Траметиниб (Trametinibum) описание

Ингибитор протеинкиназы.

Траметиниба диметилсульфоксид — белый или почти белый порошок. Практически нерастворим в водных средах при pH от 2 до 8.

Фармакодинамика

Механизм действия

Монотерапия. Траметиниб — обратимый, высокоселективный, аллостерический ингибитор активации митогенактивируемых регулируемых внеклеточным сигналом киназы 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2). Белки МЕК являются важными компонентами сигнального пути внеклеточной сигналрегулируемой киназы (ERK). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует активацию МЕК, вызванную геном BRAF, и ингибирует активность МЕК-киназы. Траметиниб ингибирует рост клеточных линий меланомы с мутацией гена BRAF V600 и демонстрирует противоопухолевое действие на моделях животных, имеющих меланому с мутацией гена BRAF V600.

Комбинация с дабрафенибом. Дабрафениб является мощным, селективным, АТФ-конкурентным ингибитором мутантных киназ гена BRAF V600, а также киназ BRAF дикого типа и CRAF. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Дабрафениб и траметиниб ингибируют две киназы в данном сигнальном пути, BRAF и МЕК. Комбинация двух ЛС обеспечивает эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала.

Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое действие в клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 in vitro и замедляет развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Фармакодинамические свойства

Траметиниб снижает уровень фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF и в моделях ксенотрансплантата меланомы.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям в опухолевых биомаркерах, включая ингибирование фосфорилированной ERK, ингибирование Ki67 (маркер пролиферации опухолевых клеток) и увеличение р27 (маркер апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после его многократного применения в дозе 2 мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями траметиниба, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК.

Удлинение интервала QТ

Вероятность удлинения интервала QT при применении траметиниба оценивалась с использованием нелинейной модели со смешанными эффектами в рамках исследования первого применения у человека, проводившегося для установления связи между независимыми вручную определенными значениями интервала QTc и концентрациями траметиниба в плазме крови. Имеются данные 50 пациентов с 498 соответствующими значениями QTc. Исходя из анализа кривой «концентрация–QTc», траметиниб не продемонстрировал явного потенциала к изменению интервала QTc. При среднем показателе С_mах в плазме, наблюдаемом при применении рекомендуемой дозы 2 мг 1 раз в сутки, медиана значения QTc составила 2,2 мс (90% ДИ: 0,2; 4).

RxList.com (обновление 2021 г.)

Электрофизиология сердца

Возможность удлинения интервала QT с коррекцией ЧСС (QTc) при приеме траметиниба была оценена в специальном исследовании с участием 32 пациентов, которые получали плацебо в 1-й день и траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки в дни 2–14-й, а затем траметиниб в дозе 3 мг на 15-й день. Клинически значимого удлинения интервала QTc в этом исследовании обнаружено не было.

В клинических испытаниях у пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, удлинение QTc >500 мс наблюдалось у 0,8% пациентов, а удлинение >60 мс от исходного уровня — у 3,8% пациентов.

Фармакокинетика

Всасывание. При приеме траметиниба внутрь медиана времени достижения С_mах составляет 1,5 ч после применения. Средняя абсолютная биодоступность однократной дозы 2 мг траметиниба в виде таблеток — 72% относительно в/в вводимой микродозы. Увеличение экспозиции (С_mах и AUC) после многократного применения было пропорционально дозе. После применения траметиниба в дозе 2 мг/сут средние геометрические значения С_mах, AUC_0–t и концентрации до применения составляли 22,2 нг/мл, 370 нг·ч/мл и 12,1 нг/мл соответственно. Отношение С_mах/С_min было низким (1,8). Вариабельность между пациентами была низкой (<28%). После применения однократной дозы траметиниба с калорийной пищей с высоким содержанием жиров, наблюдалось снижение С_mах и AUC на 70 и 10% соответственно в сравнении с применением натощак.

RxList.com (2015 г.)

Фармакокинетика траметиниба была охарактеризована после однократного и повторного перорального приема у пациентов с сóлидными опухолями и метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Абсорбция. После перорального применения медиана T_mах в плазме составляет 1,5 ч. Средняя абсолютная биодоступность однократной пероральной дозы траметиниба 2 мг в виде таблеток составляет 72%. После приема однократной дозы от 0,125 до 10 мг С_mах увеличивалась пропорционально дозе, тогда как увеличение AUC было больше, чем пропорциональное дозе. После многократного применения в дозах от 0,125 до 10 мг ежедневно С_mах и AUC увеличивались пропорционально дозе. В равновесном состоянии вариабельность AUC и С_mах между пациентами составляла 22 и 28% соответственно.

После применения однократной дозы траметиниба с калорийной пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось уменьшение С_mах и AUC на 70 и 24% соответственно и уменьшение T_mах примерно на 4 ч в сравнении с применением натощак.

Распределение. Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека.

RxList.com (2015 г.)

Распределение. Кажущийся объем распределения в центральном компартменте (Vc/F) — 214 л.

Метаболизм. Исследования in vitro показали, что траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, деацетилирования с моноокислением или в сочетании с такими путями биотранформации, как глюкуронирование. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е. карбоксилэстераза 1b/с и 2) или другими гидролитическими изоферментами.

После применения однократной дозы меченого ¹⁴С-траметиниба около 50% циркулирующего радиоактивного вещества представлено в виде исходного соединения.

Выведение. Траметиниб накапливается при многократном ежедневном применении в дозе 2 мг 1 раз в сутки со средним отношением накопления 6. Средний показатель конечного T_1/2 составляет 127 ч (5,3 дня) после применения однократной дозы. С_ss достигается к 15-му дню.

После однократного приема внутрь радиоактивного меченого траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (<50%) в связи с большим T_1/2. При приеме внутрь меченого ¹⁴С-траметиниба было установлено, что экскреция через кишечник является основным путем выведения и составляет >80% выделенного радиоактивного вещества: экскреция почками составляет <19% выделенного радиоактивного вещества. Менее чем 0,1% экскретируемой почками дозы было выделено в виде исходного соединения.

RxList.com (2015 г.)

Выведение. На основании популяционной фармакокинетической модели, предполагаемое T_1/2 — от 3,9 до 4,8 дня. Кажущийся клиренс — 4,9 л/ч.

Особые группы пациентов

Дети. Исследований фармакокинетики траметиниба у детей не проводилось.

Пациенты пожилого возраста. Результаты популяционного фармакокинетического анализа указывают на то, что возраст не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику траметиниба.

Нарушение функции почек. Клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с низким уровнем выведения траметиниба почками. Фармакокинетика траметиниба была описана методом популяционного фармакокинетического анализа при проведении клинических исследований траметиниба с участием 223 пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и 35 пациентов со средней степенью нарушения функции почек. Ни легкая, ни средняя степень нарушения функции почек не оказывали влияние на экспозицию траметиниба (<6% в обеих группах). Данные о применении траметиниба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют (см. «Меры предосторожности»).

Нарушение функции печени. Фармакокинетика траметиниба была описана с использованием популяционного фармакокинетического анализа с участием пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (по классификации Национального института рака), включенных в клинические исследования траметиниба. Оральный клиренс траметиниба и, следовательно, экспозиция траметиниба значимо не различались у пациентов с печеночной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют (см. «Меры предосторожности»).

RxList.com (2015 г.)

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст, пол и масса тела не оказывают клинически значимое влияния на экспозицию траметиниба. Имеется недостаточно данных для оценки потенциальных различий экспозиции траметиниба в зависимости от расы или этнической принадлежности.

Печеночная недостаточность. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа у 64 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин ≤ВГН и АСТ >ВГН или общий билирубин >1–1,5 ВГН при любом значении АСТ), легкая печеночная недостаточность не имеет клинически значимое влияние на системную экспозицию траметиниба. Фармакокинетика траметиниба не изучена у больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие ЛС, и переносчики

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что траметиниб, вероятно, не влияет на фармакокинетику других ЛС. Исходя из результатов исследований, проведенных in vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Было выявлено, что траметиниб является in vitro ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, P-gp и BCRP. Однако исходя из низкого уровня дозы и клинического значения системной экспозиции относительно показателей in vitro эффективности ингибирования или индукции, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих ферментов или переносчиков in vivo. Многократное применение траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не оказывало влияние на С_mах и AUC дабрафениба, субстрата для CYP2C8 или CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других ЛС на траметиниб

Данные, полученные in vitro и in vivo, указывают на то, что другие ЛС, вероятно, не влияют на фармакокинетику траметиниба. Траметиниб не является субстратом для изоферментов цитохрома или переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. Траметиниб деацетилируется с участием карбоксилэстераз, в литературе не описаны взаимодействия с ЛС, связанные с конкуренцией за эстеразы. In vitro траметиниб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, но при этом отсутствует вероятность значимого влияния ингибирования данного переносчика, учитывая его выраженную способность к пассивному проникновению и высокую биодоступность. После сопутствующего применения траметиниба и дабрафениба (индуктора изофермента CYP3A4) С_mах и AUC траметиниба после повторного применения соответствовали экспозиции, наблюдаемой при его применении в виде монотерапии, что указывает на то, что индуктор изофермента CYP3A4 не оказывал влияние на экспозицию траметиниба.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Влияние траметиниба на субстраты CYP

На основании исследований in vitro, траметиниб является ингибитором изофермента CYP2C8, но не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 в клинически значимой системной концентрации 0,04 мкМ.

Влияние переносчиков на траметиниб

Траметиниб является субстратом BSEP (Bile Salt Export Pump).

Влияние траметиниба на переносчики

На основании исследований in vitro, траметиниб не является ингибитором P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, BSEP, MRP2 или MATE1 в клинически значимой системной концентрации 0,04 мкМ.

