Тоцилизумаб (Tocilizumabum) описание

Тоцилизумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса IgG_1ς с типичной структурой полипептидной цепи H₂L₂. Каждая легкая и тяжелая цепь состоит из 214 и 448 аминокислот соответственно. Четыре полипептидные цепи связаны внутри- и межмолекулярно дисульфидными связями.

Антитела производятся с использованием клеток млекопитающих (клеток яичника китайского хомячка).

Молекулярная масса: ≈148 кДа.

Механизм действия

Тоцилизумаб связывается как с растворимыми, так и с мембраносвязанными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R) и, как было показано, ингибирует опосредованную ИЛ-6 передачу сигналов через эти рецепторы. ИЛ-6 является плейотропным провоспалительным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, лимфоциты, моноциты и фибробласты. Было показано, что ИЛ-6 участвует в различных физиологических процессах, таких как активация Т-клеток, индукция секреции Ig инициация синтеза белков острой фазы в печени, стимуляция пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток-предшественников. ИЛ-6 также вырабатывается синовиальными и эндотелиальными клетками, что приводит к локальной выработке ИЛ-6 в суставах, пораженных воспалительными процессами, такими как ревматоидный артрит.

Фармакодинамика

В ходе клинических исследований среди пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах 4 и 8 мг/кг или раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/нед и 1 раз/2 нед, наблюдалось снижение уровня C-реактивного белка до нормальных значений уже на 2-й нед. Наблюдались дозозависимые изменения фармакодинамических параметров (т.е. снижение ревматоидного фактора, показателя СОЭ, сывороточного амилоида А, фибриногена и повышение уровня Hb), однако наибольшие улучшения наблюдались при применении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг. Изменения фармакодинамических параметров также наблюдались при применении тоцилизумаба у пациентов с гигантоклеточным артериитом, интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе (системной склеродермии), полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом (снижение уровня C-реактивного белка, показателя СОЭ и повышение уровня Hb). Взаимосвязь между этими изменениями фармакодинамических параметров и клинической эффективностью неизвестна.

У здоровых добровольцев, которые получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах от 2 до 28 мг/кг и раствора для п/к введения в дозах от 81 до 162 мг, абсолютное число нейтрофилов снижалось до минимального значения через 3–5 дней после введения тоцилизумаба. Последующее восстановление количества нейтрофилов до исходного уровня носило дозозависимый характер. У пациентов с ревматоидным артритом и гигантоклеточным артериитом наблюдалась сходная картина снижения абсолютного числа нейтрофилов после введения тоцилизумаба (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика тоцилизумаба характеризуется нелинейной элиминацией, которая представляет собой комбинацию линейного клиренса и элиминации, описываемой кинетикой Михаэлиса-Ментен. Нелинейная часть элиминации тоцилизумаба приводит к более чем пропорциональному дозе увеличению экспозиции. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не изменяются с течением времени. Поскольку общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке крови, T_1/2 тоцилизумаба также зависит от его концентрации и варьирует в зависимости от уровня концентрации в сыворотке крови. Популяционный фармакокинетический анализ данных какой-либо из обследованных до настоящего времени популяций пациентов не выявил взаимосвязи между кажущимся клиренсом и наличием антител к тоцилизумабу.

Ревматоидный артрит — в/в и п/к введение

Фармакокинетические профили тоцилизумаба у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом позволяют предположить, что фармакокинетика тоцилизумаба в данных двух популяциях пациентов сопоставима.

Популяционная фармакокинетическая модель была разработана на основании результатов анализа набора данных, включавшего данные фармакокинетических параметров при в/в введении тоцилизумаба у 1793 пациентов, принимавших участие в исследованиях I, III, IV и V и при в/в и п/к введении тоцилизумаба у 1759 пациентов, принимавших участие в исследованиях SC-I и SC-II. Параметр C_mean был включен вместо AUC_tau, поскольку для режимов дозирования с различными междозовыми интервалами параметр C_mean за период дозирования лучше характеризует сравнительную экспозицию, чем AUC_tau.

При высоких концентрациях тоцилизумаба в сыворотке крови, когда в общем клиренсе тоцилизумаба преобладает линейный клиренс, конечный T_1/2 составляет приблизительно 21,5 дня на основании оценок популяционных параметров.

Для доз тоцилизумаба 4 мг/кг, вводимых в/в 1 раз/4 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба в равновесном состоянии составляла 86,1 (44,8–202) мкг/мл, 0,1 (0,0–14,6) мкг/мл и 18,0 (8,9–50,7) мкг/мл соответственно. Для доз тоцилизумаба 8 мг/кг, вводимых в/в 1 раз/4 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба составляла 176 (75,4–557) мкг/мл, 13,4 (0,1–154) мкг/мл и 54,0 (17–260) мкг/мл соответственно. Для показателей C_max наблюдалось пропорциональное дозе увеличение в интервале доз от 4 до 8 мг/кг, вводимых в/в 1 раз/4 нед, в то время как для показателей C_mean и C_trough наблюдалось более чем пропорциональное дозе увеличение. В равновесном состоянии показатели C_mean и C_trough были соответственно в 3,0 и 134 раза выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с таковыми при дозе 4 мг/кг.

Коэффициенты накопления для AUC и C_max после многократного в/в введения в дозах 4 и 8 мг/кг 1 раз/4 нед были ниже, в то время как коэффициенты накопления для C_trough — выше (2,62 и 2,47 соответственно). Для C_max более 90% от значения в равновесном состоянии (равновесного значения) достигалось после 1-й в/в инфузии. Для AUC_tau и C_mean 90% от значения в равновесном состоянии достигалось после 1-й и 3-й в/в инфузий для доз 4 и 8 мг/кг, а для C_trough приблизительно 90% от значения в равновесном состоянии достигалось после 4-й в/в инфузии для обеих доз.

Для доз тоцилизумаба 162 мг, вводимых п/к 1 раз/2 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба в равновесном состоянии составляла 12,1 (0,4–49,3) мкг/мл, 4,1 (0,0–34,2) мкг/мл и 9,2 (0,2–43,6) мкг/мл соответственно. Для доз тоцилизумаба 162 мг, вводимых п/к 1 раз/нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба в равновесном состоянии составляла 49,8 (3–150) мкг/мл, 42,9 (1,3–144) мкг/мл и 47,3 (2,4–147) мкг/мл соответственно. Показатели экспозиции при п/к введении тоцилизумаба в дозе 162 мг 1 раз/нед были выше в 5,1 (для C_mean)–10,5 раз (для C_trough) по сравнению с таковыми при п/к введении в дозе 162 мг 1 раз/2 нед.

Коэффициенты накопления после многократного введения были выше при использовании любой из схем п/к введения по сравнению с таковыми при использовании схемы в/в введения, причем самые высокие коэффициенты были для C_trough (6,02 и 6,30 для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/2 нед и 1 раз/нед соответственно). Более высокое накопление для C_trough было ожидаемым, на основании вклада нелинейного клиренса при более низких концентрациях тоцилизумаба. Для C_max более 90% от значения в равновесном состоянии достигалось после 5-й и 12-й п/к инъекции при введении по схеме 1 раз/2 нед и 1 раз/нед соответственно. Для AUC_tau и C_mean 90% от значения в равновесном состоянии достигалось после 6-й и 12-й п/к инъекции при введении дозы 162 мг по схеме 1 раз/2 нед и 1 раз/нед соответственно. Для C_trough приблизительно 90% от значения в равновесном состоянии достигалось после 6-й и 12-й п/к инъекции при введении дозы 162 мг по схеме 1 раз/2 нед и 1 раз/нед соответственно.

Популяционный фармакокинетический анализ определил массу тела как значимую ковариату, оказывающую влияние на фармакокинетический профиль тоцилизумаба. Предположительно, при в/в введении тоцилизумаба в дозе, рассчитанной в мг/кг, у пациента с массой тела ≥100 кг среднее значение экспозиции в равновесном состоянии будет выше по сравнению с таковым в общей популяции пациентов. Поэтому применение тоцилизумаба в дозах, превышающих 800 мг на одну инфузию, у пациентов с ревматоидным артритом не рекомендуется. Поскольку при п/к введении тоцилизумаба используется фиксированная доза, каких-либо изменений для данного способа дозирования не требуется.

Гигантоклеточный артериит — п/к и в/в введение

Фармакокинетический профиль тоцилизумаба, вводимого п/к, у пациентов с гигантоклеточным артериитом оценивали на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа набора данных, включавшего данные 149 пациентов с гигантоклеточным артериитом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг по схеме 1 раз/нед или 1 раз/2 нед.

Для доз тоцилизумаба 162 мг, вводимых п/к 1 раз/нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба в равновесном состоянии составляла 72,1 (12,2–151) мкг/мл, 67,2 (10,7–145) мкг/мл и 70,6 (11,7–149) мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для C_mean или AUC_tau, C_trough и C_max составляли 10,9, 9,6 и 8,9 соответственно. Равновесное состояние достигалось через 17 нед. Для доз тоцилизумаба 162 мг, вводимых п/к 1 раз/2 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба в равновесном состоянии составляла 17,2 (1,1–56,2) мкг/мл, 7,7 (0,1–37,3) мкг/мл и 13,7 (0,5–49) мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для C_mean или AUC_tau, C_trough и C_max составляли 2,8, 5,6 и 2,3 соответственно. Равновесное состояние достигалось через 14 нед.

Фармакокинетический профиль тоцилизумаба, вводимого в/в, у пациентов с гигантоклеточным артериитом оценивали на основании результатов фармакокинетического анализа без компартментализации, включавшего данные 22 пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 6 мг/кг 1 раз/4 нед в течение 20 нед. Медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба в равновесном состоянии составляла 178 (115–320) мкг/мл, 22,7 (3,38–54,5) мкг/мл и 57,5 (32,9–110) мкг/мл соответственно. Показатели C_trough в равновесном состоянии находились в пределах диапазона, наблюдаемого у пациентов с гигантоклеточным артериитом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг по схеме 1 раз/нед или 1 раз/2 нед.

На основании фармакокинетических показателей экспозиции и экстраполяции между пациентами с ревматоидным артритом и гигантоклеточным артериитом, в/в введение тоцилизумаба в дозах, рассчитанных в мг/кг, превышающих 600 мг на инфузию, у пациентов с гигантоклеточным артериитом не рекомендуется.

Интерстициальное заболевание легких при системном прогрессирующем склерозе (системной склеродермии) — п/к введение

Фармакокинетический профиль тоцилизумаба у пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе оценивали на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа набора данных, включавшего данные 66 пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/нед. Расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба в равновесном состоянии составляла 52,5 (14,8–121) мкг/мл, 47,2 (10,8–114) мкг/мл и 50,4 (13,4–119) мкг/мл соответственно. Коэффициенты накопления для C_mean или AUC_tau, C_trough и C_max составляли 7,11, 6,56 и 5,89 соответственно. Равновесное состояние достигалось через 13 нед.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит — в/в и п/к введение

Фармакокинетический профиль тоцилизумаба у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом оценивали на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа набора данных, включавшего данные 188 пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения, или 52 пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения.

Для доз тоцилизумаба 8 мг/кг (пациенты с массой тела 30 кг или более), вводимых в/в 1 раз/4 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба в равновесном состоянии составляла 181 (114–331) мкг/мл, 3,28 (0,02–35,4) мкг/мл и 38,6 (22,2–83,8) мкг/мл соответственно. Для доз тоцилизумаба 10 мг/кг (пациенты с массой тела менее 30 кг), вводимых в/в 1 раз/4 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба составляла 167 (125–220) мкг/мл, 0,35 (0–11,8) мкг/мл и 30,8 (16,0–48,0) мкг/мл соответственно.

Коэффициенты накопления составляли 1,05 и 1,16 для AUC_4 нед и 1,43 и 2,22 для C_trough для тоцилизумаба, вводимого в/в в дозе 10 мг/кг (масса тела менее 30 кг) и 8 мг/кг (масса тела 30 кг или более) соответственно. Накопления для C_max не наблюдалось. После в/в введения тоцилизумаба в дозах 10 и 8 мг/кг 1 раз/4 нед у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом (в возрасте от 2 до 17 лет), показатели концентрации в равновесном состоянии (минимальные, C_trough, и средние, C_mean) находились в диапазоне показателей экспозиции, наблюдавшихся у взрослых пациентов с ревматоидным артритом после в/в введения тоцилизумаба в дозах 4 и 8 мг/кг 1 раз/4 нед, а показатели C_max в равновесном состоянии у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися после в/в введения тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг 1 раз/4 нед у взрослых пациентов с ревматоидным артритом.

Для доз тоцилизумаба 162 мг (пациенты с массой тела 30 кг или более), вводимых п/к 1 раз/2 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба составляла 29,7 (7,56–50,3) мкг/мл, 12,7 (0,19–23,8) мкг/мл и 23,0 (3,86–36,9) мкг/мл соответственно. Для доз тоцилизумаба 162 мг (пациенты с массой тела менее 30 кг), вводимых п/к 1 раз/3 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба составляла 62,4 (39,4–121) мкг/мл, 13,4 (0,21–52,3) мкг/мл и 35,7 (17,4–91,8) мкг/мл соответственно.

Коэффициенты накопления составляли 1,46 и 2,04 для AUC_4 нед, 2,08 и 3,58 для C_trough, 1,32 и 1,72 для C_max для тоцилизумаба, вводимого п/к в дозе 162 мг 1 раз/3 нед (масса тела менее 30 кг) и 1 раз/2 нед (масса тела 30 кг или более) соответственно. После п/к введения тоцилизумаба показатели C_trough в равновесном состоянии были сопоставимы для обеих групп пациентов, получавших лечение в зависимости от массы тела, в то время как показатели C_max и C_mean в равновесном состоянии были выше для пациентов в группе с массой тела менее 30 кг по сравнению с таковыми в группе пациентов с массой тела 30 кг или более. У всех пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения, показатели C_trough в равновесном состоянии были сходны или выше по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения, по всему диапазону массы тела. Показатели C_mean и C_trough у пациентов после п/к введения тоцилизумаба находились в диапазоне значений, наблюдаемых у взрослых пациентов с ревматоидным артритом после п/к введения по рекомендуемым схемам.

Системный ювенильный идиопатический артрит — в/в и п/к введение

Фармакокинетический профиль тоцилизумаба у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом оценивали на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа набора данных, включавшего данные 89 пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения, или 51 пациента, получавшего терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения.

Для доз тоцилизумаба 8 мг/кг (пациенты с массой тела 30 кг или более), вводимых в/в 1 раз/2 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба составляла 253 (120–404) мкг/мл, 70,7 (5,26–127) мкг/мл и 117 (37,6–199) мкг/мл соответственно. Для доз тоцилизумаба 12 мг/кг (пациенты с массой тела менее 30 кг), вводимых в/в 1 раз/2 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба составляла 274 (149–444) мкг/мл, 65,9 (19,0–135) мкг/мл и 124 (60–194) мкг/мл соответственно.

Коэффициенты накопления составляли 1,95 и 2,01 для AUC_4 нед и 3,41 и 3,20 для C_trough для тоцилизумаба, вводимого в/в в дозе 12 мг/кг (масса тела менее 30 кг) и 8 мг/кг (масса тела 30 кг или более) соответственно. Показатели накопления для C_max составляли 1,37 и 1,42 для в/в доз 12 мг/кг (масса тела менее 30 кг) и 8 мг/кг (масса тела 30 кг или более) тоцилизумаба соответственно. После в/в введения тоцилизумаба по схеме 1 раз/2 нед равновесное состояние достигалось через 8 нед для обеих групп пациентов, получавших лечение в зависимости от массы тела. Расчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба были сходны между двумя группами доз, определяемых по массе тела.

Для доз тоцилизумаба 162 мг (пациенты с массой тела 30 кг или более), вводимых п/к 1 раз/нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба составляла 89,8 (26,4–190) мкг/мл, 72,4 (19,5–158) мкг/мл и 82,4 (23,9–169) мкг/мл соответственно. Для доз тоцилизумаба 162 мг (пациенты с массой тела менее 30 кг), вводимых п/к 1 раз/2 нед, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max, C_trough и C_mean тоцилизумаба составляла 127 (51,7–266) мкг/мл, 64,2 (16,6–136) мкг/мл и 92,7 (38,5–199) мкг/мл соответственно.

Коэффициенты накопления составляли 2,27 и 4,28 для AUC_4 нед, 3,21 и 4,39 для C_trough, 1,88 и 3,66 для C_max для тоцилизумаба, вводимого п/к в дозе 162 мг 1 раз/2 нед (масса тела менее 30 кг) и 1 раз/нед (масса тела 30 кг или более) соответственно. После п/к введения тоцилизумаба равновесное состояние достигалось через 12 нед для обеих групп пациентов, получавших лечение в зависимости от массы тела. У всех пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения, показатели C_max в равновесном состоянии были ниже по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения, по всему диапазону массы тела. Показатели C_trough и C_mean у пациентов после п/к введения тоцилизумаба были сходны с таковыми у пациентов после в/в введения тоцилизумаба в дозах, определяемых по массе тела.

COVID-19 — в/в введение

Фармакокинетический профиль тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 оценивали на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа набора данных, включавшего данные 380 взрослых пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг в рамках исследования COVACTA (см. Клинические исследования) и другого клинического исследования.

Для одной в/в дозы тоцилизумаба 8 мг/кг расчетная медиана (диапазон) значений для C_max и C_28 дней тоцилизумаба составляла 151 (77,5–319) мкг/мл и 0,229 (0,00119–19,4) мкг/мл соответственно. Для двух доз тоцилизумаба 8 мг/кг, вводимых в/в с интервалом между введениями не менее 8 ч, расчетная медиана (диапазон) значений для C_max и C_28 дней тоцилизумаба составляла 290 (152–604) мкг/мл и 7,04 (0,00474–54,8) мкг/мл соответственно. Дозировка, рассчитанная по массе тела, которую использовали в ходе исследования RECOVERY: 800 мг для пациентов с массой тела >90 кг, 600 мг для пациентов с массой тела >65 и >90 кг, 400 мг для пациентов с массой тела >40 и ≤65 кг и 8 мг/кг для пациентов с массой тела ≤40 кг, была сопоставима с дозировкой 8 мг/кг и, как ожидается, будет иметь сходную экспозицию.

Всасывание

После п/к введения тоцилизумаба период полуабсорбции составлял около 4 дней у пациентов с ревматоидным артритом и гигантоклеточным артериитом, и 3 дня у пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе. Биодоступность тоцилизумаба при п/к введении составляла 80%.

У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом после п/к введения тоцилизумаба период полуабсорбции составлял около 2 дней, а биодоступность тоцилизумаба при п/к введении составляла 96%.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом после п/к введения тоцилизумаба период полуабсорбции составлял около 2 дней, а биодоступность тоцилизумаба при п/к введении составляла 95%.

У пациентов с ревматоидным артритом медиана значений T_max составляла 2,8 дня после введения тоцилизумаба по схеме 1 раз/нед и 4,7 дня после введения тоцилизумаба по схеме 1 раз/2 нед.

