 пациентов) введения. После введения тиротропина альфа не рекомендуется проводить определение концентрации ТТГ. Нельзя исключить образования антител, которые могут повлиять на результаты определения эндогенного ТТГ, проводимого при регулярном наблюдении.

Введение тиротропина альфа может вызывать увеличение объема остаточной тиреоидной ткани или метастазов. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли. Например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения. На фоне применения тиротропина альфа регистрировались случаи отека гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующие трахеотомии, а также боли в местах локализации метастазов. В случае риска сдавления жизненно важных анатомических структур в результате увеличения размеров опухоли рекомендуется проводить предварительное лечение ГКС.

В рамках международного пострегистрационного надзора зарегистрированы очень редкие случаи инсульта у пациентов женского пола. Связь этих клинических случаев с применением тиротропина альфа не установлена.

Специальные исследования взаимодействия тиротропина альфа с другими ЛС не проводились. В ходе клинических исследований не зарегистрировано случаев взаимодействия между тиротропином альфа и тиреоидными гормонами — трийодтиронином (Т₃) и тироксином (Т₄).

Применение тиротропина альфа позволяет проводить сцинтиграфию с радиоактивным йодом в состоянии эутиреоза на фоне СТТГ. Анализ кинетики радиоактивного йода свидетельствует о том, что его клиренс в состоянии эутиреоза приблизительно на 50% выше, чем при гипотиреозе, для которого характерно снижение функции почек. Повышение клиренса радиоактивного йода способствует сокращению времени его удержания в организме в ходе сцинтиграфии. Этот фактор должен быть учтен при выборе дозы радиоактивного йода для проведения сцинтиграфии.

Данные о превышении рекомендованных дозировок тиротропина альфа были получены только в ходе клинических исследований и программы специального лечения. У трех участников клинических исследований и одного пациента из программы специального лечения применение тиротропина альфа в повышенной дозе привело к развитию ряда клинических симптомов. У двух пациентов в/м введение тиротропина альфа в дозе 2,7 мг вызывало тошноту, которая у одного из них сопровождалась общей слабостью, головокружением и головной болью. У третьего пациента в/м введение в дозе 3,6 мг обусловило тошноту, рвоту и приливы. В ходе программы специального лечения был зарегистрирован клинический случай введения 4 доз тиротропина альфа по 0,9 мг в течение 6 дней 77-летнему пациенту с метастатическим раком щитовидной железы, у которого не была выполнена тиреоидэктомия. Через 2 дня у пациента развилась фибрилляция предсердий, декомпенсированная сердечная недостаточность с летальным инфарктом миокарда.

Еще у одного участника клинических исследований клинические симптомы возникли после введения тиротропина альфа в/в. Через 15 мин после однократного болюсного введения тиротропина альфа в дозе 0,3 мг у пациента развились выраженная тошнота, рвота, повышенное потоотделение, артериальная гипотензия и тахикардия.

В случае передозировки тиротропина альфа рекомендуется проводить мероприятия, направленные на восстановление водного баланса. При необходимости показано введение противорвотных ЛС.

В/м, двукратное введение по 0,9 мг с интервалом 24 ч.

Применение тиротропина альфа в качестве альтернативы отмене СТТГ перед сцинтиграфией всего тела (СВТ) и определением концентрации тиреоглобулина позволяет максимально повысить чувствительность данных методов при выявлении остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Обследование с применением тиротропина альфа может давать ложноотрицательные результаты. Если остается высокая степень подозрения на наличие метастатического процесса для подтверждения полученных результатов рекомендуется проведение СВТ и определение концентрации плазменного тиреоглобулина на фоне отмены СТТГ.

Выработка аутоантител к тиреоглобулину может иметь место у 18–40% пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы и может являться причиной ложноотрицательных результатов определения концентрации тиреоглобулина в плазме крови. В связи с этим необходимо проводить сочетанное определение концентрации тиреоглобулина и антител к нему.

Требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска при применении тиротропина альфа у пациентов из категории высокого риска, в частности пожилых пациентов с заболеваниями сердца (поражение клапанов сердца, кардиомиопатия, ИБС, тахиаритмия, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия.

Известно, что тиротропин альфа способен вызывать транзиторное, но значительное повышение плазменных концентраций гормонов щитовидной железы у пациентов с достаточной массой сохранной тиреоидной ткани. В связи с этим у пациентов со значительной массой остаточной ткани щитовидной железы применение тиротропина альфа требует тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска. Долгосрочных данных о применении низких доз радиоактивного йода не получено.

Влияние на рост и/или размер опухоли. У пациентов с раком щитовидной железы зарегистрировано несколько случаев стимуляции роста опухоли во время отмены СТТГ в диагностических целях, что могло быть связано с длительным повышением концентрации ТТГ.

Применение тиротропина альфа, как и отмена СТТГ, теоретически может вызывать стимуляцию опухолевого роста. В клинических исследованиях применение тиротропина альфа, сопровождающееся кратковременным повышением концентрации плазменного ТТГ, не приводило к активации опухолевого роста.

Вследствие повышения концентрации ТТГ после введения тиротропина альфа у пациентов с метастазами рака щитовидной железы может возникать локальный отек или очаговые кровоизлияния в местах локализации метастазов, в особенности в органах, находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи, что приводит к увеличению размеров опухоли. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли (например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения). На фоне применения тиротропина альфа зарегистрированы случаи отека гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующие трахеотомии, а также боли в местах локализации метастазов. Рекомендуется рассмотреть вопрос о проведении предварительного лечения ГКС у пациентов, для которых местное увеличение опухоли может сдавить жизненно важные анатомические структуры.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Применение тиротропина альфа может снижать способность к управлению транспортными средствами и механизмами, т.к. сообщалось о развитии головокружения и головной боли после его введения.

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru 2017–2018 гг.