Комбинация с дабрафенибом

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки приводило к повышению С_mах дабрафениба на 16% и повышению AUC дабрафениба на 23%. При использовании популяционного фармакокинетического анализа предполагалось небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению AUC на 12%, при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом.

RxList.com (2015 г.)

Совместное применение траметиниба в дозе 2 мг ежедневно с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в сутки приводило к увеличению AUC дабрафениба на 23% и повышению AUC десметилдабрафениба на 33%, не было изменений AUC траметиниба или гидроксидабрафениба.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб в виде монотерапии: для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Траметиниб в виде монотерапии не продемонстрировал клинической активности у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование при проведении предшествующей терапии ингибиторами BRAF.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нерезектабельная или метастатическая меланома с положительной мутацией BRAF V600E или V600K. Траметиниб показан в виде монотерапии пациентам, ранее не получавшим лечения ингибитором BRAF, или в комбинации с дабрафенибом для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K, выявленными с помощью теста, одобренного FDA.

Адъювантное лечение меланомы с положительной мутацией BRAF V600E или V600K. Траметиниб показан в комбинации с дабрафенибом для адъювантного лечения пациентов с меланомой с мутациями BRAF V600E или V600K, выявленными с помощью теста, одобренного FDA, и поражением лимфатических узлов после полной резекции.

Метастатический немелкоклеточный рак легкого с положительной мутацией BRAF V600E. Траметиниб показан в комбинации с дабрафенибом для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией BRAF V600E, выявленной с помощью теста, одобренного FDA.

Местнораспространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы с положительной мутацией BRAF V600E. Траметиниб показан в комбинации с дабрафенибом для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим анапластическим раком щитовидной железы с мутацией BRAF V600E и без удовлетворительных вариантов локорегионального лечения.

Повышенная чувствительность к траметинибу, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет, окклюзия вен сетчатки.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нет.

Траметиниб следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек, со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Контролируемые клинические исследования по применению траметиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных с применением траметиниба продемонстрировали репродуктивную токсичность. Траметиниб не рекомендуется применять беременным женщинам или женщинам в период грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в ходе лечения и в течение 4 мес после отмены траметиниба. Если траметиниб в комбинации с дабрафенибом или без него применяется во время беременности, или беременность наступила в период приема траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста, которые получают лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует сообщить, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем необходимо использовать альтернативный метод контрацепции, например барьерные методы.

Нет данных о выделении траметиниба с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие ЛС выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии траметинибом с учетом важности приема ЛС для матери.

Фертильность. Данные о влиянии траметиниба на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самок. Траметиниб может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

RxList.com (2015 г.)

Категория действия на плод по FDA — D.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Беременность

Резюме рисков. Основываясь на механизме действия и результатах исследований репродукции у животных, траметиниб может причинить вред плоду при приеме беременной женщиной. Нет достаточных данных по применению траметиниба беременными женщинами для оценки рисков. Траметиниб показывал эмбриотоксичность и оказывал абортивное действие у крольчих в дозах, превышающих или равных дозам, приводящим к экспозиции, примерно в 0,3 раза превышающим экспозицию у человека в рекомендованной клинической дозе. Следует сообщить беременным женщинам о потенциальном риске для плода.

В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически установленных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Грудное вскармливание

Резюме рисков. Нет данных о присутствии траметиниба в грудном молоке или о его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения траметинибом и в течение 4 мес после приема последней дозы.

Репродуктивный потенциал женщин и мужчин

Тест на беременность. Перед началом применения траметиниба необходимо провести тест на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом.

Контрацепция

Мужчины. Чтобы избежать возможного воздействия ЛС на беременных партнерш и партнерш с репродуктивным потенциалом, пациентам-мужчинам (включая тех, кто перенес вазэктомию) рекомендуется использовать презервативы во время лечения траметинибом и в течение как минимум 4 мес после последней дозы.

Бесплодие

Женщины. Следует сообщить пациенткам с репродуктивным потенциалом, что траметиниб может снизить фертильность. Увеличение фолликулярных кист и уменьшение желтого тела наблюдались у самок крыс при дозах, эквивалентных 0,3-кратной экспозиции у человека при рекомендованной дозе.

Данные клинических исследований

Монотерапия траметинибом

Безопасность при монотерапии траметинибом оценивали в смешанной популяции из 329 пациентов с метастатической меланомой, принимавших траметиниб внутрь в дозе 2 мг 1 раз в сутки. Из этих пациентов 211 человек получал траметиниб для лечения меланомы с мутацией гена BRAF в рамках рандомизированного открытого исследования. Наиболее частые нежелательные реакции (≥20%) при применении траметиниба: сыпь, диарея, утомляемость, периферический отек, тошнота и акнеформный дерматит. В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных реакций, как диарея и сыпь.

Нежелательные реакции указаны ниже в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований траметиниба.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — повышенная чувствительность.

Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, сыпь, повышенные показатели печеночных проб и нарушения зрения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — обезвоживание.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения; нечасто — хориоретинопатия, окклюзия вен сетчатки, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.

Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка, снижение фракции выброса; нечасто — сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД, кровотечение.

Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.

Часто — лимфатический отек.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, одышка; часто — носовое кровотечение, пневмонит; нечасто — интерстициальная болезнь легких.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто — стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, повышение активности ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция; часто — шелушение кожи, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины на коже.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — повышение активности КФК в крови; нечасто — рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, периферический отек, лихорадка; часто — отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом

Безопасность терапии траметинибом в комбинации с дабрафенибом была оценена в 2 рандомизированных исследованиях III фазы у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые получали траметиниб в дозе 2 мг внутрь 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг внутрь 2 раза в сутки. Наиболее часто встречающиеся нежелательные реакции (≥20%), возникшие при комбинированной терапии траметинибом и дабрафенибом, включают лихорадку, утомляемость, тошноту, головную боль, озноб, диарею, сыпь, артралгию, артериальную гипертензию, рвоту и кашель.

Ниже указаны нежелательные реакции, зарегистрированные при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом в рамках рандомизированного двойного слепого исследования III фазы МЕК115306 (n=209), а также (через /) объединенные данные по безопасности (n=559), полученные в исследовании МЕК115306 (n=209) и в рамках рандомизированного открытого исследования III фазы МЕК116513 (n=350).

Частота встречаемости была определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100).

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции мочевыводящих путей — очень часто/часто; назофарингит — очень часто/очень часто; панникулит — часто/часто; фолликулит — часто/часто; паронихия; пустулезная сыпь — часто/часто.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): плоскоклеточный рак кожи (ПРК), включая собственно ПРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома — часто/часто; папиллома, в т.ч. папиллома кожи — часто/часто; себорейный кератоз — часто/часто; акрохордон (мягкая бородавка) — часто/нечасто; новый случай первичной меланомы — нечасто/нечасто.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения — очень часто/часто; анемия — часто/часто; тромбоцитопения — часто/часто; лейкопения — часто/часто.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность — нечасто/нечасто.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита — очень часто/очень часто; обезвоживание — часто/часто; гипергликемия — часто/часто; гипонатриемия — часто/часто; гипофосфатемия — часто/часто.

Со стороны нервной системы: головная боль — очень часто/очень часто; головокружение — очень часто/очень часто.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения — часто/часто; нарушение зрения — часто/часто; хориоретинопатия — нечасто/нечасто; увеит — нечасто/нечасто; отслойка сетчатки — нечасто/нечасто; периорбитальный отек — нечасто/нечасто.

Со стороны сердца: снижение фракции выброса — часто/часто; дисфункция левого желудочка — не зарегистрировано/нечасто; сердечная недостаточность — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны сосудов: гипертензия — очень часто/очень часто; кровотечение — очень часто/очень часто.

Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом.

Гипотензия — часто/часто; лимфатический отек — нечасто/нечасто.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — очень часто/очень часто; одышка — часто/часто; пневмонит — нечасто/нечасто; интерстициальная легочная болезнь — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны ЖКТ: боль в животе — очень часто/очень часто; запор — очень часто/очень часто; диарея — очень часто/очень часто; тошнота — очень часто/очень часто; рвота — очень часто/очень часто; сухость во рту — часто/часто; стоматит — часто/часто; панкреатит — нечасто/нечасто.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности АЛТ — очень часто/очень часто; повышение активности АСТ — очень часто/очень часто; повышение активности ЩФ в крови — часто/часто; повышение активности ГГТ — часто/часто.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сухость кожи — очень часто/очень часто; зуд — очень часто/очень часто; сыпь — очень часто/очень часто; акнеформный дерматит — очень часто/часто; эритема — часто/часто; актинический кератоз — часто/часто; ночная потливость — часто/часто; гиперкератоз — часто/часто; алопеция — часто/часто; синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — часто/часто; гипергидроз — часто/часто; повреждения кожи — часто/часто; панникулит — часто/часто; поверхностные трещины на коже — часто/часто.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия — очень часто/очень часто; миалгия — очень часто/очень часто; боль в конечностях — очень часто/очень часто; мышечные спазмы — часто/часто; повышение активности КФК в крови — часто/часто; рабдомиолиз — не зарегистрировано/нечасто.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность — нечасто/часто; нефрит — нечасто/нечасто; острая почечная недостаточность — не зарегистрировано/нечасто.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость — очень часто/очень часто; периферический отек — очень часто/очень часто; лихорадка — очень часто/очень часто; озноб — очень часто/очень часто; астения — очень часто/очень часто; воспаление слизистых оболочек — часто/часто; гриппоподобный синдром часто/часто; отек лица — часто/часто.

Пострегистрационные данные

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы во время пострегистрационного применения траметиниба. Они представляют собой реакции, описанные в спонтанных сообщениях, а также серьезные нежелательные явления из реестров исследований, спонсированных исследователем, клинико-фармакологических исследований и исследований при применении по незарегистрированным показаниям.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — рабдомиолиз.