У пациентов с гигантоклеточным артериитом медиана значений T_max составляла 3 дня после введения тоцилизумаба по схеме 1 раз/нед и 4,5 дня после введения тоцилизумаба по схеме 1 раз/2 нед.

У пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе медиана значений T_max составляла 2,8 дня после введения тоцилизумаба по схеме 1 раз/нед.

Распределение

После в/в введения тоцилизумаб подвергается двухфазному выведению из системного кровотока.

У пациентов с ревматоидным артритом V_d в центральной камере составлял 3,5 л и V_d в периферической камере — 2,9 л, в результате чего V_ss составлял 6,4 л.

У пациентов с гигантоклеточным артериитом V_d в центральной камере составлял 4,09 л, V_d в периферической камере — 3,37 л, в результате чего V_ss составлял 7,46 л.

У пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе V_d в центральной камере составлял 4,16 л, V_d в периферической камере — 2,58 л, в результате чего V_ss составлял 6,74 л.

У детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом V_d в центральной камере составлял 1,98 л, V_d в периферической камере — 2,1 л, в результате чего V_ss составлял 4,08 л.

У детей с системным ювенильным идиопатическим артритом V_d в центральной камере составлял 1,87 л, V_d в периферической камере — 2,14 л, в результате чего V_ss составлял 4,01 л.

У пациентов с COVID-19, получивших одну или две в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг с интервалом в 8 ч, расчетный V_d в центральной камере составлял 4,52 л, а расчетный V_d в периферической камере — 4,23 л, в результате чего V_ss составлял 8,75 л.

Элиминация

Тоцилизумаб выводится из организма путем, который представляет собой комбинацию линейного клиренса и нелинейной элиминации. При низких концентрациях тоцилизумаба основную роль играет нелинейная элиминация, зависящая от концентрации. После насыщения нелинейного пути выведения, при более высоких концентрациях тоцилизумаба, клиренс в основном определяется линейным клиренсом. Насыщение нелинейной элиминации приводит к более чем пропорциональному дозе повышению экспозиции. Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не изменяются с течением времени.

Популяционный фармакокинетический анализ данных какой-либо из обследованных до настоящего времени популяций пациентов, не выявил взаимосвязи между кажущимся клиренсом и наличием антител к тоцилизумабу.

По оценке результатов популяционного фармакокинетического анализа линейный клиренс составлял 12,5 мл/ч у пациентов с ревматоидным артритом, 6,7 мл/ч у пациентов с гигантоклеточным артериитом, 8,8 мл/ч у пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе, 5,8 мл/ч у детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и 5,7 мл/ч у детей с системным ювенильным идиопатическим артритом. У пациентов с COVID-19 концентрация тоцилизумаба в сыворотке крови была в среднем ниже предела количественного определения через 35 дней после одной в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг. По оценке результатов популяционного фармакокинетического анализа, средний линейный клиренс составлял 17,6 мл/ч у пациентов с категорией 3 по порядковой шкале на исходном уровне (пациенты, нуждающиеся в дополнительном кислороде), 22,5 мл/ч у пациентов с категорией 4 по порядковой шкале на исходном уровне (пациенты, нуждающиеся в высокопоточной оксигенации или неинвазивной ИВЛ), 29 мл/ч у пациентов с категорией 5 по порядковой шкале на исходном уровне (пациенты, нуждающиеся в ИВЛ) и 35,4 мл/ч у пациентов с категорией 6 по порядковой шкале на исходном уровне (пациенты, нуждающиеся в экстракорпоральной мембранной оксигенации или ИВЛ и дополнительной поддержке функционирования органов).

Поскольку общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке крови, T_1/2 тоцилизумаба также зависит от его концентрации и варьирует в зависимости от уровня концентрации в сыворотке крови.

При в/в введении тоцилизумаба пациентам с ревматоидным артритом зависящий от концентрации кажущийся T_1/2 в равновесном состоянии составлял до 11 дней для доз 4 мг/кг и до 13 дней для доз 8 мг/кг, вводимых по схеме 1 раз/4 нед. При п/к введении тоцилизумаба пациентам с ревматоидным артритом зависящий от концентрации кажущийся T_1/2 в равновесном состоянии составлял до 13 дней для доз 162 мг, вводимых по схеме 1 раз/нед, и до 5 дней для доз 162 мг, вводимых по схеме 1 раз/2 нед.

У пациентов с гигантоклеточным артериитом в равновесном состоянии эффективный T_1/2 тоцилизумаба варьировал от 18,3 до 18,9 дня для режима дозирования 162 мг п/к 1 раз/нед и от 4,2 до 7,9 дня для режима дозирования 162 мг п/к 1 раз/2 нед. При в/в введении тоцилизумаба пациентам с гигантоклеточным артериитом зависящий от концентрации кажущийся T_1/2 составлял 13,2 дня после введения в дозе 6 мг/кг 1 раз/4 нед.

У пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе в равновесном состоянии эффективный T_1/2 тоцилизумаба варьировал от 12,1 до 13,0 дня для режима дозирования 162 мг п/к 1 раз/нед.

При в/в введении у детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом T_1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии в течение интервала дозирования составлял до 17 дней для обеих категорий пациентов, определяемых по массе тела (8 мг/кг при массе тела 30 кг или более или 10 мг/кг при массе тела менее 30 кг). При п/к введении у детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом T_1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии в течение интервала дозирования составлял до 10 дней для обеих категорий пациентов, определяемых по массе тела (введение по схеме 1 раз/2 нед при массе тела 30 кг или более или по схеме 1 раз/3 нед при массе тела менее 30 кг).

При в/в введении у детей с системным ювенильным идиопатическим артритом T_1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии в течение интервала дозирования составлял до 16 дней для обеих категорий пациентов, определяемых по массе тела (8 мг/кг при массе тела 30 кг или более и 12 мг/кг при массе тела менее 30 кг, вводимых по схеме 1 раз/2 нед). При п/к введении у детей с системным ювенильным идиопатическим артритом эффективный T_1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии в течение интервала дозирования составлял до 14 дней для обеих категорий пациентов, определяемых по массе тела (162 мг 1 раз/нед для массы тела 30 кг или более и 162 мг 1 раз/2 нед для массы тела менее 30 кг).

Особые группы пациентов

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных взрослых пациентов с ревматоидным артритом и пациентов с гигантоклеточным артериитом показали, что возраст, пол и расовая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетический профиль тоцилизумаба. Было обнаружено, что с увеличением массы тела происходит повышение линейного клиренса. У пациентов с ревматоидным артритом доза, рассчитанная на основании массы тела (8 мг/кг), приводила к увеличению показателей экспозиции приблизительно на 86% у пациентов с массой тела более 100 кг по сравнению с таковыми у пациентов с массой тела менее 60 кг. При п/к введении тоцилизумаба в фиксированной дозе наблюдалась обратная зависимость между показателями экспозиции тоцилизумаба и массой тела.

У пациентов с гигантоклеточным артериитом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения, более высокие показатели экспозиции наблюдались у пациентов с более низкой массой тела. При п/к введении в дозе 162 мг по схеме 1 раз/нед показатели C_mean в равновесном состоянии были на 51% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с таковыми у пациентов с массой тела от 60 до 100 кг. При п/к введении в дозе 162 мг по схеме 1 раз/2 нед показатели C_mean в равновесном состоянии были на 129% выше у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с таковыми у пациентов с массой тела от 60 до 100 кг. Данные по пациентам с массой тела более 100 кг ограничены (n=7).

У пациентов с COVID-19, показатели экспозиции после в/в введения тоцилизумаба в дозе, рассчитанной на основании массы тела (8 мг/кг при массе тела до 100 кг с максимальной дозой 800 мг), зависели от массы тела и тяжести заболевания, оцениваемой по порядковой шкале. В пределах категории порядковой шкалы, показатели экспозиции были на 20% ниже у пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с таковыми у пациентов со средней массой тела 80 кг. Показатели экспозиции у пациентов с массой тела более 100 кг находилась в том же диапазоне, что и у пациентов со средней массой тела 80 кг. Для пациентов с массой тела 80 кг показатели экспозиции снижались по мере увеличения категории порядковой шкалы; при каждом увеличении категории показатели экспозиции снижались на 13%.

Печеночная недостаточность. Специальных исследований влияния печеночной недостаточности на фармакокинетический профиль тоцилизумаба не проводилось.

Почечная недостаточность. Специальных исследований влияния почечной недостаточности на фармакокинетический профиль тоцилизумаба не проводилось.

Большинство пациентов с ревматоидным артритом, гигантоклеточным артериитом и интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе, чьи данные были включены в популяционный фармакокинетический анализ, имели нормальную функцию почек или нарушения функции почек легкой степени тяжести. Нарушения функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина более 50 и менее 80 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) не оказывали влияния на фармакокинетический профиль тоцилизумаба.

Приблизительно 1/3 пациентов с гигантоклеточным артериитом, принимавших участие в клиническом исследовании применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения, имели нарушения функции почек средней степени тяжести на исходном уровне (расчетный Cl креатинина 30–59 мл/мин). У таких пациентов не было отмечено какого-либо влияния на экспозицию тоцилизумаба.

Коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется.

Исследования лекарственного взаимодействия

Данные in vitro свидетельствуют о том, что ИЛ-6 снижает экспрессию митохондриальной РНК нескольких изоферментов CYP450, включая CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, и это снижение экспрессии является обратимым при одновременном применении с тоцилизумабом в клинически значимых концентрациях. Таким образом, ингибирование передачи сигналов ИЛ-6 у пациентов с ревматоидным артритом, получающих терапию тоцилизумабом, может восстановить активность изоферментов CYP450 до более высоких уровней, чем в отсутствие тоцилизумаба, что приводит к усилению метаболизма ЛС, являющихся субстратами CYP450. Влияние тоцилизумаба на изофермент CYP2C8 или транспортеры (например, P-gp) неизвестно. Данное влияние имеет клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, для которых доза подбирается индивидуально. После начала терапии тоцилизумабом у пациентов, получающих лечение ЛС такого типа, следует провести терапевтический мониторинг эффекта (например, варфарина) или концентрации ЛС (например, циклоспорина или теофиллина) и при необходимости скорректировать индивидуальную дозу ЛС. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тоцилизумаба с ЛС, снижение эффективности которых нежелательно, например с контрацептивами для перорального приема (субстратами CYP3A4).

Симвастатин. Симвастатин является субстратом CYP3A4 и OATP1B1. У 12 пациентов с ревматоидным артритом, не получавших лечение тоцилизумабом и принимавших симвастатина в дозе 40 мг, экспозиция симвастатина и его метаболита, симвастатиновой кислоты, была в 4–10 раз и в 2 раза выше соответственно по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Через 1 нед после однократного введения тоцилизумаба (в дозе 10 мг/кг) экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты снизилась на 57% и 39% соответственно до уровней экспозиции, которые были сходны или немного превышали таковые у здоровых добровольцев. У пациентов с ревматоидным артритом при отмене терапии тоцилизумабом экспозиция симвастатина и симвастатиновой кислоты повышалась. При подборе индивидуальной дозы симвастатина у пациентов с ревматоидным артритом следует учитывать потенциально более низкую экспозицию, которая может возникнуть после начала применения тоцилизумаба (вследствие нормализации CYP3A4), или более высокую экспозицию после прекращения терапии тоцилизумабом.

Омепразол. Омепразол является субстратом CYP2C19 и CYP3A4. У пациентов с ревматоидным артритом, принимавших омепразол в дозе 10 мг, экспозиция омепразола была приблизительно в 2 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. У пациентов с ревматоидным артритом, принимавших омепразол в дозе 10 мг, до и через 1 нед после в/в инфузии тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг), AUC_inf омепразола снижалась на 12% у медленных (n=5) и промежуточных метаболизаторов (n=5) и на 28% у быстрых метаболизаторов (n=8) и была немного выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев.

Декстрометорфан. Декстрометорфан является субстратом CYP2D6 и CYP3A4. У 13 пациентов с ревматоидным артритом, принимавших декстрометорфан в дозе 30 мг, экспозиция декстрометорфана была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Однако экспозиция его метаболита, декстрорфана (субстрата CYP3A4), была лишь долей от таковой, наблюдаемой у здоровых добровольцев. Через 1 нед после однократного в/в введения тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг) экспозиция декстрометорфана снижалась приблизительно на 5%. Однако более значимое снижение концентрации декстрорфана (на 29%) наблюдалось после в/в инфузии тоцилизумаба.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных для установления наличия канцерогенного потенциала тоцилизумаба не проводились. Согласно опубликованным литературным данным, путь ИЛ-6 может опосредовать противоопухолевые реакции, способствуя усилению контроля иммунных клеток за микроокружением опухоли. Однако имеющиеся опубликованные данные также подтверждают, что передача сигналов ИЛ-6 через рецептор ИЛ-6 может быть вовлечена в пути, которые приводят к онкогенезу (образованию опухолей). Риск возникновения злокачественных новообразований у человека в результате применения антител, нарушающих передачу сигналов через рецептор ИЛ-6, таких как тоцилизумаб, в настоящее время неизвестен.

У самцов и самок мышей в/в введение мышиного аналога тоцилизумаба в дозе 50 мг/кг 1 раз/3 дня не оказывало влияния на показатели фертильности и репродуктивной функции.

Клинические исследования

Ревматоидный артрит — в/в введение

Эффективность и безопасность применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения оценивали в ходе 5 рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследований среди пациентов старше 18 лет с активным ревматоидным артритом, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR). На исходном уровне пациенты имели не менее 8 болезненных и 6 припухших суставов. Тоцилизумаб вводили в/в 1 раз/4 нед в качестве монотерапии (исследование I), в комбинации с метотрексатом (исследование II и III) или другими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС (исследование IV) у пациентов с неадекватным ответом на терапию этими ЛС или в комбинации с метотрексатом у пациентов с неадекватным ответом на терапию антагонистами ФНО (исследование V).

В ходе исследования I (NCT00109408) оценивались пациенты с активным ревматоидным артритом от средней до тяжелой степени, которые не получали терапию метотрексатом в течение 24 нед до рандомизации или прекратили предшествующую терапию метотрексатом по причине возникновения клинически значимых токсических эффектов или отсутствия ответа. Среди пациентов, принимавших участие в этом исследовании, 67% пациентов ранее не получали терапию метотрексатом, и более 40% пациентов страдали ревматоидным артритом менее 2 лет. Пациенты получали монотерапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг или монотерапию метотрексатом (доза титровалась в течение 8 нед от 7,5 мг до максимальных 20 мг 1 раз/нед). Первичной конечной точкой исследования являлся процент пациентов, получавших терапию тоцилизумабом и достигших ответа ACR 20 на 24-й нед.

Исследование II (NCT00106535) представляло собой 104-недельное исследование с необязательной 156-недельной фазой дополнительного лечения, в ходе которого оценивали пациентов с активным ревматоидным артритом от средней до тяжелой степени, у которых наблюдался неадекватный клинический ответ на терапию метотрексатом. Пациенты получали терапию тоцилизумабом в дозе 8 или 4 мг/кг, или плацебо по схеме 1 раз/4 нед в комбинации с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг 1 раз/нед). По завершении 52 нед пациенты получали лечение тоцилизумабом в открытом режиме в дозе 8 мг/кг в течение оставшегося до 104 нед периода или имели возможность продолжить лечение в двойном слепом режиме, если у них сохранялось более чем 70% улучшение в количестве припухших/болезненных суставов. Были проведены два заранее определенных промежуточных анализа на 24-й и 52-й нед. Первичной конечной точкой на 24-й нед являлся процент пациентов, достигших ответа ACR 20. На 52-й и 104-й нед первичными конечными точками являлись изменения по сравнению с исходным уровнем модифицированного общего балла по методу Шарпа-Генанта и площадь под кривой (AUC) изменения по сравнению с исходным уровнем балла по HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire–Disability Index, Опросник для оценки состояния здоровья — Индекс инвалидизации).

В ходе исследования III (NCT00106548) оценивались пациенты с активным ревматоидным артритом от средней до тяжелой степени, у которых наблюдался неадекватный клинический ответ на терапию метотрексатом. Пациенты получали терапию тоцилизумабом в дозе 8 или 4 мг/кг, или плацебо по схеме 1 раз/4 нед в комбинации с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг 1 раз/нед). Первичной конечной точкой исследования являлся процент пациентов, достигших ответа ACR 20 на 24-й нед.

В ходе исследования IV (NCT00106574) оценивались пациенты с неадекватным ответом на текущую терапию, включая один или несколько болезньмодифицирующих противоревматических ЛС. Пациенты получали терапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг или плацебо по схеме 1 раз/4 нед в комбинации со стабильными дозами болезньмодифицирующих противоревматических ЛС. Первичной конечной точкой исследования являлся процент пациентов, достигших ответа ACR 20 на 24-й нед.

В ходе исследования V (NCT00106522) оценивались пациенты с активным ревматоидным артритом от средней до тяжелой степени, у которых наблюдался неадекватный клинический ответ или которые плохо перенесли лечение одним или несколькими антагонистами ФНО. Терапия антагонистами ФНО была прекращена до рандомизации. Пациенты получали терапию тоцилизумабом в дозе 8 или 4 мг/кг, или плацебо по схеме 1 раз/4 нед в комбинации с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг 1 раз/нед). Первичной конечной точкой исследования являлся процент пациентов, достигших ответа ACR 20 на 24-й нед.

Клинический ответ. Данные по процентному количеству пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и достигших ответа ACR 20, 50 и 70, приведены в таблице 1. Во всех исследованиях применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения пациенты, получавшие терапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг, имели более высокие показатели ответов ACR 20, ACR 50 и ACR 70 на 24-й нед по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию метотрексатом или плацебо.

В течение 24-недельной контролируемой фазы в ходе исследований I–V среди пациентов с неадекватным ответом на терапию болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС или антагонистами ФНО пациенты, получавшие терапию тоцилизумабом в дозе 4 мг/кг, имели более низкие показатели ответа по сравнению с таковыми у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг.

Таблица 1

Показатели клинического ответа на 24-й и 52-й нед, полученные в ходе исследований применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, контролируемых по действующему веществу сравнения и плацебо (процент пациентов)

TCZ — тоцилизумаб; MTX — метотрексат; БМПРП — болезньмодифицирующие противоревматические препараты.

¹ 95% ДИ взвешенной разницы с плацебо с поправкой на локализацию (место, очаг) (и продолжительность заболевания только для исследования I).

² Хороший клинический ответ определялся как достижение ответа ACR 70 в течение непрерывного 24-недельного периода.

В исследовании II на 52-й нед процент пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в дозе 4 и 8 мг/кг в комбинации с метотрексатом и достигших низкого индекса активности заболевания (менее 2,6), определяемого по шкале DAS 28-СОЭ (Disease Activity Score with Erythrocyte Sedimentation Rate, DAS 28-ESR; Шкала активности заболевания по скорости оседания эритроцитов), был выше по сравнению с таковым среди пациентов, получавших плацебо в комбинации с метотрексатом. Процент пациентов, получавших терапию тоцилизумабом и достигших индекса по DAS 28-СОЭ менее 2,6, и количество сохраняющих активность суставов у этих пациентов, ответивших на терапию в ходе исследования II, приведены в таблице 2.