RxList.com (2015 г.)

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемых в клинических испытаниях ЛС, не может быть непосредственно сравнена с частотой неблагоприятных эффектов, полученных в других клинических испытаниях, и может не отражать частоту встречаемости этих эффектов в клинической практике.

Данные, описанные в разделе «Меры предосторожности» и ниже, отражают экспозицию траметиниба как при монотерапии, так и в сочетании с дабрафенибом. Траметиниб при монотерапии оценивали у 329 пациентов, включая 107 (33%) пациентов, принимавших траметиниб в течение ≥6 мес, и 30 (9%) пациентов — до ≥1 года. Траметиниб в качестве монотерапии изучали в открытом испытании без контрольной группы (n=118) и открытом рандомизированном актив-контролируемом испытании (n=211). Медиана возраста составила 54 года, 60% пациентов были мужского пола, >99% — представителями белой расы, и у всех больных была диагностирована метастатическая меланома. Все пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в сутки ежедневно. На протяжении всех клинических испытаний, в которых 1749 пациентов принимали траметиниб, наблюдались случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки и окклюзии вен сетчатки (см. «Меры предосторожности»).

Безопасность траметиниба в сочетании с дабрафенибом была оценена в Испытании 2 и других испытаниях, включавших 202 пациента с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600, которые получали траметиниб перорально в дозе 2 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом в дозе 150 мг перорально дважды в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Среди этих 202 пациентов 68 (34%) получали траметиниб и 66 (33%) получали дабрафениб в течение более чем 6–12 мес, а 36 (18%) получали траметиниб и 40 (20%) — дабрафениб в течение более чем 1 года. Медиана возраста составила 54 года, 57% пациентов были мужского пола и >99% — представителями белой расы.

Ниже представлены побочные реакции, выявленные в результате анализа Испытания 1 — рандомизированного открытого испытания у пациентов с меланомой, имеющих мутацию BRAF V600Е или V600К, которые получали траметиниб (n=211) 2 мг перорально 1 раз в день или химиотерапию (n=99) (либо дакарбазин 1000 мг/м² каждые 3 нед или паклитаксел 175 мг/м² каждые 3 нед). Пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе в пределах 6 мес или имеющейся ХСН II класса или более (по классификации NYHA) были исключены из Исследования 1. Медиана продолжительности лечения траметинибом составила 4,3 мес. В Исследовании 1 у 9% пациентов, получавших траметиниб, были отмечены неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые привели к отмене траметиниба, были снижение ФВЛЖ, пневмонит, почечная недостаточность, диарея и сыпь. Побочные реакции привели к снижению дозы у 27% пациентов, получавших траметиниб. Наиболее распространенными причинами, приведшими к уменьшению дозы траметиниба, были сыпь и снижение ФВЛЖ.

Наиболее распространенными побочными реакциями, отмеченными в ≥10% случаев (все степени тяжести по классификации NCI-CTCAE¹) или ≥2% (степень 3 и 4², приведены в скобках) у пациентов, получавших траметиниб (n=211) и наблюдавшиеся с наибольшей частотой (≥5%), чем при химиотерапии (n=99), были следующие (в процентах).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь — 57 (8) и 10 (0); акнеформный дерматит — 19 (<1) и 1 (0); сухость кожи — 11 (0) и 0 (0); зуд — 10 (2) и 1 (0); паронихия — 10 (0) и 1 (0).

Со стороны ЖКТ: диарея — 43 (0) и 16 (2); стоматит³ — 15 (2) и 2 (0); боль в животе⁴ — 13 (1) и 5 (1).

Со стороны сосудов: лимфедема⁵ — 32 (1) и 4 (0); гипертензия — 15 (12) и 7 (3); кровотечение⁶ — 13 (<1) и 0 (0).

¹ Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 4.0.15.

² Побочные реакции 4-й степени ограничивались сыпью (n=1) в группе пациентов, принимавших траметиниб, и диареей (n=1) в группе пациентов, получавших химиотерапию.

³ Включает следующие термины: стоматит, афтозный стоматит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.

⁴ Включает следующие термины: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в брюшной полости.

⁵ Включает следующие термины: лимфедема, отек и периферический отек.

⁶ Включает следующие термины: носовое кровотечение, кровоточивость десен, кровянистый стул, ректальное кровотечение, мелена, вагинальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, гематурия и конъюнктивальное кровоизлияние.

Другие клинически важные побочные реакции, наблюдавшиеся у ≤10% пациентов (n=329), получавших траметиниб.

Со стороны сердца: брадикардия.

Со стороны ЖКТ: ксеростомия.

Инфекции и инвазии: фолликулит, пустулезная сыпь, целлюлит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы: головокружение, извращение вкуса.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, синдром сухого глаза.

Далее представлены отклонения лабораторных показателей (в процентах), наблюдавшиеся с наибольшей частотой ≥5 (все степени тяжести) или ≥2% (степени 3 и 4, приведены в скобках)¹ в Исследовании 1 у пациентов, получавших траметиниб (n=211), по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию (n=99).

Повышение АСТ — 60 (2) и 16 (1); повышение АЛТ — 39 (3) и 20 (3); гипоальбуминемия — 42 (2) и 23 (1); анемия — 38 (2) и 26 (3); повышение ЩФ — 24 (2) и 18 (3).

¹ Относительно 4-й степени токсичности не сообщалось.

Исследование 2 — многоцентровое открытое рандомизированное исследование у 162 пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600E или V600K, получавших траметиниб в дозе 2 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день (n=55), траметиниб в дозе 1 мг 1 раз в день в сочетании с дабрафенибом 150 мг 2 раза в день (n=54) и монотерапию дабрафенибом в дозе 150 мг 2 раза в день (n=53). Из исследования были исключены пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе в пределах 6 мес, имеющейся ХСН II класса или более (по классификации NYHA), окклюзией вен сетчатки или отслойкой пигментного эпителия сетчатки в анамнезе, интервалом QTc ≥480 мс, лечением рефрактерной гипертензии, неконтролируемой аритмией, пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе, известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в анамнезе. Медиана продолжительности лечения составила 10,9 мес как для траметиниба (в группе, получавшей 2 мг 1 раз в день), так и для дабрафениба при использовании в комбинации; 10,6 мес и для траметиниба (в группе, принимавшей 1 мг 1 раз в день); и для дабрафениба при использовании в комбинации; и 6,1 мес для дабрафениба в качестве монотерапии.

В Исследовании 2 у 13% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом в рекомендованной дозе, были отмечены неблагоприятные реакции, которые привели к прекращению лечения. Наиболее распространенной побочной реакцией, которая привела к отмене ЛС, была лихорадка (4%). Побочные реакции привели к снижению дозы у 49% и перерыву в лечении у 67% пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом. Лихорадка, озноб и тошнота были наиболее распространенными причинами, приведшими к снижению дозы. Лихорадка, озноб и снижение фракции выброса были наиболее распространенными причинами, приведшими к перерыву приема траметиниба и дабрафениба при использовании в комбинации.

Распространенные неблагоприятные побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой >10% (все степени токсичности¹) или ≥5% (степень 3 и 4) у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом в Исследовании 2 (в процентах).

Траметиниб 2 мг плюс дабрафениб (n=55) все степени токсичности, степень 3 и 4 (в скобках), траметиниб 1 мг плюс дабрафениб (n=54) все степени, степень 3 и 4 (в скобках) и дабрафениб (n=53) все степени, степень 3 и 4¹ (в скобках).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка — 71 (5), 69 (9) и 26 (0); озноб — 58 (2), 50 (2) и 17 (0); усталость — 53 (4), 57 (2) и 40 (6); периферический отек² — 31 (0), 28 (0) и 17 (0).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь³ — 45 (0), 43 (2) и 53 (0); ночная потливость — 24 (0), 15 (0) и 6 (0); сухость кожи — 18 (0), 9 (0) и 6 (0); акнеформный дерматит — 16 (0), 11 (0) и 4 (0); актинический кератоз — 15 (0), 7 (0) и 9 (0); эритема — 15 (0), 6 (0) и 2 (0); зуд — 11 (0), 11 (0) и 13 (0).

Со стороны ЖКТ: тошнота — 44 (2), 46 (6) и 21 (0); рвота — 40 (2), 43 (4) и 15 (0); диарея — 36 (2), 26 (0) и 28 (0); боль в животе⁴ — 33 (2), 24 (2) и 21 (2); запор — 22 (0), 17 (2) и 11 (0); сухость во рту — 11 (0), 11 (0) и 6 (0).

Со стороны нервной системы: головная боль — 29 (0), 37 (2) и 28 (0); головокружение — 16 (0), 13 (0) и 9 (0).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель — 29 (0), 11 (0) и 21 (0); боль в ротоглотке — 13 (0), 7 (0) и 0 (0).

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: артралгия — 27 (0), 44 (0) и 34 (0); миалгия — 22 (2), 24 (0) и 23 (2); боль в спине — 18 (5), 11 (0) и 11 (2); мышечные спазмы — 16 (0), 2 (0) и 4 (0); боль в конечностях — 16 (0), 11 (2) и 19 (0).

Метаболизм и нарушения питания: снижение аппетита — 22 (0), 30 (0) и 19 (0); обезвоживание — 11 (0), 6 (2) и 2 (0).

Со стороны психики: инсомния — 18 (0), 11 (0) и 8 (2).

Со стороны сосудов: кровотечение⁵ — 16 (5), 11 (0) и 2 (0).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей — 13 (2), 6 (0) и 9 (2).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность⁶ — 7 (7), 2 (0) и 0 (0).

¹ Критерии стандартной терминологии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE), версия 4.

² Включает следующие термины: периферический отек, отек и лимфедема.

³ Включает следующие термины: сыпь, генерализованная сыпь, зудящая сыпь, эритематозные высыпания, папулезная сыпь, везикулярная сыпь, макулярная сыпь и макулопапулезная сыпь.