Таблица 2

Процент пациентов с индексом по DAS28-СОЭ менее 2,6 и количеством сохраняющих активность суставов в ходе исследования применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения

n  —  обозначает числитель всего процента. Знаменатель — это пациенты, получавшие назначенное лечение (ITT-популяция). Не все пациенты прошли оценку по DAS28 на 52-й нед.

Результаты по оценке компонентов критериев ответа ACR в исследованиях III и V приведены в таблице 3. В ходе исследований I, II и IV наблюдались результаты, сходные с полученными в ходе исследования III.

Таблица 3

Показатели по компонентам ответа ACR на 24-й нед, полученные в ходе исследований применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения

¹ Данные представлены как среднее значение на 24-й нед, разница в скорректированном среднем изменении от исходного уровня по сравнению с плацебо в комбинации с метотрексатом на 24-й нед и 95% ДИ для этой разницы.

² Визуальная аналоговая шкала: 0 = отсутствие боли/наилучшее состояние здоровья, 100 = непереносимая боль/наихудшее состояние

³HAQ (Health Assessment Questionnaire, Опросник для оценки состояния здоровья): 0 = наилучшее состояние здоровья, 3 = наихудшее состояние здоровья; 20 вопросов; 8 категорий: одевание и уход за собой, вставание, прием пищи, ходьба (прогулки), гигиена, достижимый радиус действий, сила кистей и открывание предметов, прочие виды деятельности вне и по дому.

Рентгенографическая оценка. В ходе исследования II структурное повреждение тканей суставов оценивалось рентгенографически и выражалось в изменении общего балла Шарпа-Генанта и его компонентов, балла эрозии и балла сужения суставных щелей. Рентгенограммы кистей рук/запястий и передних отделов стопы (плюсны и фаланг пальцев ног), полученные на исходном уровне, 24, 52 и 104-й нед оценивались экспертами, не имеющими информации о группе лечения и количестве визитов к врачу. Результаты изменений на 52-й нед по сравнению с исходным уровнем приведены в таблице 4. Применение тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг замедлило (ингибирование менее 75% по сравнению с контрольной группой) и тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг ингибировало (ингибирование не менее 75% по сравнению с контрольной группой) прогрессирование структурного повреждения тканей суставов по сравнению с применением плацебо в комбинации с метотрексатом на 52-й нед.

Таблица 4

Средние показатели рентгенографического изменения на 52-й нед по сравнению с исходным уровнем, полученные в ходе исследования II

¹В анализе на 52-й нед использовались линейно экстраполированные данные пациентов, которые досрочно выбыли из исследования, прекратили участие в исследовании или с которыми была утеряна связь для последующего наблюдения.

²Разница между скорректированными средними значениями (тоцилизумаб + метотрексат  — плацебо + метотрексат).

Среднее изменение общего балла Шарпа-Генанта на 104-й нед по сравнению с исходным уровнем для групп лечения тоцилизумабом в дозе 4 мг/кг и 8 мг/кг составляло 0,47 (стандартное отклонение =1,47) и 0,34 (стандартное отклонение =1,24) соответственно. К 104-й нед большинство пациентов из контрольной группы (плацебо + метотрексат) были переведены на лечение активным ДВ, поэтому результаты в сравнительный анализ не включены. Пациентов из групп лечения активным ДВ могли переводить в группу лечения активным ДВ с альтернативной дозой, и результаты приведены для группы лечения исходной дозы при рандомизации.

На 52-й нед не наблюдалось какого-либо рентгенографического прогрессирования (деструкции суставов) (изменение общего балла Шарпа-Генанта ≤0) у 66% пациентов в группе плацебо по сравнению с 78% и 83% в группах лечения тоцилизумабом в дозе 4 и 8 мг/кг соответственно. После 104 нед лечения у 75% и 83% пациентов, первоначально рандомизированных в отношении терапии тоцилизумабом в дозах 4 и 8 мг/кг соответственно, не наблюдалось какого-либо прогрессирования структурных повреждений тканей суставов по сравнению с 66% пациентов в группе плацебо.

Показатели качества жизни, обусловленные состоянием здоровья. В ходе исследования II функциональный статус пациента и инвалидизация оценивались по индексу инвалидизации на основании данных опросника для оценки состояния здоровья (HAQ-DI). Обе группы альтернативного дозирования тоцилизумаба на 52-й нед продемонстрировали большее улучшение по сравнению с группой плацебо в отношении изменения показателей AUC от исходного уровня по HAQ-DI. Среднее изменение по HAQ-DI от исходного уровня на 52-й нед составляло 0,6, 0,5 и 0,4 соответственно для групп терапии тоцилизумабом в дозах 8, 4 мг/кг и плацебо. 63% и 60% пациентов в группах терапии тоцилизумабом в дозах 8 мг/кг и 4 мг/кг соответственно достигли на 52-й нед клинически значимого улучшения по HAQ-DI (изменение по сравнению с исходным уровнем на ≥0,3 ед.) по сравнению с 53% пациентов в группе плацебо.

Другие показатели качества жизни, обусловленные состоянием здоровья. В ходе исследований I–V общее состояние здоровья пациента оценивалось по краткой форме опросника для оценки качества жизни (Short Form Health Survey, SF-36; Краткий опросник о состоянии здоровья). Пациенты, получавшие терапию тоцилизумабом, продемонстрировали большее улучшение по сравнению с исходным уровнем по показателю физического компонента здоровья (Physical Component Summary, PCS; Краткое описание физического компонента), показателю психологического компонента здоровья (Mental Component Summary, MCS; Краткие сведения о ментальном компоненте) и по всем 8 шкалам опросника SF-36 по сравнению с пациентами в группе плацебо.

Оценка сердечно-сосудистых исходов. Исследование WA25204 (NCT01331837) представляло собой рандомизированное открытое (слепое для заказчика клинического исследования) многоцентровое исследование не меньшей эффективности в отношении сердечно-сосудистых исходов с участием двух параллельных групп среди пациентов с диагнозом ревматоидного артрита от средней до тяжелой степени тяжести. Это исследование безопасности для ССС было разработано для исключения умеренного повышения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, получающих терапию тоцилизумабом, по сравнению со стандартом лечения ингибитором ФНО (этанерцептом).

В исследовании принимали участие 3080 серопозитивных пациентов в возрасте ≥50 лет с ревматоидным артритом с активной формой заболевания и неадекватным ответом на терапию небиологическими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС с по крайней мере одним дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска помимо ревматоидного артрита. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в отношении терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг 1 раз/4 нед или этанерцептом в виде раствора для п/к введения в дозе 50 мг 1 раз/нед с последующим наблюдением в течение в среднем 3,2 года. Первичной конечной точкой исследования являлось сравнение времени до первого возникновения любого компонента совокупности серьезных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiac Events, MACE; Серьезные неблагоприятные сердечные события; нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений), а окончательный анализ выборки пациентов «с назначенным лечением» проводился на основании данных в общей сложности 161 подтвержденного сердечно-сосудистого события (83/1538 (5,4%) для тоцилизумаба; 78/1542 (5,1%) для этанерцепта), которые оценивались независимым экспертным комитетом в слепом режиме.

Не меньшую эффективность тоцилизумаба по сравнению с этанерцептом в отношении сердечно-сосудистого риска оценивали путем исключения >80% относительного увеличения риска наступления MACE. Расчетное отношение рисков для риска наступления MACE при сравнении тоцилизумаба с этанерцептом составляло 1,05 (95% ДИ: 0,77; 1,43).

Ревматоидный артрит — п/к введение

Эффективность и безопасность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения оценивали в ходе 2 двойных слепых контролируемых многоцентровых исследований среди пациентов с активным ревматоидным артритом. Первое исследование, SC-I (NCT01194414), представляло собой исследование не меньшей эффективности, в котором эффективность и безопасность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/нед, сравнивали с таковыми при применении тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг 1 раз/4 нед. Второе исследование, SC-II (NCT01232569), представляло собой плацебо-контролируемое исследование доказательства превосходства, в котором оценивали безопасность и эффективность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/2 нед по сравнению с плацебо. Для участия в исследованиях SC-I и SC-II требовались пациенты в возрасте >18 лет с активной формой ревматоидного артрита от средней до тяжелой степени, диагностированного в соответствии с критериями ACR, у которых на исходном уровне было не менее 4 болезненных и 4 припухших суставов (SC-I) или не менее 8 болезненных и 6 припухших суставов (SC-II), с неадекватным ответом на текущую терапию болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС, при этом примерно 20% пациентов также имели в анамнезе неадекватный ответ на терапию по крайней мере одним ингибитором ФНО. Все пациенты в обоих исследованиях получали базисную терапию небиологическими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС.

В исследовании SC-I 1262 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 в отношении терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/нед или тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг 1 раз/4 нед в комбинации с одним или несколькими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС. В исследовании SC-II 656 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в отношении терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/2 нед или плацебо в комбинации с одним или несколькими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях являлся процент пациентов, достигших ответа ACR 20 на 24-й нед.

Показатели клинического ответа на 24-недельную терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения приведены в таблице 5. В исследовании SC-I первичным критерием эффективности являлся показатель ACR 20 на 24-й нед. Предварительно определенный предел не меньшей эффективности составлял 12% разницу между группами лечения. Исследование продемонстрировало не меньшую эффективность тоцилизумаба в отношении достижения ответа ACR 20 на 24-й нед; показатели ответов ACR 50, ACR 70 и индекс по DAS28 также приведены в таблице 5. В исследовании SC-II больший процент пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/2 нед, достиг ответов ACR 20, ACR 50 и ACR 70 по сравнению с таковым среди пациентов в группе плацебо (см. таблицу 5). Кроме того, на 24-й нед больший процент пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/2 нед, достиг низкого индекса активности заболевания (менее 2,6), определяемого по шкале DAS28-СОЭ, по сравнению с таковым среди пациентов в группе плацебо (см. таблицу 5).

Таблица 5

Показатели клинического ответа на 24-й нед в исследованиях применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения (процент пациентов)

БМПРП — болезньмодифицирующие противоревматические препараты.

¹ Выборка пациентов, выполнивших требования протокола.

² Выборка пациентов согласно назначенному лечению.

Результаты по компонентам критериев ответа ACR и проценту пациентов с ответом ACR 20 на основании визитов к врачу для тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения в исследованиях SC-I и SC-II соответствовали таковым, которые наблюдались для тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения.

Рентгенографическая оценка. В ходе исследовании SC-II прогрессирование структурного повреждения тканей суставов оценивалось рентгенографически и выражалось в изменении по сравнению с исходным уровнем модифицированного общего балла Шарпа (Modified Total Sharp Score, mTSS; Измененная общая шкала по остроте) по методу Ван дер Хейде. На 24-й нед у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по схеме 1 раз/2 нед в комбинации с одним или несколькими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС, наблюдалось значительно меньшее рентгенографическое прогрессирование (деструкции суставов) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации с одним или несколькими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС; среднее изменение по сравнению с исходным уровнем модифицированного общего балла Шарпа составляло 0,62 по сравнению с 1,23 соответственно, со скорректированной средней разницей −0,60 (−1,1; −0,1). Данные результаты соответствовали результатам, наблюдавшимся у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения.

Показатели качества жизни, обусловленные состоянием здоровья. В исследованиях SC-I и SC-II среднее снижение по HAQ-DI от исходного уровня к 24-й нед составляло 0,6, 0,6, 0,4 и 0,3 соответственно, а процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения по HAQ-DI (изменение по сравнению с исходным уровнем на ≥0,3 ед.), составлял 65%, 67%, 58% и 47% соответственно в группах лечения тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по схеме 1 раз/нед, тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг 1 раз/4 нед, тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по схеме 1 раз/2 нед и плацебо.

Другие показатели качества жизни, обусловленные состоянием здоровья. В ходе исследований SC-I и SC-II общее состояние здоровья пациентов оценивали по опроснику SF-36. В исследовании SC-II пациенты, получавшие терапию тоцилизумабом по схеме 1 раз/2 нед, продемонстрировали большее улучшение по сравнению с исходным уровнем по показателю физического компонента здоровья, показателю психологического компонента здоровья и по всем 8 шкалам опросника SF-36 по сравнению с таковым у пациентов в группе плацебо. В исследовании SC-I улучшения по этим показателям были сходны между пациентами, получавшими терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по схеме 1 раз/нед и тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг 1 раз/4 нед.

Гигантоклеточный артериит — п/к введение

Эффективность и безопасность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения оценивали в ходе простого рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования среди пациентов с активным гигантоклеточным артериитом. В исследовании WA28119 (NCT01791153) 251 прошедший обследование пациент с впервые выявленным или рецидивирующим гигантоклеточным артериитом был рандомизирован в одну из четырех групп лечения. Две группы лечения, получавшие терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по двум схемам дозирования (162 мг 1 раз/нед и 162 мг 1 раз/2 нед), сравнивали с двумя различными контрольными группами лечения плацебо (предварительно установленный режим снижения дозы преднизона в течение 26 нед и 52 нед); пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1:1:1. Исследование включало 52-недельный период лечения в слепом режиме, за которым следовал 104-недельный период дополнительного лечения в открытом режиме.

Все пациенты получали базисную терапию глюкокортикоидами (преднизон). Каждая из групп лечения тоцилизумабом и одна из групп плацебо следовали предварительно установленному режиму снижения дозы преднизона с целью достижения 0 мг к 26-й нед, в то время как вторая группа плацебо, следовала предварительно установленному режиму снижения дозы преднизона с целью достижения 0 мг к 52-й нед, разработанному для большего соответствия стандартам клинической практики.

Первичной конечной точкой эффективности являлся процент пациентов, достигших стойкой ремиссии в период с 12-й по 52-ю нед. Стойкая ремиссия определялась как достижение пациентом стойкого (1) отсутствия признаков и симптомов гигантоклеточного артериита в период с 12-й по 52-ю нед, (2) нормализации СОЭ (до <30 мм/ч без повышения до ≥30 мм/ч, связанного с гигантоклеточным артериитом) в период с 12-й по 52-ю нед, (3) нормализации показателей С-реактивного белка (до <1 мг/дл, при отсутствии последовательных повышений до ≥1 мг/дл) в период с 12-й по 52-ю нед, а также (4) успешного соблюдения режима снижения дозы преднизона, определяемого как прием не более 100 мг избыточного преднизона в период с 12-й по 52-ю нед. Обе группы лечения тоцилизумабом по схемам 162 мг 1 раз/нед и 162 мг 1 раз/2 нед + 26-недельное снижение дозы преднизона показали превосходство в достижении стойкой ремиссии в период с 12-й по 52-ю нед по сравнению с группой плацебо + 26-недельное снижение дозы преднизона (см. таблицу 6). Обе группы лечения тоцилизумабом также продемонстрировали превосходство по сравнению с группой плацебо + 52-недельное снижение дозы преднизона (см. таблицу 6).

Таблица 6

Результаты по эффективности, полученные в исследовании WA28119

¹ Стойкая ремиссия достигалась при наличии у пациента всех следующих компонентов: отсутствие признаков и симптомов гигантоклеточного артериита², нормализация СОЭ³, нормализация показателя C-реактивного белка⁴ и соблюдение режима снижения дозы преднизона⁵.

² Пациенты, у которых отсутствовали какие-либо признаки или симптомы гигантоклеточного артериита, зарегистрированные в период с 12-й по 52-ю нед.

³ Пациенты, у которых в период с 12-й по 52-ю нед не было зафиксировано повышение СОЭ ≥30 мм/ч, которое было классифицировано как связанное с гигантоклеточным артериитом.

⁴ Пациенты, у которых не было зафиксировано двух или более последовательных показателей C-реактивного белка ≥1 мг/дл в период с 12-й по 52-ю нед.

⁵ Пациенты, которые не перешли на спасительную терапию и получали дополнительно ≤100 мг сопутствующего преднизона в период с 12-й по 52-ю нед. Пациенты, не завершившие исследование до 52-й нед, классифицировались как не ответившие на терапию при первичном и ключевом вторичном анализе: плацебо + 26 нед: 6 (12,0%), плацебо + 52 нед: 5 (9,8%), тоцилизумаб 1 раз/нед: 15 (15,0%), тоцилизумаб 1 раз/2 нед: 9 (18,4%).

Расчетная годовая кумулятивная доза преднизона была ниже в двух группах лечения тоцилизумабом (медиана составляла 1887 и 2207 мг для тоцилизумаба, вводимого по схемам 1 раз/нед и 1 раз/2 нед соответственно) по сравнению с группами плацебо (медиана составляла 3804 и 3902 мг для плацебо + 26-недельное снижение дозы преднизона и плацебо + 52-недельное снижение дозы преднизона соответственно).

Гигантоклеточный артериит — в/в введение

Применение тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения у пациентов с гигантоклеточным артериитом оценивали в ходе исследования WP41152 (NCT03923738) — открытого исследования профилей фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности применения для определения соответствующей в/в дозы тоцилизумаба, которая обеспечивала бы достижение профилей фармакокинетики и фармакодинамики, сопоставимых с таковыми при применении тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения.

На момент включения в исследование все пациенты (n=24) находились в стадии ремиссии, получая терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения. В 1-м периоде лечения все пациенты получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в открытом режиме в дозе 7 мг/кг 1 раз/4 нед в течение 20 нед. Пациенты, завершившие 1-й период лечения и оставшиеся в стадии ремиссии (n=22), имели право на участие во 2-м периоде лечения и получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в открытом режиме в дозе 6 мг/кг 1 раз/4 нед в течение 20 нед.

Эффективность применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения в дозе 6 мг/кг у взрослых пациентов с гигантоклеточным артериитом основана на показателях фармакокинетической экспозиции и экстраполяции на эффективность, установленную для тоцилизумаба, применяемого в виде раствора для п/к введения у пациентов с гигантоклеточным артериитом (см. Гигантоклеточный артериит — п/к введение).

Интерстициальное заболевание легких при системной склеродермии — п/к введение

Клиническую эффективность применения тоцилизумаба оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 3 среди пациентов с системным прогрессирующим склерозом (исследование WA29767). Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 2–3 среди пациентов с системным прогрессирующим склерозом (исследование WA27788) подтвердили полученные ранее данные. В исследование WA29767 (NCT02453256) были включены взрослые пациенты с системной склеродермией, удовлетворяющие классификационным критериями для системной склеродермии от 2013 г. Американской коллегии ревматологов/Европейской лиги по борьбе с ревматизмом: с дебютом заболевания (первый симптом, не относящийся к симптомам Рейно) ≤5 лет, баллом по модифицированной шкале кожных изменений Роднана (modified Rodnan Skin Score, mRSS) ≥10 и ≤35 при скрининге, повышенными показателями маркеров воспаления (или тромбоцитов) и активной формой заболевания, на основании по крайней мере одного из следующих признаков: продолжительность заболевания ≤18 мес, увеличение балла по mRSS ≥3 ед. за 6 мес, вовлечение в патологический процесс одного нового участка тела и увеличение балла по mRSS ≥2 ед. за 6 мес, или вовлечение в патологический процесс двух новых участков тела в течение предыдущих 6 мес, или наличие по крайней мере одного сустава, над которым пальпаторно определяться шум трения сухожилий. В исследование WA27788 (NCT01532869) были включены взрослые пациенты с системной склеродермией с дебютом заболевания ≤5 лет, баллом по mRSS ≥15 и ≤40 при скрининге, активной формой заболевания и повышенными показателями маркеров воспаления или тромбоцитов. Пациентам в обоих исследованиях не разрешалось применение биологических ЛС (таких как антагонисты ФНО), алкилирующих ЛС или циклофосфамида.

В ходе исследования WA29767 212 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 в отношении терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/нед или плацебо в течение 48-недельного плацебо-контролируемого периода лечения в двойном слепом режиме. Проведение неотложной терапии разрешалось в течение периода лечения через 16 нед при снижении показателя прогнозируемой в процентах форсированной жизненной емкости легких (percent predicted Forced Vital Capacity, ppFVC) >10% или через 24 нед при обострении фиброза кожи. Первичной конечной точкой эффективности являлось изменение по сравнению с исходным уровнем балла по mRSS на 48-й нед. Ключевой вторичной конечной точкой эффективности являлось изменение по сравнению с исходным уровнем показателя форсированной жизненной емкость легких на 48-й нед.

В общей популяции пациентов в исследовании WA29767 не было выявлено статистически значимой разницы в показателях среднего изменения по mRSS (первичная конечная точка) на 48-й нед по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, по сравнению с пациентами в группе плацебо (разница: −1,73; 95% ДИ: −3,78; 0,32). В исследовании WA27788 также не было выявлено статистически значимого влияния на показатели первичной конечной точки, оцениваемые по баллу mRSS.

В общей популяции пациентов в исследовании WA29767 у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, на 48-й нед наблюдалось меньшее снижение от исходного уровня показателей прогнозируемой в процентах форсированной жизненной емкости легких и наблюдаемой форсированной жизненной емкости легких по сравнению с таковыми у пациентов в группе плацебо. В исследовании WA27788 результаты по показателям форсированной жизненной емкости легких были сходными.

Из 212 пациентов, рандомизированных в ходе исследования WA29767, 68 пациентов (65%) в группе терапии тоцилизумабом и 68 пациентов (64%) в группе плацебо имели на исходном уровне интерстициальное заболевание легких при системном прогрессирующем склерозе, подтвержденное визуальным считыванием показаний компьютерного томографа высокого разрешения (High Resolution Computed Tomograph, HRCT) торакальными радиологами в слепом режиме. Средний показатель прогнозируемой в процентах форсированной жизненной емкости легких на исходном уровне у пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе, подтвержденном с помощью КТ высокого разрешения, составлял 79,6% (медиана: 80,5%). Для оценки результатов в подгруппах пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе и без него был проведен ретроспективный анализ.

В таблице 7 приведены результаты исследования WA29767 по изменению на 48-й нед по сравнению с исходным уровнем показателей прогнозируемой в процентах форсированной жизненной емкости легких, наблюдаемой форсированной жизненной емкости легких и балла по mRSS как в общей популяции пациентов, так и в подгруппах пациентов в зависимости от статуса интерстициального заболевания легких при системном прогрессирующем склерозе на исходном уровне. Результаты, полученные для показателей прогнозируемой в процентах форсированной жизненной емкости легких и наблюдаемой форсированной жизненной емкости легких в общей популяции пациентов, были обусловлены в первую очередь результатами, полученными в подгруппе пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе, для которой разница в средних изменениях на 48-й нед по сравнению с исходным уровнем для тоцилизумаба по сравнению с плацебо составляла 6,47% и 241 мл для прогнозируемой в процентах форсированной жизненной емкости легких и наблюдаемой форсированной жизненной емкости легких соответственно.

Результаты, полученные в исследовании WA29767, по ключевым вторичным конечным точкам (изменению показателей форсированной жизненной емкости легких) подтверждают вывод об эффективности применения тоцилизумаба для снижения скорости прогрессирующей потери функции легких в исследуемой популяции. Однако в тех случаях, когда исследование не предоставляет доказательств влияния на показатели первичной конечной точки, оценочную величину влияния на показатели других конечных точек следует интерпретировать с осторожностью, а сравнение с результатами, полученными для других ЛС и в других исследованиях, может ввести в заблуждение.

Таблица 7

Результаты по эффективности, полученные в исследовании WA29767

SSc-ILD — интерстициальное заболевание легких при системном прогрессирующем склерозе; TCZ — тоцилизумаб; mRSS — модифицированная шкала кожных изменений Роднана.

¹Для данных подгрупп приведены результаты ретроспективного анализа. У 4 пациентов на исходном уровне статус интерстициального заболевания легких отсутствовал.

²Среднее квадратичное значение — среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит — в/в введение

Эффективность применения тоцилизумаба оценивали в ходе исследования WA19977 (NCT00988221), состоящего из трех частей, включая дополнительный период лечения в открытом режиме у детей в возрасте от 2 до 17 лет с активным полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, у которых наблюдались неадекватный ответ на терапию метотрексатом или непереносимость метотрексата. Продолжительность активной стадии заболевания составляла не менее 6 мес (средняя продолжительность заболевания (4,2±3,7) года), пациенты имели по крайней мере 5 суставов с активным артритом (припухлость или ограничение подвижности, сопровождающееся болью и/или болезненностью) и/или по крайней мере 3 активных сустава с ограничением подвижности (в среднем (20±14) активных суставов). Пациенты, получавшие лечение, имели подтипы ювенильного идиопатического артрита, которые на момент дебюта заболевания включали положительный или отрицательный по ревматоидному фактору полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит или распространившийся олигоартикулярный ювенильный идиопатический артрит. Лечение стабильной дозой метотрексата разрешалось, но не являлось необходимым во время исследования. Одновременное применение болезньмодифицирующих противоревматических ЛС, отличных от метотрексата, или других биологических ЛС (например, антагонистов ФНО или модуляторов костимуляции Т-клеток) в ходе исследования не разрешалось.

Часть I состояла из 16-недельного предварительного периода активного лечения тоцилизумабом (n=188), за которым следовала часть II — 24-недельный рандомизированный двойной слепой плацебо-контролируемый период отмены, за которым следовала часть III — 64-недельный период лечения в открытом режиме. Пациенты, соответствующие критериям участия, с массой тела 30 кг или более получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг 1 раз/4 нед. Пациенты с массой тела менее 30 кг были рандомизированы в соотношении 1:1 в отношении терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 8 или 10 мг/кг 1 раз/4 нед. По завершении открытой части I исследования 91% пациентов, получавших фоновую терапию метотрексатом в дополнение к тоцилизумабу, и 83% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, достигли ответа ACR 30 на 16-й нед по сравнению с исходным уровнем и были переведены в часть II исследования — период отмены в слепом режиме. Процент пациентов с ответами ACR 50/70 для ювенильного идиопатического артрита в части I составил 84% и 64% соответственно для пациентов, получавших базисную терапию метотрексатом в дополнение к тоцилизумабу, и 80% и 55% соответственно для пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом.

В части II пациенты (выборка по назначенному лечению, n=163) были рандомизированы в отношении терапии тоцилизумабом (в той же дозе, что и в части I) или плацебо в соотношении 1:1, которое было стратифицировано по одновременному применению метотрексата и кортикостероидов. Каждый пациент продолжал участие в части II исследования до 40-й нед или до тех пор, пока пациент не удовлетворял критериям внезапного обострения ACR 30 для ювенильного идиопатического артрита (по сравнению с 16-й нед) и определялся как выбывший из исследования.

Первичной конечной точкой являлся процент пациентов, у которых на 40-й нед наблюдалось внезапное обострение ACR 30 для ювенильного идиопатического артрита по сравнению с 16-й нед, которое определялось как ухудшение не менее чем на 30% по 3-м или более из 6 основных переменных исхода при улучшении более чем на 30% по не более 1-й из оставшихся переменных по сравнению с 16-й нед.

У пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, наблюдалось значительно меньше эпизодов внезапного обострения заболевания по сравнению с пациентами в группе плацебо (26% (21/82) по сравнению с 48% (39/81); скорректированная разница в процентах: −21%, 95% ДИ: −35%; −8%).

В ходе периода отмены (часть II) у большего числа пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, на 40-й нед наблюдался ответ ACR 30/50/70 для ювенильного идиопатического артрита по сравнению с пациентами в группе плацебо.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит — п/к введение

Применение тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения у детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом оценивали в ходе 52-недельного открытого многоцентрового исследования WA28117 (NCT01904279) профилей фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности применения для определения соответствующей п/к дозы тоцилизумаба, которая обеспечивала бы достижение профилей фармакокинетики и фармакодинамики, сопоставимых с таковыми при применении тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения. Пациенты с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 1 года до 17 лет с неадекватным ответом на терапию метотрексатом или непереносимостью метотрексата, включая пациентов с хорошо контролируемым заболеванием, получающих терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения, и пациентов с активным заболеванием, ранее не получавших терапию тоцилизумабом, получали лечение тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозах, рассчитанных в соответствии с массой тела.

Пациенты с массой тела 30 кг или более (n=25) получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/2 нед, а пациенты с массой тела менее 30 кг (n=27) — в дозе 162 мг 1 раз/3 нед в течение 52 нед. Из этих 52 пациентов 37 (71%) ранее не получали терапию тоцилизумабом, а 15 (29%) пациентов получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и были переведены на терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в начале исследования.

Эффективность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения у детей в возрасте от 2 до 17 лет основана на показателях фармакокинетической экспозиции и экстраполяции на эффективность, установленную для тоцилизумаба, применяемого в виде раствора для в/в введения у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и в виде раствора для п/к введения у пациентов с ревматоидным артритом (см. Ревматоидный артрит — п/к введение и Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит — в/в введение).

Системный ювенильный идиопатический артрит — в/в введение

Эффективность применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита оценивали в ходе 12-недельного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования WA18221 (NCT00642460) на двух параллельных группах. Пациенты, получавшие или не получавшие терапию метотрексатом, были рандомизированы (в соотношении тоцилизумаб:плацебо =2:1) в одну из двух групп лечения: 75 пациентов получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения по схеме 1 раз/2 нед в дозе 8 мг/кг для пациентов с массой тела 30 кг или более или 12 мг/кг для пациентов с массой тела менее 30 кг, а 37 пациентов были рандомизированы в отношении инъекций плацебо 1 раз/2 нед. Постепенное снижение дозы кортикостероидов разрешалось с 6-й нед для пациентов, достигших ответа ACR 70 для ювенильного идиопатического артрита. Через 12 нед или на момент выбывания из исследования вследствие обострения заболевания пациенты получали терапию тоцилизумабом в течение дополнительной фазы лечения в открытом режиме в дозах, соответствующих массе тала пациентов.

Первичной конечной точкой исследования являлся процент пациентов с улучшением по крайней мере на 30% по основному набору критериев ACR для ювенильного идиопатического артрита (ответ ACR 30 для ювенильного идиопатического артрита) на 12-й нед и отсутствием повышенной температуры тела (отсутствие температуры 37,5 °C или выше в предшествующие 7 дней). Ответ ACR для ювенильного идиопатического артрита определяется как процентное улучшение (например, 30%, 50%, 70%) по 3 из любых 6 основных переменных исхода по сравнению с исходным уровнем, при ухудшении на 30% или более не более чем по 1-й из оставшихся переменных. Основные переменные исхода включают общую оценку заболевания врачом, общую оценку заболевания родителями пациента, количество суставов с активным артритом, количество суставов с ограничением подвижности, показатели СОЭ и оценку функциональных способностей (Опросник для оценки здоровья детей; Children's Health Assessment Questionnaire, CHAQ).

Результаты по первичной конечной точке и показатели ответа ACR для ювенильного идиопатического артрита на 12-й нед приведены в таблице 8.

Таблица 8

Результаты по эффективности на 12-й нед лечения

¹ Взвешенная разность представляет собой разницу между показателями частоты ответов на терапию тоцилизумабом и плацебо, скорректированную с учетом факторов стратификации (масса тела, продолжительность заболевания, базисное дозирование пероральных кортикостероидов и базисная терапия метотрексатом).

² ДИ — доверительный интервал взвешенной разницы.

Эффективность лечения тоцилизумабом была сопоставима по всем компонентам основных переменных ответа ACR для ювенильного идиопатического артрита. Показатели ответа ACR для ювенильного идиопатического артрита и отсутствие повышенной температуры тела, наблюдавшиеся в ходе дополнительного периода лечения в открытом режиме, соответствовали таковым, наблюдаемым в ходе контролируемой части исследования (данные доступны за период лечения в 44 нед).

Системные проявления (признаки/симптомы). Среди пациентов с повышенной температурой тела или кожной сыпью на исходном уровне, у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, наблюдалось меньше эпизодов системных проявлений; у 35 пациентов из 41 (85%) наблюдалась нормализация показателей температуры тела (температура не поднималась до 37,5 °C или выше в течение предшествующих 14 дней) по сравнению с 5 пациентами из 24 (21%) в группе плацебо, и у 14 пациентов из 22 (64%) наблюдалось исчезновение кожной сыпи по сравнению с 2 пациентами из 18 (11%) в группе плацебо. Сходные ответы наблюдались в ходе дополнительного периода лечения в открытом режиме (доступны данные за 44 нед).

Постепенное снижение дозы кортикостероидов. Среди пациентов, получавших терапию кортикостероидами для перорального приема на исходном уровне, 8 пациентов из 31 (26%) в группе плацебо, и 48 пациентов из 70 (69%), получавших терапию тоцилизумабом, достигли ответа ACR 70 для ювенильного идиопатического артрита на 6-й или 8-й нед, что позволило снизить дозу кортикостероидов. У 17 (24%) пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, по сравнению с 1 (3%) пациентом в группе плацебо, произошло снижение дозы кортикостероидов по крайней мере на 20% без последующего внезапного обострения ACR 30 для ювенильного идиопатического артрита или возникновения системных проявлений (признаков/симптомов) до 12-й нед. В ходе открытой части исследования к 44-й нед 44 (43%) пациента из 103, получавших терапию тоцилизумабом, прекратили прием пероральных кортикостероидов. Из этих 44 пациентов 50% не принимали кортикостероиды в течение 18 нед или более.

Показатели качества жизни, обусловленные состоянием здоровья. Функциональный статус пациента и инвалидизация оценивались по индексу инвалидизации на основании данных опросника для оценки состояния здоровья детей (CHAQ-DI). 77% (58 из 75) пациентов в группе терапии тоцилизумабом достигли на 12-й нед минимального клинически значимого улучшения по CHAQ-DI (изменение по сравнению с исходным уровнем на ≥0,13 ед.) по сравнению с 19% (7 из 37) пациентов в группе плацебо.

Системный ювенильный идиопатический артрит — п/к введение

Применение тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения у детей с системным ювенильным идиопатическим артритом оценивали в ходе 52-недельного открытого многоцентрового исследования WA28118 (NCT01904292) профилей фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности применения для определения соответствующей п/к дозы тоцилизумаба, которая обеспечивала бы достижение профилей фармакокинетики и фармакодинамики, сопоставимых с таковыми при применении тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения.

Пациенты, соответствующие критериям участия, получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозах, рассчитанных в соответствии с массой тела: пациенты с массой тела 30 кг или более (n=26) получали терапию тоцилизумабом в дозе 162 мг 1 раз/нед, а пациенты с массой тела менее 30 кг (n=25) — в дозе 162 мг 1 раз/10 дней (n=8) или 1 раз/2 нед (n=17) в течение 52 нед. Из этих 51 пациента 26 (51%) ранее не получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения, а 25 (49%) получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и были переведены на терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в начале исследования.

Эффективность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения у детей в возрасте от 2 до 17 лет основана на показателях фармакокинетической экспозиции и экстраполяции на эффективность, установленную для тоцилизумаба, применяемого в виде раствора для в/в введения у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом (см. Системный ювенильный идиопатический артрит — в/в введение).

Синдром высвобождения цитокинов — в/в введение

Эффективность применения тоцилизумаба для лечения синдрома высвобождения цитокинов оценивали в ретроспективном анализе объединенных данных результатов клинических исследований лечения гематологических злокачественных новообразований (гемобластозов) с применением терапии Т-клетками с химерными антигенными рецепторами. Подходящие для оценки пациенты получали лечение тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг (12 мг/кг для пациентов с массой тела менее 30 кг) с дополнительными высокими дозами кортикостероидов или без них при тяжелом или угрожающем жизни синдроме высвобождения цитокинов; в анализ был включен только первый эпизод синдрома высвобождения цитокинов. Исследуемая популяция включала 24 пациента мужского и 21 пациента женского пола (всего 45 пациентов), медиана возраста составляла 12 лет (возрастной диапазон: 3–23 года); 82% пациентов были европеоидами. Медиана времени от начала эпизода синдрома высвобождения цитокинов до введения первой дозы тоцилизумаба составляла 4 дня (диапазон: 0–18 дней). Разрешение эпизода синдрома высвобождения цитокинов определялось как отсутствие повышенной температуры тела и отмена вазопрессоров в течение не менее 24 ч. Пациентов считали ответившими на терапию, если эпизод синдрома высвобождения цитокинов разрешался в течение 14 дней после введения первой дозы тоцилизумаба, требовалось не более 2 доз тоцилизумаба и для лечения не применялись другие ЛС, кроме тоцилизумаба и кортикостероидов. Ответа достиг 31 пациент (69%; 95% ДИ: 53–82%). Достижение разрешения эпизода синдрома высвобождения цитокинов в течение 14 дней было подтверждено в ходе второго исследования с участием независимой когорты, в которую вошли 15 пациентов (возрастной диапазон: 9–75 лет) с эпизодом синдрома высвобождения цитокинов, вызванного T-клетками с химерными антигенными рецепторами.

Коронавирусная инфекция (COVID-19) — в/в введение

Эффективность применения тоцилизумаба для лечения пациентов с COVID-19 основана на результатах рандомизированного контролируемого открытого платформенного исследования RECOVERY (NCT04381936) и подтверждена результатами рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования EMPACTA (NCT04372186). Также приведены обобщенные результаты двух других рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований — COVACTA (NCT04320615) и REMDACTA (NCT04409262), в ходе которых оценивали эффективность применения тоцилизумаба для лечения пациентов с COVID-19.