⁴ Включает следующие термины: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе.

⁵ Включает следующие термины: кровоизлияние в ствол мозга, кровоизлияние в мозг, желудочное кровотечение, носовое кровотечение, кровоточивость десен, гематурия, вагинальное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в глаз и кровоизлияние в стекловидное тело.

⁶ Включает следующие термины: почечная недостаточность и острая почечная недостаточность.

Другие клинически важные побочные реакции (n=201), наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, транзиторная слепота.

Со стороны ЖКТ: стоматит, панкреатит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения.

Инфекции и инвазии: целлюлит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в т.ч. кисты и полипы): папилломы кожи.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гиперкератоз, гипергидроз.

Со стороны сосудов: гипертензия.

Отклонения лабораторных показателей, связанные с лечением и отмечавшиеся с частотой ≥10% (все степени) или ≥2% (степени 3 или 4) у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом в Исследовании 2.

Траметиниб 2 мг плюс дабрафениб (n=55) все степени, степень 3 и 4 (в скобках), траметиниб 1 мг плюс дабрафениб (n=54) все степени, степень 3 и 4 (в скобках) и дабрафениб (n=53) все степени, степень 3 и 4¹ (в скобках).

Гематология: лейкопения — 62 (5), 46 (4) и 21 (0); лимфопения — 55 (22), 59 (19) и 40 (6); нейтропения — 55 (13), 37 (2) и 9 (2); анемия — 55 (4), 46 (7) и 28 (0); тромбоцитопения — 31 (4), 31 (2) и 8 (0).

Печеночные пробы: увеличение АСТ — 60 (5), 54 (0) и 15 (0); увеличение ЩФ — 60 (2), 67 (6) и 26 (2); увеличение AЛT — 42 (4), 35 (4) и 11 (0); гипербилирубинемия — 15 (0), 7 (4) и 0 (0).

Биохимия: гипергликемия — 58 (5) 67 (6) 49 (2); увеличение ГГТ — 56 (11), 54 (17) и 38 (2); гипонатриемия — 55 (11), 48 (15) и 36 (2); гипоальбуминемия — 53 (0), 43 (2) и 23 (0); гипофосфатемия — 47 (5), 41 (11) и 40 (0); гипокалиемия — 29 (2), 15 (2) и 23 (6); увеличение креатинина — 24 (5), 20 (2) и 9 (0); гипомагниемия — 18 (2), 2 (0) и 6 (0); гиперкалиемия — 18 (0), 22 (0) и 15 (4); гиперкальциемия — 15 (0), 19 (2) и 4 (0); гипокальциемия — 13 (0), 20 (0) и 9 (0).

¹ Токсичность 4-й степени не была зарегистрирована при монотерапии дабрафенибом.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Следующие клинически значимые побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- новые первичные злокачественные новообразования (см. «Меры предосторожности»);

- кровотечение (см. «Меры предосторожности»);

- колит и перфорация ЖКТ (см. «Меры предосторожности»);

- венозная тромбоэмболия (см. «Меры предосторожности»);

- кардиомиопатия (см. «Меры предосторожности»);

- токсические поражения органа зрения (см. «Меры предосторожности»);

- интерстициальная болезнь легких (см. «Меры предосторожности»);

- тяжелые фебрильные реакции (см. «Меры предосторожности»);

- серьезная кожная токсичность (см. «Меры предосторожности»);

- гипергликемия (см. «Меры предосторожности»).

Есть дополнительные побочные реакции, ассоциированные с дабрафенибом. Необходимо обратиться к информации о назначении дабрафениба для получения дополнительной информации.

Опыт клинических испытаний

Объединенные данные по безопасности, описанные в разделе «Меры предосторожности», отражают экспозицию траметиниба при монотерапии у 329 пациентов с различными сóлидными опухолями, включенных в исследования METRIC, MEK113583 и MEK111054, а также в исследование MEKINIST при применении вместе с дабрафенибом, у 1087 пациентов, включенных в исследования COMBI-d, COMBI-v, COMBI-AD и BRF113928 с неоперабельной или метастатической меланомой, адъювантном лечении меланомы или немелкоклеточным раком легкого. Среди 1087 пациентов, применявших траметиниб вместе с дабрафенибом, 70% подвергались экспозиции в течение 6 мес или дольше, а 21% подвергались экспозиции более 1 года.

Нерезектабельная или метастатическая меланома с мутациями BRAF V600E или V600K

Траметиниб в монотерапии

Безопасность траметиниба оценивали в исследовании METRIC (см. выше — Исследование 1).

Траметиниб с дабрафенибом

Безопасность траметиниба при применении с дабрафенибом оценивали у 559 пациентов с ранее нелеченной, нерезектабельной или метастатической меланомой с положительной мутацией BRAF V600, которые получали траметиниб в двух испытаниях, исследовании COMBI-d (n=209), многоцентровом, двойном слепом рандомизированном (1:1) исследовании с активным контролем и исследовании COMBI-v (n=350), многоцентровом открытом рандомизированном (1:1) исследовании с активным контролем. В обоих исследованиях пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб 150 мг перорально 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. В исследования не включались пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе в течение 6 мес, застойной сердечной недостаточностью II класса или выше (по классификации NYHA), окклюзией вен сетчатки или отслойкой пигментного эпителия сетчатки в анамнезе, интервалом QTcB ≥480 мс, неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемой аритмией, активными метастазами в головном мозге, известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в анамнезе.

Среди этих 559 пациентов 197 (35%) получали траметиниб в течение >6 до 12 мес, а 185 (33%) — в течение >1 года. Медиана возраста составила 55 лет (диапазон от 18 до 91), 57% пациентов были мужского пола, 98% — представители белой расы, 72% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0 и 28% — 1, у 64% болезнь была в стадии M1c, 35 % имели повышенный уровень ЛДГ на исходном уровне, а 0,5% имели в анамнезе метастазы в головной мозг.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) траметиниба у пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб, были лихорадка, тошнота, сыпь, озноб, диарея, рвота, артериальная гипертензия и периферические отеки.

У пациентов, включенных в исследование COMBI-d и получавших траметиниб плюс дабрафениб, медиана продолжительности экспозиции траметиниба составляла 11 мес (диапазон от 3 дней до 30 мес). Среди 209 пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб, 26% получали траметиниб в течение от >6 мес до 12 мес, а 46% — в течение >1 года.

В исследовании COMBI-d побочные реакции, приведшие к отмене траметиниба, наблюдались у 11% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (1,4%) и снижение фракции выброса (1,4%). Побочные реакции, приведшие к снижению дозы траметиниба, наблюдались у 18% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (2,9%), нейтропения (1,9%), снижение фракции выброса (1,9%) и сыпь (1,9%). Побочные реакции, приведшие к прерыванию приема траметиниба, наблюдались у 46% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (18%), озноб (7%), рвота (6%) и снижение фракции выброса (4,8%).

В Таблице 1 и Таблице 2 представлены отобранные побочные реакции и лабораторные отклонения, наблюдавшиеся в исследовании COMBI-d при приеме траметиниба.

Таблица 1

Побочные реакции, возникавшие у ≥10% (все степени) пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, и с большей частотой ¹, чем у пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом в исследовании COMBI-d²

¹ ≥5% для всех степеней или ≥2% для 3–4-й степени у пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, по сравнению с пациентами, которые получали дабрафениб в виде монотерапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

³ Включает периферический отек, отек, лимфедему, локализованный отек и генерализованный отек.

⁴ Включает боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота и дискомфорт в животе.

⁵ Включает сыпь, генерализованную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, везикулярную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь и фолликулярную сыпь.

⁶ Наиболее частые явления (≥1%) включают носовое кровотечение, гематохезию, снижение Hb, пурпуру и ректальное кровотечение. Эпизоды 4-й степени были ограничены гематомой печени и дуоденальным кровотечением (каждый n=1 в объединенной комбинированной группе).

Другие клинически важные побочные реакции траметиниба, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом (n=559):

Со стороны сердца: брадикардия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Таблица 2

Лабораторные отклонения, ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем, наблюдавшиеся у ≥10% (все степени) пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, и с более высокой частотой¹, чем у пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом в исследовании COMBI-d

¹ ≥5% для всех степеней или ≥2% для 3–4-й степени у пациентов, получавших траметиниб с дабрафенибом, по сравнению с пациентами, которые получали дабрафениб в виде монотерапии.

² Для этих лабораторных тестов знаменатель равен 556.

³ Для этих лабораторных тестов знаменатель составляет 208 для группы, принимавшей комбинацию, 207–209 для группы дабрафениба.

⁴ Побочные реакции 4-й степени были ограничены лмфопенией и гипергликемией (каждая n=4), повышением уровня АЛТ и повышением AСT (каждый n=3), нейтропенией (n=2) и гипонатриемией (n=1) в объединенной комбинированной группе; нейтропенией, лимфопенией, повышением АЛТ, повышением АСТ, гипергликемией (каждый n=1) в комбинированной группе исследования COMBI-d; нейтропений, тромбоцитопенией, повышением АЛТ и повышением АСТ (каждый n=1) в группе дабрафениба.

Адъювантное лечение меланомы с положительной мутацией BRAF V600E или V600K

Безопасность траметиниба при применении с дабрафенибом оценивали у 435 пациентов с меланомой III стадии с мутациями BRAF V600E или V600K после полной резекции, которые получили хотя бы одну дозу при терапии в исследовании COMBI-AD. Пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг перорально 2 раза в сутки в течение 12 мес. Из исследования были исключены пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе, коронарной ангиопластикой или стентированием в пределах 6 мес; ХСН II класса или более (по классификации NYHA); интервалом QTc ≥480 мс; лечением рефрактерной гипертензии; неконтролируемой аритмией или окклюзией вен сетчатки в анамнезе.

У пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, медиана продолжительности экспозиции траметиниба составила 11 мес (диапазон от 0 до 12). Среди 435 пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, 72% получали траметиниб в течение >6 мес. Медиана возраста пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, составляла 50 лет (диапазон от 18 до 89), 56% пациентов были мужского пола, 99% — представителями белой расы, 92% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0 и 8% — 1.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, были лихорадка, утомляемость, тошнота, головная боль, сыпь, озноб, диарея, рвота, артралгия и миалгия.

Побочные реакции, приведшие к отмене и прерыванию приема траметиниба, наблюдались у 24 и 54% пациентов соответственно; наиболее частыми в этих случаях были лихорадка и озноб. Побочные реакции, приведшие к снижению дозы траметиниба, наблюдались у 23% пациентов; наиболее частыми были лихорадка и снижение фракции выброса.

В таблице 3 приведены побочные реакции, которые наблюдались по крайней мере у 20% пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

Таблица 3

Побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов в исследовании COMBI-AD¹

¹ NCI CTCAE, версия 4.0.

² Включает лихорадку и гиперпирексию.

³ Включает усталость, астению и недомогание.

⁴ Включает головную боль и головную боль напряжения.

⁵ Включает сыпь, макулопапулезную сыпь, макулезную сыпь, генерализованную сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, узловую сыпь, везикулярную сыпь и пустулезную сыпь.

⁶ Включает миалгию, скелетно-мышечную боль и скелетно-мышечную боль в груди.

Другими клинически важными побочными реакциями, наблюдаемыми менее чем у 20% пациентов в исследовании COMBI-AD, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, были нечеткость зрения (6%), снижение фракции выброса (5%) и рабдомиолиз (<1%).

Лабораторные отклонения представлены в таблице 4.

Таблица 4

Лабораторные отклонения, ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов в исследовании COMBI-AD

¹ Частота основана на количестве пациентов, у которых было как исходное, так и хотя бы одно лабораторное измерение в ходе исследования: траметиниб плюс дабрафениб (диапазон 429–431) и группа плацебо (диапазон 426–428).

Метастатический немелкоклеточный рак легкого с положительной мутацией BRAF V600E

Безопасность траметиниба при приеме с дабрафенибом оценивалась у 93 пациентов с ранее нелеченным (n=36) и ранее леченным (n=57) метастатическим немелкоклеточным раком легкого с положительной мутацией BRAF V600E в многоцентровом многокогортном нерандомизированном открытом исследовании (исследование BRF113928). Пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг перорально 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Из исследования были исключены пациенты с нарушением ФВЛЖ, острым коронарным синдромом в анамнезе в течение 6 мес, ХСН класса II или выше (по классификации NYHA), интервалом QTc ≥480 мс, рефрактерной гипертензией, неконтролируемой аритмией, активными метастазами в мозг, интерстициальными заболеваниями легких или пневмонитом в анамнезе, текущей или в анамнезе окклюзией вен сетчатки.

Среди этих 93 пациентов 53 (57%) получали траметиниб и дабрафениб в течение >6 мес и 27 (29%) — в течение ≥1 года. Медиана возраста составляла 65 лет (от 41 до 91), 46% пациентов были мужского пола, 85% — представителями белой расы; 32% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0 и 61% — 1; у 98% имелась неплоскоклеточная гистология; 12% были курильщиками, 60% — курильщиками в прошлом и 28% никогда не курили.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у этих 93 пациентов были лихорадка, утомляемость, тошнота, рвота, диарея, сухость кожи, снижение аппетита, отек, сыпь, озноб, кровотечение, кашель и одышка.

Побочные реакции, приведшие к отмене траметиниба, возникли у 19% пациентов; наиболее частыми были лихорадка (2,2%), снижение фракции выброса (2,2%) и респираторный дистресс (2,2%). Побочные реакции, приведшие к снижению дозы траметиниба, наблюдались у 30% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (5%), тошнота (4,3%), рвота (4,3%), диарея (3,2%) и нейтропения (3,2%). Побочные реакции, приведшие к прерыванию приема траметиниба, наблюдались у 57% пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб; наиболее частыми были лихорадка (16%), рвота (10%), нейтропения (8%), тошнота (5%) и снижение фракции выброса (5%).

В таблице 5 и таблице 6 представлены соответственно побочные реакции и лабораторные отклонения при приеме траметиниба в комбинации с дабрафенибом в исследовании BRF113928.

Таблица 5

Побочные реакции, возникавшие у ≥20% (все степени) пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб в исследовании BRF113928¹

¹ NCI CTCAE, версия 4.0.

² Включает усталость, недомогание и астению.

³ Включает периферический отек, отек, генерализованный отек.

⁴ Включает сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь и пустулезную сыпь.

⁵ Включает кровохарканье, гематому, носовое кровотечение, пурпуру, гематурию, субарахноидальное кровоизлияние, желудочное кровотечение, кровоизлияние в мочевой пузырь, ушиб, гематохезию, кровотечение в месте инъекции, легочное кровотечение и забрюшинное кровоизлияние.

Таблица 6

Лабораторные отклонения, возникшие в связи с лечением, наблюдавшиеся у ≥20% (все степени) пациентов, получавших траметиниб плюс дабрафениб в исследовании BRF113928

¹ Для этих лабораторных тестов знаменатель равен 90.

² Для этих лабораторных тестов знаменатель равен 91.

Местнораспространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы с положительной мутацией BRAF V600E

Безопасность траметиниба при назначении с дабрафенибом оценивалась в многоцентровом нерандомизированном открытом исследовании с девятью когортами у пациентов с редкими формами рака с мутацией BRAF V600E, включая местнораспространенный или метастатический анапластический рак щитовидной железы (исследование BRF117019). На момент анализа безопасности в исследование было включено 100 пациентов, 16 из которых были включены в когорту с анапластическим раком щитовидной железы. Популяция для оценки первичной безопасности включала всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу траметиниба или дабрафениба. Пациенты получали траметиниб в дозе 2 мг перорально 1 раз в сутки и дабрафениб в дозе 150 мг перорально 2 раза в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Среди этих 100 пациентов 46 (46%) получали траметиниб и дабрафениб в течение >6 мес и 23 (23%) — в течение ≥1 года. Медиана возраста составляла 59,5 года (диапазон от 18 до 85); 62% пациентов были мужского пола; 85% — представителями белой расы; и 31% имели исходный показатель общего состояния по шкале ECOG 0, и 59% — 1.

Профиль побочных реакций среди всех пациентов и в когорте пациентов с анапластическим раком щитовидной железы был аналогичен профилю, наблюдаемому при других утвержденных показаниях.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом в постмаркетинговый период. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.

Дерматологические: серьезные кожные побочные реакции (включая DRESS-синдром и синдром Стивенса-Джонсона).

Монотерапия

Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие ЛС влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия. Сопутствующее применение индукторов изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении (см. Фармакокинетика).

Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других ЛС через взаимодействия с изоферментами цитохрома или переносчиками (см. Фармакокинетика).

Комбинация траметиниба с дабрафенибом

Многократное совместное применение дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2 мг 1 раз в сутки не приводило к клинически значимым изменениям С_max и AUC дабрафениба или траметиниба.

Информация о взаимодействии дабрафениба с другими ЛС указана в инструкции по применению дабрафениба.

Симптомы и признаки: в клинических исследованиях случаев применения траметиниба в дозах, превышающих 4 мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований оценивались дозы до 4 мг при приеме внутрь 1 раз в сутки и нагрузочные дозы 10 мг при приеме внутрь 1 раз в сутки в течение 2 последовательных дней.

Лечение: дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими показаниями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения передозировки траметиниба не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение при надлежащем наблюдении. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

RxList.com (2015 г.)

Случаев передозировки траметиниба не отмечено. Самые высокие дозы траметиниба в клинических испытаниях составляли 4 мг перорально 1 раз в день и 10 мг перорально 1 раз в день 2 дня подряд с последующим приемом 3 мг 1 раз в день. У 7 пациентов, леченных по одной из этих двух схем, было 2 случая отслойки пигментного эпителия сетчатки, частота — 28%. Поскольку траметиниб обладает высоким связыванием с белками плазмы, при лечении передозировки траметиниба гемодиализ, скорее всего, будет неэффективным.

Внутрь. Подтверждение наличия мутации BRAF V600 с помощью зарегистрированного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для лечения траметинибом в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.

Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом — 2 мг внутрь 1 раз в сутки.

При применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозах, указанных в инструкции по применению дабрафениба.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Внутрь. Рекомендуемая доза траметиниба как в виде монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом — 2 мг 1 раз в сутки до прогрессирования/рецидива заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

При возникновении побочных реакций необходимо временное прерывание приема, корректировка дозы или прекращение лечения траметинибом (см. «Меры предосторожности»).

Валидированный тест на подтверждение наличия мутации BRAF V600

Безопасность и эффективность траметиниба не оценивали у пациентов с отсутствием мутации BRAF V600.

В клиническом исследовании с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 не проводили сравнение эффективности монотерапии траметинибом и монотерапии ингибитором BRAF. На основании перекрестного сравнения исследований, данные по общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования предположительно демонстрируют сходную эффективность траметиниба и ингибитора BRAF. Вместе с тем, общая частота ответов была ниже у пациентов, получавших лечение траметинибом, по сравнению с частотой ответов у пациентов, получавших лечение ингибиторами BRAF.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка

Имеются сообщения о снижении ФВЛЖ при применении траметиниба (см. «Побочные действия»). В клинических исследованиях медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, получавших лечение траметинибом в режиме монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 4–5 мес. Следует применять с осторожностью траметиниб у пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка. Следует оценивать ФВЛЖ у всех пациентов перед назначением траметиниба. Рекомендуется проводить периодический контроль в течение 8 нед после начала лечения. Следует продолжать оценку ФВЛЖ в процессе лечения в зависимости от клинической ситуации.