Исследование RECOVERY (рандомизированная оценка терапии COVID-19) — совместное групповое исследование среди госпитализированных взрослых пациентов с диагнозом COVID-19. Исследование RECOVERY представляло собой рандомизированное контролируемое открытое многоцентровое платформенное исследование, проведенное на территории Соединенного Королевства, с целью оценки эффективности и безопасности потенциальных методов лечения у госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой COVID-19-ассоциированной пневмонией. Пациенты, соответствующие критериям участия в части исследования, связанной с применением тоцилизумаба, имели клинически подозреваемую или лабораторно подтвержденную инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, и не имели медицинских противопоказаний к какому-либо из методов лечения, а также имели клинические подтверждения прогрессирования COVID-19 (определяемые как насыщение кислородом <92% при дыхании воздухом внутри помещения или при получении терапии кислородом, и показатель C-реактивного белка ≥75 мг/л). Затем пациенты были рандомизированы в отношении либо лечения согласно стандартам клинической практики, либо терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах, рассчитанных с учетом массы тела и сопоставимых с рекомендуемой дозой (см. Фармакокинетика), в дополнение к стандартной терапии.

Анализ показателей эффективности был проведен на выборке пациентов согласно назначенному лечению, включавшей 4116 взрослых пациентов, которые были рандомизированы в группу терапии тоцилизумабом в дополнение к стандартной терапии (n=2022) или в группу стандартной терапии (n=2094). Средний возраст пациентов составлял 64 года (возрастной диапазон: от 20 до 101 года), 67% пациентов были мужского пола, 76% — европеоидами, 11% — монголоидами, 3% — негроидами или представителями афроамериканского происхождения и 1% — представителями смешанной расы. На исходном уровне 0,2% пациентов не получали дополнительный кислород, 45% пациентов нуждались в низкопоточной оксигенотерапии, 41% пациентов — в неинвазивной ИВЛ или высокопоточной оксигенотерапии, а 14% пациентов — в инвазивной ИВЛ; сообщалось, что 82% пациентов получали терапию системными кортикостероидами.

Первичной конечной точкой эффективности являлось время до наступления смерти в период до 28 дней. Результаты для общей популяции и по подгруппам пациентов, получавших или не получавших терапию системными кортикостероидами на момент рандомизации, приведены в таблице 9.

Таблица 9

Показатели смертности в период до 28 дней в ходе исследования RECOVERY

¹ Значение p отражает, что результаты первичного анализа исследования RECOVERY были статистически значимыми при двустороннем уровне значимости α=0,05.

² Вероятность наступления смерти в период до 28 дней оценивалась методом Каплана-Майера.

Исследование EMPACTA. Исследование EMPACTA представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование по оценке применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг в комбинации с лечением согласно стандартам клинической практики у госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией, не находящихся на ИВЛ. Возраст пациентов, соответствующих критериям участия в исследовании, составлял не менее 18 лет, они имели подтвержденную положительным результатом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, имели пневмонию, подтвержденную рентгенографией, и показатель насыщения кислородом крови периферических капилляров SpO₂ <94% при дыхании атмосферным воздухом.

Из 389 рандомизированных пациентов анализ показателей эффективности был проведен на модифицированной выборке пациентов согласно назначенному лечению, включавшей 377 пациентов, которые были рандомизированы и получали терапию исследуемыми ДВ (249 пациентов в группе терапии тоцилизумабом; 128 — в группе плацебо). Средний возраст пациентов составлял 56 лет (возрастной диапазон: от 20 до 95 лет); 59% пациентов были мужского пола, 56% — испанского или латиноамериканского происхождения, 53% — европеоидами, 20% — американскими индейцами/коренными жителями Аляски, 15% — негроидами/ афроамериканского происхождения и 2% — монголоидами. На исходном уровне 9% пациентов не получали дополнительный кислород, 64% пациентов нуждались в низкопоточной оксигенотерапии, 27% пациентов — в высокопоточной оксигенотерапии, а 73% пациентов получали терапию кортикостероидами.

Первичная конечная точка эффективности оценивала время до перехода на ИВЛ или наступление смерти в период до 28 дней. Отношение рисков при сравнении тоцилизумаба с плацебо составляло 0,56 (95% ДИ: 0,33; 0,97), что является статистически значимым результатом (логарифмический ранговый критерий; p=0,036). Кумулятивный процент пациентов, которым потребовалась ИВЛ или которые умерли в период до 28 дней, составлял 12,0% (95% ДИ: 8,5; 16,9) в группе терапии тоцилизумабом и 19,3% (95% ДИ: 13,3; 27,4) в группе плацебо.

Показатель смертности на 28-й день составлял 10,4% в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с 8,6% в группе плацебо (взвешенная разность (группа тоцилизумаба — группа плацебо): 2,0% (95% ДИ: −5,2; 7,8).

Исследование COVACTA. Исследование COVACTA представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование по оценке применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг в комбинации с лечением согласно стандартам клинической практики среди взрослых пациентов, госпитализированных в связи с COVID-19-ассоциированной пневмонией тяжелой степени тяжести. Для участия в исследовании были рандомизированы 452 пациента в возрасте не менее 18 лет с подтвержденной положительным результатом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, с пневмонией, подтвержденной рентгенографией, с показателем насыщения кислородом 93% или ниже при дыхании атмосферным воздухом или с отношением парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции кислорода на вдохе 300 мм рт.ст. или менее. На исходном уровне 3% пациентов не получали дополнительный кислород, 28% пациентов нуждались в низкопоточной оксигенотерапии, 30% пациентов — в неинвазивной ИВЛ или высокопоточной оксигенотерапии, 38% пациентов — в инвазивной ИВЛ и 22% пациентов получали терапию кортикостероидами. Первичной конечной точкой эффективности являлся клинический статус на 28-й день, оцениваемый по порядковой шкале, включающей 7 категорий, варьирующих от «пациента выписали» до «пациент умер». Не наблюдалось каких-либо статистически значимых различий в распределении клинического статуса по 7 категориям порядковой шкалы на 28-й день в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с группой плацебо.

Показатель смертности на 28-й день составлял 19,7% в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с 19,4% в группе плацебо (взвешенная разность (группа тоцилизумаба–группа плацебо): 0,3% (95% ДИ: −7,6; 8,2).

Исследование REMDACTA. Исследование REMDACTA представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование по оценке применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг в комбинации с ремдесивиром в виде раствора для в/в введения в дозе 200 мг в 1-й день и последующим введением в дозе 100 мг 1 раз/сут в течение 10 дней среди госпитализированных пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией тяжелой степени. Для участия в исследовании были рандомизированы 649 взрослых пациентов с подтвержденной положительным результатом полимеразной цепной реакции инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, с пневмонией, подтвержденной рентгенографией, которым требовался дополнительный кислород >6 л/мин для поддержания SpO₂ >93%. На исходном уровне 7% пациентов нуждались в низкопоточной оксигенотерапии, 80% пациентов — в неинвазивной ИВЛ или высокопоточной оксигенотерапии, 14% пациентов — в инвазивной ИВЛ и 84% пациентов получали терапию кортикостероидами.

Первичной конечной точкой эффективности являлось время от момента рандомизации до выписки из стационара или готовности к выписке в период до 28-го дня. Каких-либо статистически значимых различий между группами лечения в отношении времени до выписки из стационара или готовности к выписке в период до 28-го дня не наблюдалось.

Показатель смертности на 28-й день составлял 18,1% в группе комбинированной терапии тоцилизумабом +ремдесивиром по сравнению с 19,5% в группе комбинированной терапии плацебо + ремдесивир (взвешенная разность (группа тоцилизумаба — группа плацебо): −1,3% 95% ДИ: −7,8%; 5,2%).

Смертность среди пациентов, получавших терапию кортикостероидами на исходном уровне. Метаанализ на уровне исследований был проведен на объединенных данных результатов исследований EMPACTA, COVACTA, REMDACTA и RECOVERY. Для каждого из четырех исследований методом Каплана-Мейера оценивали разницу рисков за период до 28-го дня в подгруппе пациентов, получавших терапию кортикостероидами на исходном уровне. Пациенты, принимавшие участие в исследовании RECOVERY составляли 78,8% от общего объема выборки в данном метаанализе. Объединенная разница рисков показала, что терапия тоцилизумабом (n=2261) привела к абсолютному снижению риска наступления смерти в период до 28-го дня на 4,61% (разница рисков = −4,6%; 95% ДИ: −7,3%; −1,9%) по сравнению с лечением согласно стандартам клинической практики (n=2034).

Ревматоидный артрит: тоцилизумаб показан для лечения взрослых пациентов с активным ревматоидным артритом от средней до тяжелой степени, у которых наблюдается неадекватный ответ на терапию одним или несколькими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС.

Гигантоклеточный артериит: тоцилизумаб показан для лечения гигантоклеточного артериита у взрослых пациентов.

Интерстициальное заболевание легких при системной склеродермии: тоцилизумаб показан для замедления темпов снижения функции легких у взрослых пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит: тоцилизумаб показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита у пациентов в возрасте 2 лет и старше.

Системный ювенильный идиопатический артрит: тоцилизумаб показан для лечения активного системного ювенильного идиопатического артрита у пациентов в возрасте 2 лет и старше.

Синдром высвобождения цитокинов: тоцилизумаб показан для лечения синдрома высвобождения цитокинов, вызванного Т-клетками с химерными антигенными рецепторами (Chimeric Antigen Receptor, CAR), у взрослых пациентов и детей в возрасте 2 лет и старше.

Коронавирусная инфекция (COVID-19, COronaVIrus Disease 2019): тоцилизумаб показан для лечения COVID-19 у госпитализированных взрослых пациентов, получающих терапию системными кортикостероидами и нуждающихся в дополнительном кислороде, неинвазивной или инвазивной ИВЛ или экстракорпоральной мембранной оксигенации.

Применение тоцилизумаба противопоказано у пациентов с диагностированной реакцией повышенной чувствительности к тоцилизумабу.

Беременность

Реестр воздействия на беременных. Существует реестр воздействия на беременных, в котором отслеживаются исходы беременности у женщин, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба во время беременности.

Обзор рисков. Имеющихся ограниченных данных по применению тоцилизумаба у беременных женщин недостаточно для того, чтобы определить, существует ли связанный с применением ЛС риск серьезных врожденных пороков развития и невынашивания беременности. Моноклональные антитела, такие как тоцилизумаб, активно проникают через плаценту в течение III триместра беременности и могут влиять на иммунный ответ у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию (см. Рассмотрение клинической значимости).

В исследованиях репродуктивной функции на животных в/в введение тоцилизумаба яванским макакам в период органогенеза вызывало абортирование/гибель эмбриона/плода при дозах в 1,25 раза и более, превышающих МРДЧ для в/в введения — 8 мг/кг каждые 2–4 нед. Опубликованные литературные данные результатов исследований на животных позволяют предположить, что ингибирование сигнала ИЛ-6 может препятствовать созреванию и раскрытию шейки матки и сократительной активности миометрия, что может привести к потенциальной задержке родоразрешения (см. Данные, полученные на животных). На основании данных, полученных на животных, может существовать потенциальный риск для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости: побочные эффекты у плода/новорожденного. Моноклональные антитела по возрастающей проникают через плаценту по мере развития беременности, причем наибольшее количество проникает в течение III триместра. Следует оценить возможные риски и преимущества перед проведением иммунизации живыми или живыми аттенуированными вакцинами у младенцев, подвергавшихся внутриутробному воздействию тоцилизумаба.

Данные, полученные на животных. Было проведено исследование токсического действия на развитие эмбриона/плода, в ходе которого беременным яванским макакам в/в вводили тоцилизумаб в суточных дозах 2, 10 или 50 мг/кг во время органогенеза с 20-го по 50-й день гестации. Несмотря на отсутствие доказательств тератогенного/дисморфогенного эффекта при любой из доз, тоцилизумаб вызывал увеличение частоты абортирования/гибели эмбриона/плода при в/в введении самкам в дозах 10 и 50 мг/кг, в 1,25 раза и более превышающих МРДЧ для в/в введения.

Испытание мышиного аналога тоцилизумаба не дало каких-либо доказательств негативного влияния на потомство мышей в период пре- и постнатального развития при в/в введении самкам в дозах 50 мг/кг 1 раз/3 дня с момента имплантации (6-й день гестации) до 21-го дня после родов (отлучение от грудного кормления). Не наблюдалось каких-либо доказательств функционального нарушения развития и поведения, способности к обучению, иммунокомпетентности и фертильности у потомства.

Родоразрешение связано со значительным повышением уровня ИЛ-6 в шейке матки и миометрии. В опубликованных литературных данных встречаются предположения, что ингибирование передачи сигналов ИЛ-6 может препятствовать созреванию и раскрытию шейки матки и сократительной активности миометрия, что может привести к потенциальной задержке родоразрешения. У мышей с дефицитом ИЛ-6 (IL-6^-/- нокаутные мыши) наблюдалась задержка родоразрешения по сравнению с мышами дикого типа (IL-6^+/+). Введение рекомбинантного ИЛ-6 IL-6^-/- нокаутным мышам восстанавливало нормальные сроки родоразрешения.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии тоцилизумаба в грудном молоке у человека, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует.

Известно, что материнский IgG присутствует в грудном молоке. При попадании тоцилизумаба в грудное молоко у женщин, последствия от местного воздействия на ЖКТ и потенциального ограниченного системного воздействия тоцилизумаба на организм ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. Отсутствие клинических данных о применении тоцилизумаба в период лактации не позволяет точно определить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании; поэтому пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в тоцилизумабе и любыми потенциальными побочными эффектами тоцилизумаба или основного заболевания матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следующие серьезные побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- серьезные инфекции;

- перфорация ЖКТ;

- отклонения от нормы лабораторных показателей;

- иммуносупрессия;

- реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию;

- демиелинизирующие заболевания;

- активные заболевания печени и печеночная недостаточность.

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.

Данные клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения

Данные по применению тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения при лечении ревматоидного артрита включают результаты 5 двойных слепых контролируемых многоцентровых исследований. В ходе этих исследований пациенты получали монотерапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг (288 пациентов), комбинированную терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС (включая метотрексат) (1582 пациента) или комбинированную терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 4 мг/кг и метотрексатом (774 пациента).

Популяция всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, включает всех пациентов, принимавших участие в регистрационных исследованиях, которые получили по крайней мере 1 дозу тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения. Из 4009 пациентов в этой популяции 3577 пациентов получали лечение в течение не менее 6 мес, 3309 — в течение не менее 1 года; 2954 пациента получали лечение в течение не менее 2 лет и 2189 — в течение 3 лет.

Все пациенты, принимавшие участие в этих исследованиях, имели активный ревматоидный артрит от средней до тяжелой степени. Средний возраст в исследуемой популяции составлял 52 года, 82% пациентов были женского пола и 74% пациентов — представителями европеоидной расы.

Наиболее частыми серьезными побочными эффектами были серьезные инфекции (см. «Меры предосторожности»). Побочными эффектами, о которых наиболее часто сообщалось в ходе контролируемых исследований продолжительностью до 24 нед (возникавшими не менее чем у 5% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения или комбинированную терапию с болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС), были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, головная боль, АГ и повышение уровня АЛТ.

Процент пациентов, прекративших лечение по причине возникновения каких-либо побочных эффектов в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, составил 5% для пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения, и 3% для пациентов в группе плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами, требовавшими прекращения терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения, были повышение активности печеночных трансаминаз (в соответствии с требованиями протокола) и серьезные инфекции.

Общие инфекции

В ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований частота возникновения инфекций в группе монотерапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения составляла 119 случаев на 100 пациенто-лет и была сходна с таковой в группе монотерапии метотрексатом. Частота возникновения инфекций в группах комбинированной терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах и 8 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС составляла 133 и 127 случаев на 100 пациенто-лет соответственно по сравнению со 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе комбинированной терапии плацебо и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС. Наиболее часто (от 5% до 8% пациентов) сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей и назофарингите.

Показатель общей частоты возникновения инфекций, вызванных применением тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, оставался на уровне такового, наблюдаемого в течение контролируемых периодов исследований.

Серьезные инфекции

В ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований частота возникновения серьезных инфекций в группе монотерапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения составляла 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с 1,5 случая на 100 пациенто-лет в группе монотерапии метотрексатом. Частота возникновения серьезных инфекций в группах комбинированной терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах 4 и 8 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС составляла 4,4 и 5,3 случая на 100 пациенто-лет соответственно по сравнению с 3,9 случая на 100 пациенто-лет в группе комбинированной терапии плацебо и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС.

Показатель общей частоты возникновения серьезных инфекций в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, оставался на уровне наблюдавшегося в течение контролируемых периодов исследований. Наиболее частые серьезные инфекции включали пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, опоясывающий герпес, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщалось о случаях развития оппортунистических инфекций (см. «Меры предосторожности»).

В ходе исследования сердечно-сосудистых исходов WA25204 частота возникновения серьезных инфекций в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг 1 раз/4 нед в комбинации с болезнь-модифицирующими противоревматическими ЛС или без них составляла 4,5 случая на 100 пациенто-лет, а в группе терапии этанерцептом в виде раствора для п/к введения в дозе 50 мг 1 раз/нед в комбинации с болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС или без них — 3,2 случая на 100 пациенто-лет (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Перфорация ЖКТ

В ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований общая частота эпизодов перфорации ЖКТ составляла 0,26 случая на 100 пациенто-лет на фоне терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения.

Показатель общей частоты эпизодов перфорации ЖКТ в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, оставался на уровне такового, наблюдавшегося в течение контролируемых периодов исследований. О случаях перфорации ЖКТ сообщалось в основном как об осложнениях дивертикулита, включая генерализованный гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищи и абсцесс. Большинство пациентов, у которых наблюдались случаи перфорация ЖКТ, принимали сопутствующие НПВС, кортикостероиды или метотрексат (см. «Меры предосторожности»). Относительный вклад этих сопутствующих ЛС в развитие случаев перфорации ЖКТ по сравнению с таковым при применении тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения неизвестен.

Инфузионные реакции

В ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований побочные эффекты, связанные с проведением инфузий (явления, возникавшие во время инфузии или в течение 24 ч после окончания инфузии), наблюдались у 8% и 7% пациентов в группах комбинированной терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах 4 и 8 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС соответственно по сравнению с 5% пациентов в группе комбинированной терапии плацебо и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС. Наиболее частым побочным эффектом, который наблюдался во время инфузии тоцилизумаба в дозах 4 и 8 мг/кг, была АГ (1% для обеих доз), в то время как наиболее частыми побочными эффектами, возникавшими в течение 24 ч после окончания инфузии, были головная боль (1% для обеих доз) и реакции со стороны кожи (1% для обеих доз), включая кожную сыпь, зуд и крапивницу. Эти побочные эффекты не являлись ограничивающими лечение.

Анафилаксия

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, связанные с применением тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения и требующие прекращения терапии, наблюдались у 0,1% (3 из 2644) пациентов в ходе 24-недельных контролируемых исследований и у 0,2% (8 из 4009) в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между 2-й и 4-й в/в инфузиями тоцилизумаба. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности необходимо незамедлительное проведение соответствующего лечения (см. «Меры предосторожности»).