Лечение траметинибом следует прервать, если у пациента наблюдается бессимптомное абсолютное снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, и показатель фракции выброса находится ниже НГН. При восстановлении ФВЛЖ лечение траметинибом может быть возобновлено, но доза должна быть снижена на 1 уровень. При дисфункции левого желудочка 3-й или 4-й степени или в случае повторного повышения ФВЛЖ лечение траметинибом отменяют без возможности возобновления.

RxList.com (2015 г.)

Кардиомиопатия

Кардиомиопатия может возникать при приеме траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом.

В Исследовании 1 кардиомиопатия (определяемая как сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка или снижение ФВЛЖ) наблюдалась у 7% (14/211) пациентов, получавших траметиниб; ни у одного из пациентов, получавших химиотерапию в Исследовании 1, кардиомиопатия не развивалась. В Исследовании 2 кардиомиопатия отмечалась у 9% (5/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, и не зафиксирована ни у одного из пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии. Медиана времени до развития кардиомиопатии у пациентов, получавших траметиниб, была 63 дня (диапазон от 16 до 156 дней) в Исследовании 1 и 86 дней (диапазон от 27 до 253 дней) в Исследовании 2.

Кардиомиопатия была выявлена в течение первого месяца лечения траметинибом у 5 из 14 пациентов в Исследовании 1 и у 2 из 5 пациентов в Исследовании 2. Развитие кардиомиопатии привело к снижению дозы — 7/211 и/или прекращению — 4/211 приема исследуемого ЛС в Исследовании 1, и к снижению дозы — 4/55 и/или прерыванию лечения — 1/55 в Исследовании 2. Симптомы кардиомиопатии разрешились у 10 из 14 (71%) пациентов в Исследовании 1 и у всех 5 пациентов в Исследовании 2.

Следует проводить оценку ФВЛЖ с помощью ЭКГ или MUGA-сканирования (многовходная артериография) перед началом лечения траметинибом в режиме монотерапии и в комбинации с дабрафенибом, через 1 мес после начала лечения, а затем с 2–3-месячными интервалами во время лечения. Необходимо прервать лечение траметинибом на период до 4 нед, если абсолютное значение ФВЛЖ снижается на 10% по отношению к исходному до лечения и меньше нижнего предела нормы. При симптоматической кардиомиопатии или постоянной бессимптомной дисфункции левого желудочка, которые не разрешаются в течение 4 нед, необходимо полностью прекратить прием траметиниба и временно прервать прием дабрафениба. При восстановлении сердечной функции можно возобновить лечение дабрафенибом в той же дозе.

RxList.com (обновление 2021 г.)

В ходе перекрестных клинических испытаний траметинибa в комбинации с дабрафенибом кардиомиопатия, определяемая как снижение ФВЛЖ ≥10% от исходного уровня и ниже институционального нижнего предела нормы, наблюдалась у 6% пациентов. Развитие кардиомиопатии привело к прерыванию или прекращению приема траметинибa у 3% и <1% пациентов соответственно. Кардиомиопатия разрешилась у 45 из 50 пациентов, получавших траметиниб вместе с дабрафенибом.

Артериальная гипертензия

При применении траметиниба у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения АД (см. «Побочные действия»). Следует измерять АД перед назначением и далее во время лечения траметинибом, а также, по мере необходимости, контролировать гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит

В исследовании III фазы у 2,4% пациентов, получавших лечение траметинибом, развивались ИБЛ или пневмонит; всем пяти пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней).

RxList.com (2015 г.)

Интерстициальная болезнь легких. В клинических испытаниях траметиниба (n=329) в качестве монотерапии ИБЛ или пневмонит наблюдались у 2% больных. В Исследовании 1 у 1,2% (5/211) пациентов, получавших траметиниб, развились ИБЛ или пневмонит; всем 5 пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составила 160 дней (диапазон от 60 до 172 дней).

RxList.com (обновление 2021 г.)

ИБЛ/пневмонит. В ходе клинических испытаний траметиниба в монотерапии ИБЛ или пневмонит наблюдались у 2% пациентов. В ходе клинических испытаний траметиниба с дабрафенибом ИБЛ или пневмонит наблюдались у 1% пациентов.

Следует воздерживаться от применения траметиниба у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в т.ч. у пациентов, у которых наблюдаются вновь возникшие или прогрессирующие легочные симптомы, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты до проведения обследования. У пациентов с диагнозом ИБЛ или пневмонит, связанным с проводимым лечением, следует полностью прекратить лечение траметинибом.

Кровотечение

Кровотечения, включая тяжелые, были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение траметинибом в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»). У трех из 209 пациентов (1%), получавших лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом в исследовании III фазы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом.

RxList.com (2015 г.)

Кровотечение

Кровотечения, включая тяжелые, определяемые как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, могут возникнуть при приеме траметиниба в сочетании с дабрафенибом.

В Исследовании 2 лечение траметинибом в сочетании с дабрафенибом приводило к увеличению частоты и тяжести кровотечений: 16% (9/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с 2% (1/53) пациентов, получавших только дабрафениб. Серьезные случаи внутричерепного кровоизлияния или желудочного кровотечения произошли у 5% (3/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, тогда как ни у одного из 53 пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии, таких случаев зарегистрировано не было. Внутричерепное кровоизлияние было фатальным у двух (4%) пациентов, получавших комбинацию траметиниб и дабрафениб.

Необходимо полностью прекратить прием траметиниба, а также дабрафениба при применении в составе этой комбинации при наличии геморрагических осложнений 4-й степени и при геморрагических осложнениях 3-й степени, которые не прекращаются. Следует воздержаться от приема траметиниба на период до 3 нед при наличии геморрагических осложнений 3-й степени; в случае улучшения терапию можно возобновить при более низкой дозе. При развитии геморрагических осложнений 3-й степени необходимо приостановить прием дабрафениба и, в случае улучшения продолжить терапию на более низком уровне дозы.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Кровотечение

В ходе клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом геморрагические осложнения наблюдались у 17% пациентов. Желудочно-кишечное кровотечение было отмечено у 3% пациентов, получавших траметиниб вместе с дабрафенибом. Внутричерепное кровоизлияние произошло у 0,6% пациентов, получавших траметиниб вместе с дабрафенибом. Фатальное кровотечение произошло у 0,5% пациентов, получавших траметиниб вместе с дабрафенибом. Фатальными осложнениями были церебральное кровоизлияние и кровоизлияние в ствол мозга.

Колит и перфорация ЖКТ

Сообщалось о колите и перфорации ЖКТ, включая летальные исходы, у пациентов, принимавших траметиниб в виде монотерапии или при одновременном применении с дабрафенибом. В ходе клинических испытаний траметиниба колит встречался у <1% пациентов и перфорация ЖКТ — у <1% пациентов. В ходе клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом колит встречался у <1% пациентов и перфорация ЖКТ — у <1% пациентов.

Необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет развития колита и перфорации ЖКТ.

Рабдомиолиз

У пациентов, принимавших траметиниб, были описаны случаи рабдомиолиза. В некоторых случаях пациенты могли продолжать прием траметиниба. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение применения траметиниба. Признаки и симптомы рабдомиолиза должны являться основанием для обследования и соответствующего лечения (см. «Побочные действия»).

Нарушение зрения

При применении траметиниба наблюдались нарушения зрения, включая хориоретинопатию, отслойку пигментного эпителия сетчатки и окклюзию вен сетчатки. В клинических исследованиях траметиниба сообщалось о таких симптомах, как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и других реакциях со стороны органов зрения (см. «Побочные действия»). Траметиниб не рекомендуется применять у пациентов с окклюзией вен сетчатки.

Перед началом и в процессе лечения траметинибом следует проводить тщательное офтальмологическое обследование, если это продиктовано клинической необходимостью. Если пациент сообщает о каких-либо нарушениях зрения, возникших в процессе лечения траметинибом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении нарушений со стороны сетчатки незамедлительно следует прервать лечение траметинибом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки глаза. При выявлении ОПЭС необходима модификация дозы траметиниба. У пациентов с окклюзией вен сетчатки лечение траметинибом следует полностью прекратить.

RxList.com (2015 г.)

Токсические поражения органа зрения

Окклюзия вен сетчатки. На протяжении всех клинических испытаний траметиниба случаи окклюзии вен сетчатки составили 0,2% (4/1749). Окклюзия вен сетчатки может привести к макулярному отеку, снижению зрительной функции, неоваскуляризации и глаукоме.

Надо неотложно (в течение 24 ч) провести офтальмологическое обследование пациента, сообщившего о потере зрения или нарушениях зрения. Необходимо полностью прекратить терапию траметинибом у пациентов с документированной окклюзией вен сетчатки. Если траметиниб используется в сочетании с дабрафенибом, модификация дозы дабрафениба не требуется.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Токсические поражения органа зрения

Окклюзия вен сетчатки. В ходе клинических испытаний траметиниба в виде монотерапии частота кклюзии вен сетчатки составила 0,6%. В ходе клинических исследований траметиниба с дабрафенибом не было отмечено случаев окклюзии вен сетчатки.

RxList.com (2015 г.)

Отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС). ОПЭС может происходить при применении траметиниба в качестве монотерапии или при использовании в сочетании с дабрафенибом.

В Исследовании 1 и Исследовании 2 офтальмологические осмотры, включая оценку состояния сетчатки, проводились перед началом лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения.