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Нейтропения. В ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований снижение количества нейтрофилов ниже 1000/мм³ наблюдалось у 1,8% и 3,4% пациентов в группах комбинированной терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах 4 и 8 мг/кг, и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС соответственно по сравнению с 0,1% пациентов в группе комбинированной терапии плацебо и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС. Приблизительно 50% случаев снижения абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм³ произошло в течение 8 нед после начала терапии. Снижение количества нейтрофилов ниже 500/мм³ наблюдалось у 0,4% и 0,3% пациентов в группах комбинированной терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах 4 и 8 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС соответственно по сравнению с 0,1% пациентов в группе комбинированной терапии плацебо и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС. Не было выявлено четкой взаимосвязи между снижением количества нейтрофилов ниже 1000/мм³ и возникновением серьезных инфекций.

В популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, характер и частота снижения количества нейтрофилов соответствовали наблюдавшимся в ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований (см. «Меры предосторожности»).

Тромбоцитопения. В ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований снижение количества тромбоцитов ниже 100000/мм³ наблюдалось у 1,3% и 1,7% пациентов в группах комбинированной терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах 4 и 8 мг/кг, и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС соответственно по сравнению с 0,5% пациентов в группе комбинированной терапии плацебо и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС; данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

В популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, характер и частота снижения количества тромбоцитов соответствовали таковым, наблюдавшимся в ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований (см. «Меры предосторожности»).

Повышение активности печеночных ферментов. Обобщенные данные об отклонении от нормы биохимических показателей функции печени приведены в таблице 10. У пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов изменение схемы лечения, например, снижение дозы сопутствующего болезньмодифицирующего противоревматического ЛС, прекращение терапии тоцилизумабом или снижение дозы тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, приводило к снижению или нормализации уровня печеночных ферментов. Данные повышения не сопровождались как клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, так и клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 10

Частота возникновения случаев отклонения от нормы биохимических показателей функции печени в течение 24-недельного контролируемого периода в ходе исследований I–V¹

БМПРП — болезньмодифицирующие противоревматические препараты.

¹Описание данных клинических исследований см. «Фармакология», Клинические исследования.

В популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, повышение показателей уровня АЛТ и АСТ оставалось на уровне таковых, которые наблюдались в ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований.

В ходе исследования WA25204 с участием 1538 пациентов с ревматоидным артритом от средней до тяжелой степени (см. «Фармакология», Клинические исследования), получавших терапию тоцилизумабом, повышение уровня АЛТ или АСТ >3×ВГН наблюдалось у 5,3% и 2,2% пациентов соответственно. Сообщалось об одном серьезном случае лекарственноиндуцированного гепатита с гипербилирубинемией в связи с применением тоцилизумаба.

Показатели липидного обмена. В ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований повышение показателей липидного обмена (общий Хс, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды) впервые было оценено через 6 нед после начала терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения. Повышение уровня Хс наблюдалось в данный момент времени, в дальнейшем уровень Хс оставался стабильным. Повышение триглицеридов до уровня выше 500 мг/дл наблюдалось редко.

Результаты оценки изменения других показателей липидного обмена от исходного уровня до 24-й нед обобщены ниже:

- средний показатель ЛПНП увеличивался на 13 мг/дл в группе комбинированной терапии тоцилизумабом в дозе 4 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС, на 20 мг/дл в группе комбинированной терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС и на 25 мг/дл в группе монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг;

- средний показатель ЛПВП увеличивался на 3 мг/дл в группе комбинированной терапии тоцилизумабом в дозе 4 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС, на 5 мг/дл в группе комбинированной терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС и на 4 мг/дл при монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг;

- среднее значение соотношения показателей ЛПНП/ЛПВП увеличивалось в среднем на 0,14 в группе комбинированной терапии тоцилизумабом в дозе 4 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС, на 0,15 в группе комбинированной терапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС и на 0,26 в группе монотерапии тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг;

- соотношение апо B/A1 у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, практически не изменялось.

Повышение показателей липидного обмена отвечало на терапию гиполипидемическими ЛС.

В популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, повышение показателей липидного обмена оставалось на уровне такового, наблюдавшегося в ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований.

Иммуногенность

Как и в случае применения любых терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Выявление образования антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, наблюдаемая частота положительного результата анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) в значительной степени зависит от нескольких факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время забора образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание пациентов. По этим причинам сравнение частоты образования антител к тоцилизумабу в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител в других исследованиях или к другим ЛС может ввести в заблуждение.

В ходе 24-недельных контролируемых клинических исследований в общей сложности 2876 пациентов были обследованы на наличие антител к тоцилизумабу. У 46 пациентов (2%) были выявлены положительные антитела к тоцилизумабу, а у 5 пациентов из этих 46 это ассоциировалось со значимыми с медицинской точки зрения реакциями гиперчувствительности, которые привели к отмене терапии тоцилизумабом. У 30 пациентов (1%) были выявлены нейтрализующие антитела.

Злокачественные новообразования

В ходе 24-недельного контролируемого периода исследований у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения, было диагностировано 15 случаев злокачественных новообразований по сравнению с 8 случаями злокачественных новообразований у пациентов в контрольных группах. Показатель частоты заболеваемости, скорректированный по экспозиции, был сходным в группах терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения (1,32 случая на 100 пациенто-лет) и в группе комбинированной терапии плацебо и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС (1,37 случая на 100 пациенто-лет).

В популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, показатель частоты возникновения злокачественных новообразований оставался на уровне наблюдавшегося в течение 24-недельного контролируемого периода исследований (см. «Меры предосторожности»).

Другие побочные эффекты

Побочные эффекты, о которых сообщалось у 2% или более пациентов, получавших комбинированную терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах 4 или 8 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС, и по крайней мере на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими комбинированную терапию плацебо и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС, обобщены в таблице 11.

Таблица 11

Побочные эффекты, о которых сообщалось по крайней мере у 2% или более пациентов, получавших комбинированную терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозах 4 или 8 мг/кг и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС, и по крайней мере на 1% чаще по сравнению с пациентами, получавшими комбинированную терапию плацебо и болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС

БМПРП — болезньмодифицирующие противоревматические препараты.

Другими нечастыми и значимыми с медицинской точки зрения побочными эффектами, о которых сообщалось с частотой менее 2% у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в контролируемых исследованиях, были следующие.

Инфекционные и паразитарные заболевания: герпес полости рта, вызванный herpes simplex.

Со стороны ЖКТ: стоматит, язва желудка.

Лабораторные и инструментальные данные: увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: периферические отеки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:одышка, кашель.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Со стороны почек: нефролитиаз.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз.

Данные клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения

Данные по применению тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения при лечении ревматоидного артрита включают результаты 2 двойных слепых контролируемых многоцентровых исследований. Исследование SC-I представляло собой исследование не меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали эффективность и безопасность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/нед и тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения в дозе 8 мг/кг 1 раз/4 нед у 1262 взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Исследование SC-II представляло собой плацебо-контролируемое исследование доказательства превосходства, в ходе которого оценивали безопасность и эффективность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/2 нед по сравнению с плацебо у 656 пациентов. Все пациенты в обоих исследованиях получали базисную терапию небиологическими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС.

Профиль безопасности тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения соответствовал известному профилю безопасности тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, за исключением реакций в месте введения, которые чаще наблюдались при применении тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения по сравнению с плацебо в виде п/к инъекций.

Реакции в месте введения

В ходе 6-месячного контролируемого периода исследования SC-I частота возникновения реакций в месте введения составляла соответственно 10,1% (64/631) и 2,4% (15/631) в группах терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения 1 раз/нед и плацебо в виде п/к инъекций. В ходе исследования SC-II частота возникновения реакций в месте введения составляла соответственно 7,1% (31/437) и 4,1% (9/218) в группах терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения 1 раз/2 нед и плацебо. Такие реакции в месте введения (включая эритему, зуд, боль и гематому) были легкой и средней степени тяжести. Большинство из них разрешались без какого-либо лечения и ни в одном из случаев не потребовалась отмена терапии тоцилизумабом.

Иммуногенность

В ходе 6-месячного контролируемого периода исследования SC-I образование антител к тоцилизумабу было выявлено у 0,8% (5/625) пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения и у 0,8% (5/627) пациентов в группе в/в введения; у всех этих пациентов были выявлены нейтрализующие антитела. В ходе исследования SC-II образование антител к тоцилизумабу было выявлено у 1,6% (7/434) пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по сравнению с 1,4% (3/217) пациентов в группе плацебо; из них у 1,4% (6/434) пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения и 0,5% (1/217) пациентов в группе плацебо также были выявлены нейтрализующие антитела.

В общей сложности 1454 (>99%) пациента, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, были обследованы на наличие антител к тоцилизумабу. У 13 пациентов (0,9%) были выявлены антитела к тоцилизумабу, из них у 12 пациентов (0,8%) были выявлены нейтрализующие антитела.

Данный показатель соответствует предыдущему опыту применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения. Корреляции между образованием антител и возникновением побочных эффектов или потерей клинического ответа не наблюдалось.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Нейтропения. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей, проводившегося в течение 6-месячных контролируемых клинических исследований, снижение количества нейтрофилов ниже 1×10⁹/л наблюдалось у 2,9% и 3,7% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по схемам 1 раз/нед и 1 раз/2 нед соответственно.

Не было выявлено четкой взаимосвязи между снижением количества нейтрофилов ниже 1×10⁹/л и возникновением серьезных инфекций.

Тромбоцитопения. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей, проводившегося в течение 6-месячных контролируемых клинических исследований применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения, ни у одного из пациентов не наблюдалось снижения количества тромбоцитов до ≤50000/мм³.

Повышение активности печеночных ферментов. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей, проводившегося в течение 6-месячных контролируемых клинических исследований, повышение уровня АЛТ или АСТ ≥3×ВГН наблюдалось соответственно у 6,5% и 1,4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по схеме 1 раз/нед, и у 3,4% и 0,7% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по схеме 1 раз/2 нед.

Повышение показателей липидного обмена. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей, проводившегося в течение 6-месячных контролируемых клинических исследований применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения, у 19% пациентов, получавших п/к инъекции тоцилизумаба 1 раз/нед, 19,6% пациентов, получавших п/к инъекции тоцилизумаба 1 раз/2 нед, и 10,2% пациентов в группе плацебо, наблюдалось устойчивое повышение уровня общего Хс >6,2 ммоль/л (240 мг/дл), а у 9%, 10,4% и 5,1% пациентов, получавших соответственно п/к инъекции тоцилизумаба 1 раз/нед, 1 раз/2 нед и плацебо, наблюдалось устойчивое повышение уровня ЛПНП до 4,1 ммоль/л (160 мг/дл).

Данные клинических исследований у пациентов с гигантоклеточным артериитом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения

Безопасность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения оценивали в исследовании фазы 3 (WA28119) с участием 251 пациента с гигантоклеточным артериитом. Общая продолжительность лечения в пациенто-годах в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения при лечении гигантоклеточного артериита, составляла 138,5 пациенто-лет в течение 12-месячной двойной слепой плацебо-контролируемой фазы исследования. Общий профиль безопасности, наблюдаемый в группах терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения, в целом соответствовал известному профилю безопасности тоцилизумаба. У пациентов с гигантоклеточным артериитом наблюдалась более высокая общая частота возникновения инфекций по сравнению с таковой среди пациентов с ревматоидным артритом. Частота возникновения инфекций/серьезных инфекций составляла 200,2/9,7 случая на 100 пациенто-лет в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по схеме 1 раз/нед и 160,2/4,4 случая на 100 пациенто-лет в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения по схеме 1 раз/2 нед по сравнению с 156,0/4,2 случая на 100 пациенто-лет в группе плацебо + 26-недельное снижение дозы преднизона и 210,2/12,5 случая на 100 пациенто-лет в группе плацебо + 52-недельное снижение дозы преднизона.

Данные клинических исследований у пациентов с гигантоклеточным артериитом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения

Безопасность применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения оценивали в ходе открытого исследования профилей фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности применения с участием 24 пациентов с гигантоклеточным артериитом, которые на момент включения в исследование находились в стадии ремиссии, получая терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения. Пациенты получали тоцилизумаб в дозе 7 мг/кг 1 раз/4 нед в течение 20 нед, затем в дозе 6 мг/кг 1 раз/4 нед в течение 20 нед. Общая продолжительность воздействия при лечении в пациенто-годах составляла 17,5 года. Общий профиль безопасности, наблюдаемый при в/в введении тоцилизумаба у пациентов с гигантоклеточным артериитом, соответствовал известному профилю безопасности тоцилизумаба.

Данные клинических исследований у пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения

Безопасность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения оценивали в ходе 2 двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований (WA29767 и WA27788). В ходе фазы 3 исследования WA29767 212 пациентов с системной склеродермией были рандомизированы в отношении терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/нед или плацебо в течение 48 нед, после чего получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/нед в открытом режиме в течение еще 48 нед. В ходе фазы 2–3 исследования WA27788 87 пациентов были рандомизированы в отношении терапии тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/нед или плацебо в течение 48 нед, после чего получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в дозе 162 мг 1 раз/нед в открытом режиме в течение еще 48 нед.

Профиль безопасности тоцилизумаба в период до 48-й нед исследования WA29767 был в целом сопоставим для пациентов с интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе и с системной склеродермией, и в обоих исследованиях соответствовал известному профилю безопасности тоцилизумаба.

Иммуногенность

В ходе 2 клинических исследований WA29767 и WA27788, частота образования индуцированных лечением антител к тоцилизумабу на 96-й нед лечения была низкой (3 из 169 пациентов; 1,8%). Данные антитела обладали нейтрализующим потенциалом, и ни у одного из пациентов не наблюдалось реакций гиперчувствительности.

Данные клинических исследований у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения

Безопасность применения тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения оценивали у 188 детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет, у которых наблюдался неадекватный клинический ответ на терапию метотрексатом или непереносимость метотрексата. Общее воздействие на пациентов в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения (определяемой как пациенты, получившие по крайней мере 1 дозу тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения), составляло 184,4 пациенто-лет. На исходном уровне примерно 50% пациентов получали терапию кортикостероидами для перорального приема и почти 80% — метотрексатом. В целом типы побочных эффектов лекарственной терапии у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом соответствовали таковым у пациентов с ревматоидным артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом (см. Данные клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и Данные клинических исследований у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения).

Инфекции

Частота возникновения инфекций в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, составляла 163,7 на 100 пациенто-лет. Наиболее часто наблюдались назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота возникновения серьезных инфекций была численно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших терапию тоцилизумабом в дозе 10 мг/кг (12,2 на 100 пациенто-лет), по сравнению с таковой среди пациентов с массой тела 30 кг или более, получавших терапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг (4,0 на 100 пациенто-лет). Частота возникновения инфекций, которые приводили к временному прекращению терапии, была также численно выше у пациентов с массой тела менее 30 кг, получавших терапию тоцилизумабом в дозе 10 мг/кг (21%), по сравнению с таковой среди пациентов с массой тела 30 кг или более, получавших терапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг (8%).

Инфузионные реакции

У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом побочные эффекты, связанные с проведением инфузий, определялись как все явления, возникавшие во время инфузии или в течение 24 ч после окончания инфузии. В популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, у 11 пациентов (6%) наблюдались побочные эффекты во время инфузии, а у 38 пациентов (20,2%) — в течение 24 ч после окончания инфузии. Наиболее частыми побочными эффектами, которые возникали во время инфузии, были головная боль, тошнота и артериальная гипотензия, а которые возникали в течение 24 ч после окончания инфузии — головокружение и артериальная гипотензия. В целом побочные эффекты лекарственной терапии, наблюдавшиеся во время или в течение 24 ч после окончания инфузии, были по своему характеру сходны с таковыми у пациентов с ревматоидным артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом (см. Данные клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и Данные клинических исследований у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения).

О клинически значимых реакциях гиперчувствительности, связанных с применением тоцилизумаба и требующих прекращения терапии, не сообщалось.

Иммуногенность

У 1 пациента в группе терапии тоцилизумабом в дозе 10 мг/кг с массой тела менее 30 кг были выявлены положительные антитела к тоцилизумабу без развития реакций гиперчувствительности, и впоследствии он был исключен из участия в исследовании.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Нейтропения. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, снижение количества нейтрофилов ниже 1×10⁹/л наблюдалось у 3,7% пациентов.

Не было выявлено четкой взаимосвязи между снижением количества нейтрофилов ниже 1×10⁹/л и возникновением серьезных инфекций.

Тромбоцитопения. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, у 1% пациентов наблюдалось снижение количества тромбоцитов ≤50000/мм³ и не сопровождалось развитием эпизодов кровотечений.

Повышение активности печеночных ферментов. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, повышение уровня АЛТ или АСТ ≥3×ВГН наблюдалось у 4% и менее чем у 1% пациентов соответственно.

Показатели липидного обмена. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, повышение уровня общего Хс >1,5–2×ВГН наблюдалось у 1 пациента (0,5%), и повышение уровня ЛПНП >1,5–2×ВГН наблюдалось у 1 пациента (0,5%).

Данные клинических исследований у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения

Безопасность применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения оценивали у 52 пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 1 года до 17 лет, у которых наблюдался неадекватный клинический ответ на терапию метотрексатом или непереносимость метотрексата. Общее воздействие на пациентов в популяции всех пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения (определяемой как пациенты, получившие по крайней мере 1 дозу тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения с учетом прекративших лечение) составляло 49,5 пациенто-лет. В целом профиль безопасности тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения соответствовал известному профилю безопасности тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, за исключением реакций в месте введения и нейтропении.

Реакции в месте введения

В ходе исследования продолжительностью 1 год частота возникновения реакций в месте введения у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения, составляла 28,8% (15/52). Реакции в месте введения наблюдались у большего процента пациентов с массой тела 30 кг или более (44,0%) по сравнению с пациентами с массой тела менее 30 кг (14,8%). Все реакции, возникавшие в месте введения, были легкой степени тяжести, и возникновение ни одной из них не потребовало временного или окончательного прекращения терапии. У пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения, наблюдалась более высокая частота возникновения реакций в месте введения по сравнению с таковой у взрослых пациентов с ревматоидным артритом или гигантоклеточным артериитом (см. Данные клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения и Данные клинических исследований у пациентов с гигантоклеточным артериитом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения).

Иммуногенность

У 1 пациента с массой тела менее 30 кг и 2 пациентов с массой тела 30 кг или более были выявлены положительные антитела к тоцилизумабу с нейтрализующим потенциалом без развития серьезных или клинически значимых реакций гиперчувствительности. 1 пациент впоследствии прекратил участие в исследовании.

Нейтропения

По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения, снижение количества нейтрофилов ниже 1×10⁹/л наблюдалось у 15,4% пациентов, и более часто наблюдалось у пациентов с массой тела менее 30 кг (25,9%) по сравнению с пациентами с массой тела 30 кг или более (4,0%).

Не было выявлено четкой взаимосвязи между снижением количества нейтрофилов ниже 1×10⁹/л и возникновением серьезных инфекций.