В Исследовании 1 у одного пациента (0,5%) из группы получавших траметиниб развилась ОПЭС и ни одного случая ОПЭС не было зарегистрировано в группе пациентов, получавших химиотерапию. Во всех клинических испытаниях траметиниба частота ОПЭС была 0,8% (14/1749). Отслойка сетчатки часто была билатеральной и мультифокальной, происходящей в макулярной области сетчатки. ОПЭС вела к снижению остроты зрения, что разрешалось с медианой 11,5 дней (диапазон от 3 до 71 дня) после прекращения приема траметиниба, хотя выявляемые с использованием оптической когерентной томографии (ОКТ) отклонения сохранялись на протяжении 1 мес, по крайней мере в нескольких случаях.

В Исследовании 2 у одного пациента (2%) из группы получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом зафиксирована ОПЭС.

Необходимо провести офтальмологическое обследование, как только пациент сообщит о визуальных нарушениях, и сравнить с исходными данными, если они доступны. При диагностировании ОПЭС необходимо приостановить терапию траметинибом. Если разрешение ОПЭС документируется при повторной офтальмологической оценке в пределах 3 нед, можно возобновить прием траметиниба на более низком уровне дозы. Если улучшения через 3 нед нет, надо прекратить терапию траметинибом. При использовании траметиниба в сочетании с дабрафенибом модификация дозы дабрафениба не требуется.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Токсические поражения органа зрения

ОПЭС. Отслойка сетчатки может быть билатеральной и мультифокальной, происходящей в центральной макулярной области сетчатки или в другом месте сетчатки. В исследованиях меланомы и немелкоклеточного рака легких регулярный мониторинг пациентов для выявления бессимптомной ОПЭС не проводился, поэтому истинная частота этого события неизвестна.

RxList.com (2015 г.)

Увеит и ирит. Увеит и ирит могут развиться при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом и монотерапии дабрафенибом. Увеит развивался у 1% (2/202) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом.

В клинических исследованиях использовалось симптоматическое лечение, включая стероидные и мидриатические глазные капли. Необходим мониторинг состояния пациентов для выявления визуальных признаков и симптомов увеита (например изменение зрения, светобоязнь, боль в глазах). В случае постановки диагноза необходимо воздержаться от приема дабрафениба до 6 нед, пока увеит/ирит не разрешатся до 0–1-й степени. При отсутствии улучшения следует окончательно прекратить лечение дабрафенибом. Если траметиниб используется в сочетании с дабрафенибом, дозу траметиниба изменять не надо.

Сыпь

В клинических исследованиях траметиниба сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов при монотерапии и у 30% пациентов при применении в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»). В большинстве случаев сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

RxList.com (2015 г.)

Серьезная кожная токсичность

Серьезные токсические кожные реакции могут возникать при монотерапии траметинибом или использовании его в сочетании с дабрафенибом. Серьезные кожные неблагоприятные реакции могут также развиваться при монотерапии дабрафенибом.

В Исследовании 1 в целом какие-либо кожные токсические реакции, наиболее распространенными из которых были сыпь, акнеформный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и эритема, наблюдались у 87% пациентов, получавших траметиниб, и у 13% больных, получавших химиотерапию. Тяжелая кожная токсичность была зафиксирована у 12% пациентов, принимавших траметиниб. Токсические кожные реакции, потребовавшие госпитализации, были зарегистрированы у 6% пациентов, получавших траметиниб; наиболее часто это были вторичные инфекции кожи, требующие в/в применения антибиотиков, или тяжелая токсичность кожи без вторичной инфекции. В сравнении с этим у пациентов, получавших химиотерапию, не было отмечено случаев госпитализации в связи с выраженной токсичностью или инфекциями кожи. Медиана времени до развития кожной токсичности у пациентов, получавших траметиниб, составляла 15 дней (диапазон от 1 до 221 дня) и медиана времени до разрешения токсических кожных проявлений — 48 дней (диапазон от 1 до 282 дней). Снижение дозы траметиниба требовалось у 12% и полная отмена траметиниба — у 1% пациентов с кожной токсичностью.

В Исследовании 2 частота каких-либо токсических кожных реакций была сходной у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, — 65% (36/55), по сравнению с пациентами, получавшими дабрафениб в качестве монотерапии, — 68% (36/53). Медиана времени до развития кожной токсичности у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, была 37 дней (диапазон от 1 до 225 дней) и медиана времени до разрешения кожной токсичности — 33 дня (диапазон от 3 до 421 дня). Ни одному пациенту не потребовалось снижение дозы или полное прекращение приема траметиниба или дабрафениба в связи с кожными проявлениями токсичности.

На протяжении клинических испытаний при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом (n=202) тяжелая кожная токсичность и вторичная инфекция кожи, требующие госпитализации, были отмечены у 2,5% (5/202) пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом.

В случае недопустимой или тяжелой кожной токсичности при использовании комбинированной терапии необходимо прервать прием траметиниба и дабрафениба. Лечение траметинибом и дабрафенибом может быть возобновлено при более низких уровнях доз в случае улучшения состояния пациентов и разрешения симптомов токсичности в течение 3 нед.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Серьезная кожная токсичность

Сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть жизнеугрожающими или фатальными, во время лечения траметинибом в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»).

В ходе клинических испытаний траметиниба, применяемого вместе с дабрафенибом, другие серьезные кожные токсические эффекты наблюдались у <1% пациентов.

Необходимо следить за появлением новых или ухудшающихся серьезных кожных реакций. Следует прекратить прием траметиниба при развитии серьезных кожных реакций. При других проявлениях кожной токсичности не рекомендуется принимать траметиниб вследствие непереносимой или тяжелой токсичности для кожи. Следует прекратить прием траметиниба, если симптомы кожной токсичности не разрешились в течение 3 нед.

ТГВ/эмболия легочной артерии (ЭЛА)

ТГВ и ЭЛА могут развиваться при применении траметиниба в виде монотерапии или в комбинации с дабрафенибом. В случае развития у пациента симптомов ЭЛА или ТГВ ему следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

RxList.com (2015 г.)

ВТЭ

Венозная тромбоэмболия может развиваться при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом.

В Исследовании 2 лечение траметинибом в сочетании с дабрафенибом приводило к увеличению частоты ТГВ и ЭЛА: 7% (4/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с тем, что ни у одного из 53 пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии, такого осложнения зарегистрировано не было. Легочная эмболия была фатальной у одного (2%) пациента, получавшего сочетание траметиниба и дабрафениба.

Необходимо информировать больных о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появляются симптомы ТГВ и ЭЛА, такие как одышка, боль в груди, припухлость руки или ноги. При жизнеугрожающей ЭЛА надо прекратить прием траметиниба и дабрафениба. При неосложненных ТГВ и ТЭЛА необходимо прервать прием траметиниба на срок до 3 нед; если наблюдается улучшение, терапия траметинибом может быть возобновлена в более низкой дозе. Дозу дабрафениба изменять не следует.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Венозная тромбоэмболия

В ходе клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом ТГВ и ТЭЛА наблюдались у 2% пациентов.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: см. инструкцию по применению дабрафениба.

RxList.com (2015 г.)

До начала лечения траметинибом в сочетании с дабрафенибом необходимо ознакомиться с инструкцией по применению дабрафениба. Следующие серьезные побочные реакции дабрафениба при применении его в качестве монотерапии могут возникнуть при комбинированной терапии траметинибом с дабрафенибом и не представлены в данном описании траметиниба: активация меланомы у пациентов с геном BRAF дикого типа; гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Новые первичные злокачественные новообразования

Новые случаи первичных злокачественных опухолей, кожных и некожных, могут возникать при использовании траметиниба в сочетании с дабрафенибом и при монотерапии дабрафенибом (см. инструкцию по применению дабрафениба).

Кожные злокачественные новообразования

В Исследовании 2 частота эпителиомы кожи была выше у пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, — 9% (5/55), чем частота этого побочного эффекта у пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии, — 2% (1/53). Диапазон времени до диагностирования эпителиомы кожи составлял от 28 до 249 дней у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, и 197 дней у пациента, получавшего дабрафениб в качестве монотерапии.

ПРК, включая кератоакантому, был отмечен у 7% пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, и у 19% пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии. Диапазон времени до постановки диагноза ПРК составлял от 136 до 197 дней в группе комбинированной терапии и от 9 до 197 дней в группе, принимавшей дабрафениб в качестве монотерапии.

Новые случаи первичной меланомы были выявлены у 2% (1/53) пациентов, получавших дабрафениб, и не были выявлены ни у одного из 55 пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом.

Необходим контрольный осмотр кожи до начала лечения траметинибом в сочетании с дабрафенибом, каждые 2 мес во время терапии и в период до 6 мес после прекращения приема этой комбинации. У пациентов с развившимися новыми первичными злокачественными опухолями кожи модификация дозы траметиниба или дабрафениба не рекомендуется.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Кожные злокачественные новообразования. В ходе клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом ПРК и кератоакантома отмечались у 2% пациентов. Базальноклеточная карцинома и новые случаи первичной меланомы наблюдались у 3% и <1% пациентов соответственно.

RxList.com (2015 г.)

Некожные злокачественные новообразования

В соответствии с механизмом действия дабрафениб может способствовать росту и развитию злокачественных опухолей с активацией RAS путем мутации или других механизмов (см. инструкцию по применению дабрафениба). У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, были выявлены 4 случая некожных злокачественных опухолей: аденокарцинома поджелудочной железы с мутацией гена KRAS (n=1), рецидивирующий колоректальный рак с мутацией гена NRAS (n=1), рак головы и шеи (n=1) и глиобластома (n=1). Необходимо проводить мониторинг пациентов, имеющих признаки или симптомы не кожных злокачественных опухолей. При использовании в сочетании с дабрафенибом не требуется модификация дозы траметиниба у пациентов с развившимися некожными злокачественными опухолями. Необходимо полностью прекратить прием дабрафениба у больных с развившимися некожными злокачественными опухолями с RAS-мутацией.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Некожные злокачественные новообразования. В ходе клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом некожные злокачественные новообразования встречались у 1% пациентов.