Данные клинических исследований у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения

Приведенные ниже данные отражают воздействие тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, наблюдавшееся в ходе одного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 112 детей с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет, у которых наблюдался неадекватный клинический ответ на терапию НПВС или кортикостероидами вследствие токсичности или недостаточной эффективности. На исходном уровне примерно 50% пациентов получали терапию кортикостероидами в дозе 0,3 мг/кг/сут или более, а практически 70% пациентов — получали терапию метотрексатом. Исследование включало 12-недельную контролируемую фазу лечения, за которой следовала дополнительная фаза лечения в открытом режиме. В ходе 12-недельной двойной слепой контролируемой фазы клинического исследования 75 пациентов получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения (в дозах 8 или 12 мг/кг в зависимости от массы тела). По истечении 12 нед или на момент выбывания из исследования по причине обострения заболевания, пациенты получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в ходе дополнительной фазы лечения в открытом режиме.

Наиболее частыми побочными эффектами (не менее 5%), которые наблюдались у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в течение 12-недельной контролируемой фазы исследования, были инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, назофарингит и диарея.

Инфекции

В ходе 12-недельной контролируемой фазы частота возникновения всех инфекций составляла 345 на 100 пациенто-лет в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и 287 на 100 пациенто-лет в группе плацебо. В ходе дополнительной фазы лечения в открытом режиме при средней продолжительности лечения 73 нед общая частота возникновения инфекций составляла 304 на 100 пациенто-лет.

В ходе 12-недельной контролируемой фазы частота возникновения серьезных инфекций в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения составляла 11,5 на 100 пациенто-лет. В ходе дополнительной фазы лечения в открытом режиме при средней продолжительности лечения 73 нед общая частота возникновения серьезных инфекций составляла 11,4 на 100 пациенто-лет. Наиболее часто сообщалось о таких серьезных инфекциях как пневмония, гастроэнтерит, ветряная оспа и средний отит.

Синдром активации макрофагов

В ходе 12-недельного контролируемого исследования ни у одного пациента ни в одной из групп, получавших назначенное лечение, не наблюдался синдром активации макрофагов; у 3 пациентов из 112 (3%) синдром активации макрофагов развился в период лечения тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в открытом режиме. 1 пациент в группе плацебо был переведен на терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 12 мг/кг на 2-й нед по причине тяжелого течения заболевания, и в конечном итоге у него развился синдром активации макрофагов на 70-й день. Еще у 2 пациентов развился синдром активации макрофагов в ходе долгосрочного дополнительного периода исследования. У всех 3 пациентов терапия тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения была прекращена временно (у 2 пациентов) или окончательно (у 1 пациента) в связи с развитием синдрома активации макрофагов; после проведения у них соответствующей терапии синдром активации макрофагов разрешился без последствий. На основании ограниченного числа случаев, частота возникновения синдрома активации макрофагов, по-видимому, не увеличивалась согласно данным по клинической разработке тоцилизумаба для в/в введения при лечении системного ювенильного идиопатического артрита; однако возможность сделать окончательные выводы отсутствует.

Инфузионные реакции

Премедикация пациентам не проводилась, однако большинство пациентов получали сопутствующие кортикостероиды в рамках основной терапии системного ювенильного идиопатического артрита. Инфузионные реакции определялись как все явления, возникавшие во время инфузии или в течение 24 ч после окончания инфузии. Побочные эффекты, возникавшие во время инфузий в ходе 12-недельной контролируемой фазы исследования, наблюдались у 4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения, и 0% пациентов в группе плацебо. Одно событие (ангионевротический отек) было расценено как серьезное и угрожающее жизни, и пациент был исключен из участия в исследовании.

Побочные эффекты, возникавшие в течение 24 ч после окончания инфузии, наблюдались у 16% пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и 5% пациентов в группе плацебо. В группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения побочные эффекты включали кожную сыпь, крапивницу, диарею, дискомфорт в эпигастральной области, артралгию и головную боль. Одно из этих событий, крапивница, было расценено как серьезное.

Анафилаксия

Анафилаксия была зарегистрирована у 1 из 112 пациентов (менее 1%), получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в ходе контролируемого периода исследования и дополнительного периода лечения в открытом режиме (см. «Меры предосторожности»).

Иммуногенность

На исходном уровне все 112 пациентов были обследованы на наличие антитела к тоцилизумабу. У 2 пациентов были выявлены положительные антитела к тоцилизумабу: у одного из этих пациентов наблюдались серьезные побочные эффекты в виде крапивницы и ангионевротического отека, соответствующие анафилактической реакции, которые привели к отмене терапии; у другого пациента развился синдром активации макрофагов в период проведения спасительной терапии, и он был исключен из участия в исследовании.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Нейтропения. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей, проводившегося в течение 12-недельной контролируемой фазы исследования, снижение количества нейтрофилов ниже 1×10⁹/л наблюдалось у 7% пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и ни у одного из пациентов в группе плацебо.

В ходе дополнительной фазы лечения в открытом режиме при средней продолжительности лечения 73 нед снижение количества нейтрофилов наблюдалось у 17% пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения.

Не было выявлено четкой взаимосвязи между снижением количества нейтрофилов ниже 1×10⁹/л и возникновением серьезных инфекций.

Тромбоцитопения. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей, проводившегося в течение 12-недельной контролируемой фазы исследования, снижение количества тромбоцитов до ≤100000/мм³ наблюдалось у 1% пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и 3% пациентов в группе плацебо.

В ходе дополнительной фазы лечения в открытом режиме при средней продолжительности лечения 73 нед снижение количества тромбоцитов наблюдалось у 4% пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и не сопровождалось развитием эпизодов кровотечений.

Повышение активности печеночных ферментов. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей, проводившегося в течение 12-недельной контролируемой фазы исследования повышение уровня АЛТ или АСТ ≥3×ВГН наблюдалось соответственно у 5% и 3% пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и у 0% пациентов в группе плацебо.

В ходе дополнительной фазы лечения в открытом режиме при средней продолжительности лечения 73 нед повышение уровня АЛТ или АСТ ≥3×ВГН наблюдалось соответственно у 13% и 5% пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения.

Показатели липидного обмена. По данным регулярного мониторинга лабораторных показателей, проводившегося в течение 12-недельной контролируемой фазы исследования повышение уровня общего Хс >1,5–2×ВГН наблюдалось у 1,5% пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и у 0% пациентов в группе плацебо. Повышение уровня ЛПНП >1,5–2×ВГН наблюдалось у 1,9% пациентов в группе терапии тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения и у 0% пациентов в группе плацебо.

В ходе дополнительной фазы лечения в открытом режиме при средней продолжительности лечения 73 нед характер и частота повышения показателей липидного обмена оставались на уровне наблюдавшихся в ходе 12-недельного контролируемого исследования.

Данные клинических исследований у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения

Профиль безопасности тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения оценивали на основании данных 51 пациента с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 1 года до 17 лет с неадекватным клиническим ответом на терапию НПВС и кортикостероидами. В целом профиль безопасности, наблюдаемый при применении тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения, соответствовал известному профилю безопасности тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, за исключением реакций в месте введения, более высокая частота возникновения которых наблюдалась у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения, по сравнению с пациентами с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и взрослыми пациентами с ревматоидным артритом и гигантоклеточным артериитом (см. Данные клинических исследований у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения, Данные клинических исследований у пациентов с гигантоклеточным артериитом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения и Данные клинических исследований у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения).

Реакции в месте введения

Реакции в месте введения при применении тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения наблюдались в общей сложности у 41,2% (21/51) пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Наиболее частыми реакциями в месте введения были эритема, зуд, боль и отечность в месте введения. Большинство реакций, возникавших в месте введения, имели 1-ю степень; все реакции, возникавшие в месте введения, расценивались как несерьезные; возникновение ни одной из таких реакций не потребовало временного или окончательного прекращения терапии.

Иммуногенность

У 46 из 51 (90,2%) пациента, которые были обследованы на наличие антитела к тоцилизумабу на исходном уровне, был получен по крайней мере один результат скринингового анализа после начала исследования. Ни у одного пациента не было выявлено положительных антител к тоцилизумабу после начала исследования.

Данные клинических исследований у пациентов с синдромом высвобождения цитокинов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения

В ретроспективном анализе объединенных данных результатов многочисленных клинических исследований 45 пациентов получали терапию тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг (12 мг/кг для пациентов с массой тела менее 30 кг) в комбинации с терапией высокими дозами кортикостероидов или без нее для лечения тяжелого или угрожающего жизни синдрома высвобождения цитокинов, обусловленного T-клетками с химерными антигенными рецепторами. Медиана введенных доз составляла 1 дозу тоцилизумаба (диапазон: 1–4 дозы). О побочных эффектах, связанных с применением тоцилизумаба, не сообщалось (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Данные клинических исследований у пациентов с COVID-19, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения

Безопасность применения тоцилизумаба среди госпитализированных пациентов с COVID-19 оценивали на объединенной выборке по оценке безопасности, включающей пациентов, включенных в исследования EMPACTA, COVACTA и REMDACTA. Анализ побочных реакций включал в общей сложности 974 пациента, получавших терапию тоцилизумабом. Пациенты получали однократную 60-минутную в/в инфузию тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг (максимальная доза 800 мг). Если клинические признаки или симптомы ухудшались или не улучшались, можно было ввести одну дополнительную дозу тоцилизумаба 8 мг/кг через 8–24 ч после первой дозы.

Обобщенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся не менее чем у 3% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, в объединенной выборке по оценке безопасности, приведенные в таблице 12.

Таблица 12

Побочные эффекты¹, выявленные в объединенной выборке по оценке безопасности среди пациентов с COVID-19

¹ Пациенты учитываются один раз для каждой категории независимо от количества реакций.

В объединенной выборке по оценке безопасности частота возникновения инфекций/серьезных инфекций составляла 30/19% у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, по сравнению с 32/23% у пациентов, получавших плацебо.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

В объединенной выборке по оценке безопасности в исследованиях EMPACTA, COVACTA и REMDACTA количество нейтрофилов <1000 клеток/мкл наблюдалось у 3,4% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо. Количество тромбоцитов <50000 клеток/мкл наблюдалось у 3,2% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, и у 1,5% пациентов, получавших плацебо. Уровень АЛТ или АСТ ≥5×ВГН наблюдался у 11,7% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, и у 9,9% пациентов, получавших плацебо.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения тоцилизумаба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием тоцилизумаба:

- фатальная анафилаксия (см. «Меры предосторожности»);

- синдром Стивенса-Джонсона;

- панкреатит;

- лекарственноиндуцированное поражение печени, гепатит, печеночная недостаточность, желтуха (см. «Меры предосторожности»).

Сопутствующие ЛС для лечения по показаниям у взрослых пациентов

У пациентов с ревматоидным артритом популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния метотрексата, НПВС или кортикостероидов на клиренс тоцилизумаба. Одновременное введение однократной в/в дозы 10 мг/кг тоцилизумаба и метотрексата в дозе 10–25 мг 1 раз/нед не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.

Применение тоцилизумаба в комбинации с биологическими болезньмодифицирующими противоревматическими ЛС, такими как антагонисты ФНО, не изучалось.

У пациентов с гигантоклеточным артериитом при применении сопутствующих кортикостероидов какого-либо влияния на экспозицию тоцилизумаба не наблюдалось.

Взаимодействие с субстратами CYP450

Цитохром P450 в печени подавляется под действием инфекционных и воспалительных стимулов, включая цитокины, такие как ИЛ-6. Ингибирование передачи сигналов ИЛ-6 у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение тоцилизумабом, может восстановить активность CYP450 до более высоких уровней, чем в отсутствие тоцилизумаба, что приводит к усилению метаболизма ЛС, являющихся субстратами CYP450.

Исследования in vitro показали, что тоцилизумаб способен влиять на экспрессию нескольких ферментов CYP, включая CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Его влияние на CYP2C8 или транспортеры неизвестно.

Исследования in vivo с омепразолом, который метаболизируется при участии CYP2C19 и CYP3A4, и симвастатином, который метаболизируется при участии CYP3A4, показали снижение их экспозиции на 28% и 57% соответственно через 1 нед после введения однократной дозы тоцилизумаба.

Влияние тоцилизумаба на ферменты CYP может быть клинически значимым для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, для которых доза подбирается индивидуально. После начала или прекращения терапии тоцилизумабом у пациентов, получающих лечение данными видами ЛС, следует провести терапевтический мониторинг эффекта (например, варфарина) или концентрации ЛС (например, циклоспорина или теофиллина) и при необходимости скорректировать индивидуальную дозу ЛС. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении тоцилизумаба с ЛС, являющимися субстратами CYP3A4, снижение эффективности которых нежелательно, например с контрацептивами для перорального приема, ловастатином, аторвастатином. Влияние тоцилизумаба на активность фермента CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии (см. «Фармакология»).

Живые вакцины

Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами одновременно с терапией тоцилизумабом (см. «Меры предосторожности»).

Зависимость

Исследований на предмет выявления способности тоцилизумаба вызывать зависимость не проводилось. Однако имеющиеся данные не свидетельствуют о том, что терапия тоцилизумабом может привести к возникновению зависимости.

Имеющиеся данные о передозировке тоцилизумаба ограничены.

Сообщалось об одном случае непреднамеренной передозировки при в/в введении тоцилизумаба, когда пациенту со множественной миеломой ввели дозу 40 мг/кг. Каких-либо побочных эффектов лекарственной терапии не наблюдалось. Не наблюдалось возникновения каких-либо серьезных побочных эффектов у здоровых добровольцев, получивших однократные дозы до 28 мг/кг, хотя у всех 5 пациентов, получивших самую высокую дозу 28 мг/кг, развивалась дозолимитирующая нейтропения.

В случае передозировки рекомендуется наблюдение пациента на предмет проявления признаков и симптомов побочных эффектов. При возникновении побочных эффектов показано проведение соответствующей симптоматической терапии.

В/в, п/к.

Ревматоидный артрит

Тоцилизумаб может применяться в качестве монотерапии или одновременно с метотрексатом или другими небиологическими базисными противоревматическими препаратами, модифицирующими течение болезни в виде в/в инфузии или п/к инъекции.

Рекомендуемая схема в/в введения. Рекомендуемая дозировка тоцилизумаба для взрослых пациентов, вводимая в виде однократной в/в капельной инфузии в течение 60 мин, составляет 4 мг/кг каждые 4 нед с последующим увеличением до 8 мг/кг каждые 4 нед в зависимости от клинического ответа.

Рекомендуемая схема п/к введения. Для пациентов с весом менее 100 кг: 162 мг п/к каждые 2 нед с последующим увеличением частоты дозы до раза в неделю в зависимости от клинического ответа. Для пациентов с весом 100 кг и более: 162 мг п/к каждую неделю.

Гигантоклеточный артериит

Рекомендуемая схема в/в введения. Рекомендуемая дозировка тоцилизумаба для взрослых пациентов, вводимая в виде однократной в/в капельной инфузии в течение 60 мин, составляет 6 мг/кг каждые 4 нед в сочетании с постепенным снижением дозы глюкокортикоидов. Тоцилизумаб может использоваться отдельно после отмены глюкокортикоидов.

Рекомендуемая схема п/к введения. Рекомендуемая доза тоцилизумаба для взрослых пациентов с гигантоклеточным артериитом составляет 162 мг 1 раз/нед в виде п/к инъекции в сочетании с постепенным снижением дозы глюкокортикоидов.

Доза 162 мг, вводимая 1 раз в 2 нед в виде п/к инъекции в сочетании с постепенным курсом глюкокортикоидов, может быть назначена на основании клинических соображений.

Тоцилизумаб может использоваться отдельно после прекращения приема глюкокортикоидов.

Интерстициальное поражение легких, вызванное системной склеродермией

Рекомендуемая доза тоцилизумаба для взрослых пациентов с интерстициальным поражением легких, вызванном системной склеродермией, составляет 162 мг 1 раз/нед в виде п/к инъекции.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит

Тоцилизумаб может использоваться в виде в/в инфузии или в виде п/к инъекции отдельно или в сочетании с метотрексатом.

Рекомендуемая схема в/в введения. Рекомендуемая дозировка тоцилизумаба для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, вводимая 1 раз в 4 нед в виде однократной в/в капельной инфузии в течение 60 мин, составляет 10 мг/кг для пациентов с весом менее 30 кг и 8 мг/кг для пациентов с весом более 30 кг.

Рекомендуемая схема п/к введения. Для пациентов с весом менее 30 кг: 162 мг 1 раз в 3 нед. Для пациентов с весом более 30 кг: 162 мг 1 раз в 2 нед.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Тоцилизумаб может использоваться в виде в/в инфузии или п/к инъекции отдельно или в сочетании с метотрексатом.

Рекомендуемая схема в/в введения. Рекомендуемая доза тоцилизумаба для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, вводимая 1 раз в 2 нед в виде однократной в/в капельной инфузии в течение 60 мин, составляет 12 мг/кг для пациентов с весом менее 30 кг и 8 мг/кг для пациентов с весом более 30 кг.

Рекомендуемая схема п/к введения. Для пациентов с весом менее 30 кг: 162 мг 1 раз в 2 нед. Для пациентов с весом более 30 кг: 162 мг 1 раз/нед.

Синдром высвобождения цитокинов

Только в/в введение. Рекомендуемая доза тоцилизумаба для лечения синдрома высвобождения цитокинов, вводимая в виде 60-минутной в/в инфузии, составляет 12 мг/кг для пациентов с весом менее 30 кг и 8 мг/кг для пациентов с весом более 30 кг.

COVID-19

Только в/в введение.

Рекомендуемая дозировка тоцилизумаба для лечения взрослых пациентов с COVID-19 составляет 8 мг/кг, вводимая в виде однократной 60-минутной в/в инфузии. Если клинические признаки или симптомы ухудшаются или не улучшаются после первой дозы, можно ввести одну дополнительную инфузию тоцилизумаба не менее чем через 8 ч после первой инфузии.

Серьезные инфекции

Сообщалось о развитии серьезных инфекций, иногда приводящих к летальному исходу, вызванных бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными, протозойными или другими условно-патогенными возбудителями у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными ЛС, включая тоцилизумаб. Наиболее часто сообщалось о таких серьезных инфекциях, как пневмония, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, опоясывающий герпес, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит (см. «Побочные действия»). Среди оппортунистических инфекций при применении тоцилизумаба сообщалось о туберкулезе, криптококкозе, аспергиллезе, кандидозе и пневмоцистозе. Также могут возникать другие серьезные инфекции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований (например, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, листериоз). У пациентов наблюдалось диссеминированное, а не местное заболевание, и часто такие пациенты получали сопутствующую терапию иммунодепрессантами, такими как метотрексат или кортикостероиды, которые в дополнение к ревматоидному артриту могут способствовать развитию инфекций. Не следует назначать лечение тоцилизумабом пациентам с активными инфекционными заболеваниями, включая местные инфекции.

Перед началом терапии тоцилизумабом следует тщательно оценить возможные риски и преимущества лечения у пациентов:

- с хронической или рецидивирующей инфекцией;

- перенесших туберкулез;

- с тяжелой или оппортунистической инфекцией в анамнезе;

- которые проживали или путешествовали в районах, эндемичных по туберкулезу или микозам;

- с сопутствующими заболеваниями, которые могут предрасполагать к развитию инфекций.

Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов развития инфекции во время и после прекращения терапии тоцилизумабом, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы (см. «Побочные действия»).

При развитии у пациента серьезной инфекции, оппортунистической инфекции или сепсиса применение тоцилизумаба следует прекратить. У пациентов, у которых во время лечения тоцилизумабом развивается новый эпизод инфекции, следует незамедлительно провести полное диагностическое обследование согласно протоколу обследования иммунокомпрометированных пациентов, начать соответствующую антибактериальную терапию и осуществлять тщательный контроль состояния пациента.

COVID-19. Пациентов с COVID-19 во время и после завершения терапии тоцилизумабом необходимо тщательно наблюдать на предмет появления признаков и симптомов развития новых эпизодов инфекции. Информация о применении тоцилизумаба для лечения пациентов с COVID-19 и сопутствующими активными серьезными инфекциями ограничена. Необходимо принимать во внимание возможные риски и преимущества лечения тоцилизумабом у пациентов с COVID-19 и другими сопутствующими инфекциями.

Туберкулез. Перед началом терапии тоцилизумабом следует провести обследование пациентов на наличие факторов риска развития туберкулеза и тест на выявление латентной формы туберкулеза. У пациентов с COVID-19 проведение теста на выявление латентной формы инфекции до начала терапии тоцилизумабом не является обязательным.

Следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии до начала лечения тоцилизумабом у пациентов с латентной или активной формой туберкулеза в анамнезе, у которых невозможно подтвердить адекватный курс лечения, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на выявление латентной формы туберкулеза, но имеющих факторы риска развития туберкулезной инфекции. Рекомендуется консультация с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза, для принятия решения о целесообразности начала противотуберкулезной терапии для конкретного пациента.

Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, у которых до начала терапии результат теста на выявление латентной формы туберкулезной инфекции был отрицательным.

Заболеваемость туберкулезом в мировых программах клинической разработки составляет 0,1%. Пациенты с латентной формой туберкулеза должны пройти курс стандартной антимикобактериальной терапии перед началом лечения тоцилизумабом.

Реактивация вирусных инфекций. Сообщалось о реактивации вирусных инфекций при проведении иммуносупрессивной терапии биологическими ЛС, а в ходе клинических исследований тоцилизумаба наблюдались случаи обострения опоясывающего герпеса. Случаев реактивации вируса гепатита B в ходе исследований не наблюдалось; однако пациенты с положительным результатом скрининга на гепатит были исключены из участия в исследованиях.

Перфорация ЖКТ

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях перфорации ЖКТ, в основном как об осложнениях дивертикулита у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом. Следует с осторожностью применять тоцилизумаб у пациентов, подверженных повышенному риску перфорации ЖКТ. Рекомендуется незамедлительное проведение обследования у пациентов с впервые появившимися абдоминальными симптомами для раннего выявления перфорации ЖКТ (см. «Побочные действия»).

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в или п/к введения, наблюдались серьезные случаи поражения печени. Некоторые из этих случаев привели к трансплантации печени или летальному исходу. Время до начала заболевания варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения тоцилизумабом. Хотя в большинстве случаев наблюдалось выраженное повышение активности трансаминаз (>5×ВГН), в некоторых случаях наблюдались признаки или симптомы нарушения функции печени и лишь незначительное повышение активности трансаминаз.

В ходе рандомизированных контролируемых исследований применение тоцилизумаба ассоциировалось с более высокой частотой возникновения повышения активности трансаминаз (см. «Побочные действия»). Увеличение частоты возникновения и выраженности такого повышения наблюдалось при одновременном применении тоцилизумаба с ЛС, обладающими потенциально гепатотоксическим действием (например, метотрексатом).

У пациентов с ревматоидным артритом, гигантоклеточным артериитом и интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе необходимо проведение контроля биохимических показателей функции печени (уровней АЛТ, АСТ, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) до начала терапии тоцилизумабом, каждые 4–8 нед в течение первых 6 мес после начала терапии и каждые 3 мес в дальнейшем. Не рекомендуется начинать терапию тоцилизумабом у пациентов с ревматоидным артритом, гигантоклеточным артериитом и интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе, у которых наблюдается повышение уровня АЛТ или АСТ >1,5×ВГН. У пациентов с повышением уровня АЛТ или АСТ >5×ВГН терапию тоцилизумабом следует прекратить. Рекомендуется проведение коррекции дозы тоцилизумаба в зависимости от показателя повышения активности трансаминаз.

У пациентов, госпитализированных с COVID-19, уровни АЛТ или АСТ в сыворотке крови могут быть повышены. Полиорганная недостаточность с поражением печени считается осложнением тяжелой формы COVID-19. При принятии решения о назначении тоцилизумаба следует тщательно оценить возможную пользу от лечения COVID-19 и потенциальные риски, связанные с краткосрочной терапией тоцилизумабом. Не рекомендуется начинать терапию тоцилизумабом у пациентов с COVID-19 с повышением уровня АЛТ или АСТ >10×ВГН. Следует контролировать уровень АЛТ и АСТ во время лечения.

Незамедлительное измерение биохимических показателей функции печени рекомендуется у пациентов, сообщающих о симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, таких как повышенная утомляемость, анорексия, дискомфорт в правом верхнем отделе живота, темный цвет мочи или желтуха. В данном клиническом контексте, если у пациента обнаружены отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (например, уровень АЛТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу референсного диапазона, уровень общего билирубина в сыворотке крови более чем в 2 раза превышает верхнюю границу референсного диапазона), терапию тоцилизумабом следует временно прекратить и провести обследование пациента для установления вероятной причины. Возобновление терапии тоцилизумабом возможно только у пациентов с альтернативной причиной отклонений от нормы биохимических показателей функции печени и только после нормализации этих показателей.

Аналогичная картина повышения активности печеночных ферментов наблюдалась при проведении терапии тоцилизумабом у пациентов с полиартикулярным и системным ювенильным идиопатическим артритом. Контроль биохимических показателей функции печени следует проводить во время второго введения тоцилизумаба и в дальнейшем каждые 4–8 нед у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и каждые 2–4 нед у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Пациенты с ревматоидным артритом, гигантоклеточным артериитом, интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе и коронавирусной инфекцией

Нейтропения. Лечение тоцилизумабом ассоциировалось с более частыми случаями развития нейтропении. В ходе долгосрочных дополнительных исследований и в период пострегистрационного применения тоцилизумаба о случаях развития нейтропении, связанной с лечением, сообщалось редко.

Не рекомендуется начинать терапию тоцилизумабом у пациентов с ревматоидным артритом, гигантоклеточным артериитом, интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе с низким показателем количества нейтрофилов, т.е. абсолютным числом нейтрофилов менее 2000/мм³. У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 500/мм³, проведение терапии тоцилизумабом не рекомендуется.

Контроль количества нейтрофилов следует проводить через 4–8 нед после начала терапии и каждые 3 мес в дальнейшем (см. «Фармакология»). Рекомендуется проведение коррекции дозы тоцилизумаба в зависимости от показателя абсолютного числа нейтрофилов.

Не рекомендуется начинать терапию тоцилизумабом у пациентов с COVID-19 с абсолютным числом нейтрофилов менее 1000/мм³. Необходимо контролировать количество нейтрофилов.

Тромбоцитопения. Лечение тоцилизумабом ассоциировалось со снижением количества тромбоцитов. В ходе клинических исследований вызванное терапией снижение количества тромбоцитов не было связано со случаями серьезных кровотечений (см. «Побочные действия»).

Не рекомендуется начинать терапию тоцилизумабом у пациентов с ревматоидным артритом, гигантоклеточным артериитом, интерстициальным заболеванием легких при системном прогрессирующем склерозе с количеством тромбоцитов менее 100000/мм³. У пациентов с количеством тромбоцитов менее 50000/мм³, проведение терапии тоцилизумабом не рекомендуется.

Контроль количества тромбоциты следует проводить через 4–8 нед после начала терапии и каждые 3 мес в дальнейшем. Рекомендуется проведение коррекции дозы тоцилизумаба в зависимости от показателя количества тромбоцитов.

Не рекомендуется начинать терапию тоцилизумабом у пациентов с COVID-19 с количеством тромбоцитов менее 50000/мм³. Необходимо контролировать количество тромбоцитов.

Повышение активности печеночных ферментов. См. Гепатотоксичность. Рекомендуется проведение коррекции дозы.

Показатели липидного обмена. Лечение тоцилизумабом ассоциировалось с повышением показателей липидного обмена, таких как уровень общего Хс, триглицеридов, Хс-ЛПНП и/или Хс-ЛПВП (см. «Побочные действия»).

Оценку показателей липидного обмена следует провести примерно через 4–8 нед после начала терапии тоцилизумабом.

В дальнейшем ведение пациентов следует осуществлять в соответствии с клиническими рекомендациями (например, Национальной образовательной программы по холестерину; National Cholesterol Educational Program, NCEP) для лечения гиперлипидемии.

Пациенты с полиартикулярным и системным ювенильным идиопатическим артритом

Сходная картина повышения активности печеночных ферментов, снижения количества нейтрофилов, снижения количества тромбоцитов и повышения показателей липидного обмена наблюдалась у пациентов с полиартикулярным и системным ювенильным идиопатическим артритом в ходе терапии тоцилизумабом. Контроль количества нейтрофилов и тромбоцитов, показателей уровня АЛТ и АСТ следует проводить во время второго введения тоцилизумаба и в дальнейшем каждые 4–8 нед у пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и каждые 2–4 нед у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Контроль показателей липидного обмена следует проводить по схеме, указанной выше, утвержденной для взрослых пациентов.

Иммуносупрессия

Влияние терапии тоцилизумабом на развитие злокачественных новообразований неизвестно, однако случаи развития злокачественных новообразований наблюдались в ходе клинических исследований (см. «Побочные действия»). Тоцилизумаб является иммунодепрессантом, а терапия иммунодепрессантами может привести к повышению риска развития злокачественных новообразований.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, связанных с применением тоцилизумаба (см. «Побочные действия»), а при применении тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения сообщалось о возникновении анафилактических реакций с летальным исходом. Анафилаксия и другие реакции гиперчувствительности, приводившие к прекращению терапии, наблюдались у 0,1% (3 из 2644) пациентов в ходе 6-месячных контролируемых исследований тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, у 0,2% (8 из 4009) пациентов в популяции всех пациентов с ревматоидным артритом, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения, у 0,7% (8 из 1068) пациентов в ходе 6-месячных контролируемых исследований применения тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения для лечения ревматоидного артрита и у 0,7% (10 из 1465) пациентов в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения. В ходе контролируемого исследования системного ювенильного идиопатического артрита при в/в введении тоцилизумаба у 1 из 112 пациентов (0,9%) наблюдались реакции гиперчувствительности, потребовавшие прекращения терапии. В ходе контролируемого исследования полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита при в/в введении тоцилизумаба у 0 из 188 пациентов (0%) в популяции всех пациентов, подвергавшихся воздействию тоцилизумаба, наблюдались реакции гиперчувствительности, потребовавшие прекращения терапии. Реакции, требовавшие прекращения терапии, включали генерализованную эритему, кожную сыпь и крапивницу. Реакции в месте введения были классифицированы отдельно (см. «Побочные действия»).

В ходе пострегистрационного периода применения у пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в различных дозах, с сопутствующей терапией или без нее, наблюдались случаи возникновения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию и летальный исход. Такие случаи наблюдались у пациентов, получавших премедикацию. Случаи возникновения реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию, наблюдались как при наличии, так и при отсутствии реакций гиперчувствительности в анамнезе, а также уже после первой инфузии тоцилизумаба (см. «Побочные действия»). Применение тоцилизумаба в виде раствора для в/в введения должно осуществляться только медицинскими работниками при наличии соответствующей медицинской поддержки для купирования анафилаксии. Следует проинформировать пациентов о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении каких-либо симптомов реакций гиперчувствительности при применении тоцилизумаба в виде раствора для п/к введения.

При возникновении анафилаксии или других реакций гиперчувствительности следует незамедлительно прекратить введение тоцилизумаба без возможности возобновления терапии тоцилизумабом в дальнейшем. Не следует назначать тоцилизумаб пациентам с диагностированной реакцией повышенной чувствительности к тоцилизумабу (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»).

Демиелинизирующие заболевания

Влияние применения тоцилизумаба на течение демиелинизирующих заболеваний неизвестно, однако в ходе клинических исследований ревматоидного артрита о случаях рассеянного склероза и хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии сообщалось редко. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков и симптомов, потенциально указывающих на демиелинизирующие заболевания. Лечащий врач должен соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении тоцилизумаба у пациентов с демиелинизирующим заболеванием в анамнезе или недавно диагностированным демиелинизирующим заболеванием.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность

Лечение тоцилизумабом не рекомендуется у пациентов с активными заболеваниями печени или печеночной недостаточностью (см. Особые группы пациентов и «Побочные действия»).

Вакцинация

Следует избегать проведения иммунизации живыми вакцинами одновременно с терапией тоцилизумабом, поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. Данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получающих живые вакцины, пациентам, получающим терапию тоцилизумабом, отсутствуют.

Данные об эффективности вакцинации у пациентов, получающих терапию тоцилизумабом, отсутствуют. Поскольку ингибирование ИЛ-6 может препятствовать нормальному иммунному ответу на новые антигены, всем пациентам, особенно детям и пациентам пожилого возраста, рекомендуется по возможности провести вакцинацию в соответствии с действующим национальным календарем прививок до начала терапии тоцилизумабом. Следует соблюдать интервал между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии тоцилизумабом, согласно действующим рекомендациям по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными ЛС.

Особые группы пациентов

Дети

Тоцилизумаб в виде раствора для в/в введения показан для лечения детей со следующими заболеваниями и состояниями:

- активный системный ювенильный идиопатический артрит, в возрасте 2 лет и старше;

- активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит, в возрасте 2 лет и старше;

- тяжелый или угрожающий жизни синдром высвобождения цитокинов, индуцированныйм T-клетками с химерными антигенными рецепторами, в возрасте 2 лет и старше.

Тоцилизумаб в виде раствора для п/к введения показан для лечения детей со следующими заболеваниями и состояниями:

- активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит, в возрасте 2 лет и старше;

- активный системный ювенильный идиопатический артрит, в возрасте 2 лет и старше.

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей с заболеваниями, отличными от системного и полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита или синдрома высвобождения цитокинов, не установлены.

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей с системным и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом или синдромом высвобождения цитокинов в возрасте до 2 лет не установлены.

Системный ювенильный идиопатический артрит — в/в введение. Было проведено многоцентровое открытое несравнительное исследование для оценки параметров фармакокинетики, безопасности и эксплоративных показателей фармакодинамики и эффективности применения тоцилизумаба продолжительностью 12 нед среди пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом (N=11) в возрасте младше 2 лет. Пациенты получали терапию тоцилизумабом в виде раствора для в/в введения в дозе 12 мг/кг 1 раз/2 нед. Разрешалось одновременное проведение базисной терапии стабильными дозами кортикостероидов, метотрексата и/или НПВС. Пациенты, завершившие 12-недельный период лечения, могли продолжить лечение в ходе необязательного дополнительного периода (в общей сложности 52 нед или до достижения 2-летнего возраста, в зависимости от того, какой период был длиннее).

Первичные конечные точки фармакокинетики (параметры C_max, C_trough и AUC_2 нед) тоцилизумаба в равновесном состоянии в данном исследовании находились в пределах диапазона значений данных параметров, наблюдаемых у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет.

Безопасность применения и иммуногенность тоцилизумаба для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте младше 2 лет оценивали при помощи дескриптивных методов. О случаях возникновения серьезных побочных эффектов, побочных эффектов, приводивших к прекращению терапии, и инфекционных побочных эффектов сообщилось у 27,3%, 36,4% и 81,8% пациентов соответственно. У 6 пациентов (54,5%) наблюдались реакции гиперчувствительности, определяемые как все явления, возникавшие во время проведения инфузии или в течение 24 ч после окончания инфузии, которые считались связанными с применением тоцилизумаба. У 3 из этих пациентов возникли серьезные реакции гиперчувствительности, и они были исключены из участия в исследовании. У 3 пациентов с реакциями гиперчувствительности (у 2 пациентов с серьезными реакциями гиперчувствительности) после события развились индуцированные лечением антитела к тоцилизумабу. Не наблюдалось случаев развития синдрома активации макрофагов на основании определенных протоколом критериев, но наблюдалось 2 случая подозрения на синдром активации макрофагов на основании критериев Равелли.

Синдром высвобождения цитокинов — в/в введение. В ретроспективном анализе объединенных данных результатов лечения пациентов, получавших терапию тоцилизумабом для лечения синдрома высвобождения цитокинов, индуцированного T-клетками с химерными антигенными рецепторами, 25 пациентов были детьми в возрасте от 2 до 12 лет, а 17 пациентов — подростками в возрасте от 12 до 18 лет. Каких-либо различий профилей безопасности и эффективности между детьми и взрослыми пациентами не наблюдалось.

Пожилой возраст

Из 2644 пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в ходе исследований I–V (см. «Фармакология», Клинические исследования), в общей сложности 435 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше, включая 50 пациентов в возрасте 75 лет и старше. Среди 1069 пациентов, получавших терапию тоцилизумабом в виде раствора для п/к введения в ходе исследований SC-I и SC-II, 295 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, включая 41 пациента в возрасте 75 лет и старше. Среди пациентов, получавших терапию тоцилизумабом, частота возникновения серьезных инфекций у пациентов в возрасте 65 лет и старше была выше по сравнению с таковой у пациентов моложе 65 лет. Поскольку среди пациентов пожилого возраста в целом отмечается более высокая частота возникновения инфекций, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

Клинические исследования, в ходе которых изучали применение тоцилизумаба для лечения синдрома высвобождения цитокинов, не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов.

В исследованиях EMPACTA, COVACTA и REMDACTA из 974 пациентов с COVID-19 в группе терапии тоцилизумабом 375 (39%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В ходе этих исследований каких-либо общих различий в безопасности или эффективности применения тоцилизумаба между пациентами в возрасте 65 лет и старше и пациентами моложе 65 лет выявлено не было (см. «Побочные действия» и «Фармакология», Клинические исследования).

В исследовании RECOVERY из 2022 пациентов с COVID-19 в группе терапии тоцилизумабом 930 (46%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В ходе этого исследования каких-либо общих различий в эффективности применения тоцилизумаба между пациентами в возрасте 65 лет и старше и пациентами моложе 65 лет выявлено не было (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью, включая пациентов с положительным результатом серологического анализа на вирусный гепатит B и C, не изучались (см. Серьезные инфекции).

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

Применение тоцилизумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалось (см. «Фармакология»).

rxlist.com, 2025.