Лихорадка

Лихорадка была зарегистрирована в клинических исследованиях с применением траметиниба. Частота встречаемости и степень тяжести лихорадки повышаются при применении траметиниба в комбинации с дабрафенибом (см. «Побочные действия»). У пациентов, получавших дабрафениб в дозе 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом в дозе 2 мг 1 раз в сутки, у которых развилась лихорадка, около половины первых эпизодов лихорадки возникли в течение первого месяца терапии.

Приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, наблюдалось 3 и более эпизодов лихорадки. Лихорадка может сопровождаться сильной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, что в некоторых случаях может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых явлений лихорадки следует контролировать уровень сывороточного креатинина и другие показатели функции почек.

Наблюдались эпизоды тяжелой неинфекционной лихорадки. В клинических исследованиях показана эффективность применения в данной ситуации поддерживающей терапии, коррекции дозы пли прерывания лечения.

RxList.com (2015 г.)

Тяжелые фебрильные реакции

Серьезные фебрильные реакции и лихорадка любой степени тяжести, сопровождаемые гипотензией, дрожью и ознобом, обезвоживанием или почечной недостаточностью, могут возникнуть при применении траметиниба в сочетании с дабрафенибом и при монотерапии дабрафенибом.

Частота и тяжесть лихорадки увеличивается при сочетании траметиниба и дабрафениба по сравнению с монотерапией дабрафенибом.

В Исследовании 2 частота лихорадки (тяжелой и не очень тяжелой) составила 71% (39/55) у больных при приеме траметиниба в сочетании с дабрафенибом и 26% (14/53) у больных при монотерапии дабрафенибом. Серьезные фебрильные реакции и лихорадку любой степени тяжести, сопровождаемые гипотензией, дрожью и ознобом, зафиксировали у 25% (14/55) пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с 2% (1/53) пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии.

В Исследовании 2 лихорадка сопровождалась ознобом/дрожью у 51% (28/55), обезвоживанием у 9% (5/55), почечной недостаточностью у 4% (2/55) и обмороком у 4% (2/55) пациентов. У пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, медиана времени до развития лихорадки составила 30 дней по сравнению с 19 днями у пациентов, получавших монотерапию дабрафенибом; средняя продолжительность лихорадки была 6 дней при использовании комбинации по сравнению с 4 днями при монотерапии дабрафенибом.

На протяжении клинических испытаний применение траметиниба в сочетании с дабрафенибом (n=202) частота лихорадки была 57% (116/202).

Необходимо сделать перерыв в лечении дабрафенибом при температуре тела 38,5 °C или выше; временно прекратить прием траметиниба при температуре тела 40 °C. Следует временно прекратить прием дабрафениба и траметиниба при любой серьезной фебрильной реакции или лихорадке, сопровождаемой гипотензией, дрожью или ознобом, обезвоживанием или почечной недостаточностью, и провести обследование пациентов на предмет наличия признаков и симптомов инфекции. В этих случаях в связи с развитием побочных реакций необходима модификация дозы. При возобновлении приема траметиниба и дабрафениба может потребоваться профилактический прием жаропонижающих ЛС.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Тяжелые фебрильные реакции

В ходе клинических испытаний траметиниба с дабрафенибом лихорадка наблюдалась у 58% пациентов. Серьезные фебрильные реакции и лихорадка любой степени тяжести, осложненные гипотензией, дрожью или ознобом, обезвоживанием или почечной недостаточностью, наблюдались у 5% пациентов. Лихорадка сопровождалась гипотензией у 4%, обезвоживанием — у 3%, обмороком — у 2%, почечной недостаточностью — у 1% и сильными ознобом/дрожью — у <1% пациентов.

Необходимо назначить кортикостероиды (например, преднизолон 10 мг/сут) в течение не менее 5 дней при второй или последующей лихорадке, если температура не вернется к исходному уровню в течение 3 дней после начала лихорадки или при лихорадке, связанной с такими осложнениями, как обезвоживание, гипотензия, почечная недостаточность, или сильный озноб/дрожь при отсутствии признаков активной инфекции.

RxList.com (2015 г.)

Гипергликемия

Гипергликемия может наблюдаться, когда траметиниб используется в комбинации с дабрафенибом или дабрафениб в качестве монотерапии. При развитии гипергликемии требуется увеличение дозы или инициирование применения инсулина или пероральных гипогликемических ЛС.

В Исследовании 2 частота гипергликемии 3-й степени на основе лабораторных показателей составила 5% (3/55) у пациентов, получавших траметиниб в сочетании с дабрафенибом, по сравнению с 2% (1/53) у пациентов, получавших только дабрафениб.

У пациентов с диагностированным ранее сахарным диабетом или гипергликемией во время лечения траметинибом в сочетании с дабрафенибом необходим мониторинг уровня глюкозы в сыворотке крови. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о появлении симптомов выраженной гипергликемии.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Гипергликемия

В ходе клинических испытаний траметиниба в комбинации с дабрафенибом для 15% пациентов с диабетом в анамнезе, получавших траметиниб с дабрафенибом, требовалась более интенсивная гипогликемическая терапия. Гипергликемия 3-й и 4-й степени отмечалась у 2% пациентов.

Риски, ассоциированные с комбинированным лечением

Траметиниб показан к применению в комбинации с дабрафенибом. Необходимо ознакомиться с информацией о назначении дабрафениба для получения сведений о серьезных рисках, связанных с дабрафенибом, до начала приема траметиниба с дабрафенибом.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность траметиниба у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность траметиниба при монотерапии или в комбинации с дабрафенибом у педиатрических пациентов не установлены.

Данные о токсичности у неполовозрелых животных. В исследовании токсичности повторных доз у молодых крыс наблюдались уменьшение длины костей и дистрофия роговицы при дозах, приводящих к экспозиции, в 0,3 раза превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой дозе для взрослых на основе AUC. Кроме того, задержка полового созревания была отмечена при дозах, приводящих к экспозиции, в 1,6 раза превышающей экспозицию у человека при рекомендуемой дозе для взрослых, основанной на AUC.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется (см. Фармакокинетика).

RxList.com (2015 г.)

Использование в гериатрии. В клинические испытания траметиниба в качестве монотерапии не было включено достаточное количество пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты. В Исследовании 1 49 пациентов (23%) были в возрасте ≥65 лет и 9 пациентов (4%) были в возрасте ≥75 лет.

На протяжении всех клинических испытаний траметиниба в сочетании с дабрафенибом было недостаточное количество пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, реагируют ли они по-разному по сравнению с более молодыми пациентами. В Исследовании 2 11 пациентов (20%) были в возрасте ≥65 лет и старше, и 2 пациента (4%) были в возрасте ≥75 лет.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Применение в гериатрии. Из 214 пациентов с меланомой, которые получали траметиниб в монотерапии в исследовании METRIC, 27% были в возрасте 65 лет и старше и 4% были старше 75 лет. Это исследование траметиниба не включало достаточное количество гериатрических пациентов, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые взрослые.

Из 994 пациентов с меланомой, которые получали траметиниб плюс дабрафениб в исследованиях COMBI-d, COMBI-v и COMBI-AD, 21% были в возрасте 65 лет и старше и 5% были в возрасте 75 лет и старше. В этих исследованиях меланомы не наблюдалось общих различий в эффективности траметиниб плюс дабрафениб у гериатрических пациентов по сравнению с более молодыми людьми. В этих исследованиях частота периферических отеков (26% против 12%) и анорексии (21% против 9%) была больше у гериатрических пациентов по сравнению с более молодыми людьми.

Из 93 пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получавших траметиниб в исследовании BRF113928, было недостаточно пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые взрослые.

Из 26 пациентов с анапластическим раком щитовидной железы, которые получали траметиниб в исследовании BRF117019, 77% были в возрасте 65 лет и старше и 31% — в возрасте 75 лет и старше. В это исследование не вошло достаточное количество молодых людей, чтобы определить, реагируют ли они по-разному по сравнению с гериатрическими пациентами.

RxList.com (2015 г.)

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. При легкой или средней степени нарушения функции почек влияние на фармакокинетику траметиниба незначительное (см. Фармакокинетика). Данные по применению траметиниба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена. Следует с осторожностью применять траметиниб у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нарушение функции почек. Коррекция дозы не рекомендуется пациентам с легкой (СКФ от 60 до 89 мл/мин/1,73 м²) или умеренной (СКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью (см. Фармакокинетика). Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ ≤30 мл/мин/1,73 м²) доза траметиниба не установлена.

Нарушения со стороны печени. В клинических исследованиях с применением траметиниба были отмечены нежелательные реакции со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 нед в течение 6 мес после начала лечения траметинибом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен в соответствии с клиническими показаниями (см. «Побочные действия»).

RxList.com (2015 г.)

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекция дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс траметиниба после применения внутрь и, следовательно, его экспозиция значимо не различались у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени и пациентов с нормальной функцией печени (см. Фармакокинетика).

Клинические данные по применению траметиниба у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени отсутствуют, следовательно, потенциальная необходимость в коррекции начальной дозы не может быть установлена.

Поскольку биотрансформация и выделение с желчью является основным путем выведения траметиниба, у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени применение траметиниба требует осторожности (см. Фармакокинетика).

RxList.com (обновление 2021 г.)

Нарушение функции печени. Коррекция дозы не рекомендуется у пациентов с легкой (общий билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН или общий билирубин > 1–1,5 ВГН при любом значении АСТ) степенью печеночной недостаточности. Рекомендуемая доза не установлена для пациентов с умеренной (билирубин > 1,5–3 ВГН при любом значении АСТ) или тяжелой (билирубин > 3–10 ВГН при любом значении АСТ) печеночной недостаточностью (см. Фармакокинетика).

www.grls.rosminzdrav.ru, 2015, www.rxlist.com, 2015, www.rxlist.com, 2021.