Вилантерол + Флутиказона фуроат (Vilanterolum + Fluticasoni furoatum) описание

Флутиказона фуроат — белый порошок, практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 538,6 Да.

Вилантерол (в виде трифенатата) — белый порошок, практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 774,8 Да.

Механизм действия

Описанные ниже для отдельных компонентов механизмы действия применимы к комбинации вилантерол + флутиказона фуроат, содержащей агонист бета₂-адренорецепторов длительного действия и синтетический трифторированный ГКС, которые оказывают различное влияние на клинические и физиологические показатели.

Вилантерол

Вилантерол — бета₂-адреномиметик длительного действия. Тесты in vitro показали, что функциональная селективность вилантерола аналогична салметеролу. Клиническая значимость этого факта in vitro неизвестна. Хотя бета₂-адренорецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета₁-адренорецепторы преобладают в сердце, у человека в сердце также имеются бета₂-адренорецепторы, которые составляют от 10 до 50% от общего количества бета-адренергических рецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но они повышают вероятность того, что даже высокоселективные бета₂-агонисты могут оказывать действие на сердце. Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышенный уровень цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и ингибирование высвобождения медиаторов немедленной гиперчувствительности из клеток, особенно из тучных.

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат — синтетический трифторированный ГКС, обладающий противовоспалительной активностью. Было показано, что флутиказона фуроат in vitro проявляет сродство к глюкокортикоидному рецептору человека, которое примерно в 29,9 раза превышает сродство дексаметазона и в 1,7 раза превышает сродство флутиказона пропионата. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Точный механизм, посредством которого флутиказона фуроат влияет на симптомы ХОБЛ и астмы, неизвестен. Воспаление является важным компонентом в патогенезе ХОБЛ и астмы. Было показано, что ГКС оказывают широкий спектр действия на различные типы клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, цитокины), участвующие в воспалении. Специфические эффекты флутиказона фуроата, продемонстрированные в моделях in vitro и in vivo, включали активацию элемента глюкокортикоидного ответа, ингибирование провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF-kB, и ингибирование антигениндуцированной эозинофилии легких у сенсибилизированных крыс. Эти противовоспалительные действия ГКС могут способствовать их эффективности.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании многократных доз с участием 85 здоровых добровольцев. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в значениях QTcF по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,9 (7,5) и 9,6 (12,2) мс и наблюдалась через 30 мин после применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат в дозе 25 + 200 и 100 + 800 мкг соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 7,8 (9,4) и 17,1 (18,7) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат в дозе 25 + 200 и 100 + 800 мкг соответственно.

Влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось

Здоровые добровольцы. Вдыхание флутиказона фуроата, входящего в состав комбинации вилантерол + флутиказона фуроат, в повторных дозах до 400 мкг не было связано со статистически значимым снижением уровня кортизола в сыворотке крови или моче у здоровых людей. Снижение уровня кортизола в сыворотке крови и моче наблюдалось при воздействии флутиказона фуроата в дозах, в несколько раз превышающих воздействие, наблюдаемое при терапевтической дозе.

Пациенты с ХОБЛ. В исследовании с участием пациентов с ХОБЛ применение комбинации вилантерол (25 мкг) + флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг), вилантерола в дозе 25 мкг и флутиказона фуроата в дозе 100 или 200 мкг в течение 6 мес не влияло на 24-часовую экскрецию кортизола с мочой. Отдельное исследование с участием пациентов с ХОБЛ не продемонстрировало влияния на уровень кортизола в сыворотке крови после 28 дней применения комбинации вилантерол (25 мкг) + флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг).

Пациенты с астмой. Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами при участии 185 пациентов с астмой не показало различий между однократным ежедневным применением комбинации вилантерол (25 мкг) + флутиказона фуроат (100 или 200 мкг) по сравнению с плацебо по средневзвешенному значению уровня кортизола в сыворотке крови (от 0 до 24 ч), AUC кортизола в сыворотке крови (0–24) и 24-часовым уровнем кортизола в моче после 6 нед лечения у 185 пациентов с астмой, тогда как преднизолон в дозе 10 мг, назначаемый 1 раз в день в течение 7 дней, приводил к значительному повышению уровня кортизола.

Фармакокинетика

Линейная фармакокинетика наблюдалась для флутиказона фуроата (от 200 до 800 мкг) и вилантерола (от 25 до 100 мкг). При повторном ингаляционном введении 1 раз в день устойчивое состояние концентрации флутиказона фуроата и вилантерола в плазме крови достигалось через 6 дней, а накопление составляло до 2,6 раза для флутиказона фуроата и 2,4 раза для вилантерола по сравнению с однократной дозой.

Абсорбция

Вилантерол. Уровень вилантерола в плазме крови не может быть предиктором терапевтического эффекта. C_max в плазме крови достигается в течение 10 мин после вдыхания. Абсолютная биодоступность вилантерола при ингаляционном введении составила 27,3%, главным образом за счет абсорбции части дозы, доставленной в легкие. Пероральная биодоступность проглоченной части дозы вилантерола низкая (<2%) из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень. AUC у пациентов с ХОБЛ была на 24% выше, чем у здоровых людей. AUC у пациентов с астмой была на 21% ниже, чем у здоровых людей.

Флутиказона фуроат. Уровень флутиказона фуроата в плазме крови не может быть предиктором терапевтического эффекта. C_max в плазме крови достигается в течение 0,5–1 ч. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении составляла 15,2%, главным образом за счет абсорбции части дозы, доставленной в легкие. Пероральная биодоступность проглоченной части дозы низкая (примерно 1,3%) из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень. AUC у пациентов с ХОБЛ или астмой была на 46 или 7% ниже соответственно, чем у здоровых людей.

Распределение

Вилантерол. После в/в введения здоровым субъектам средний V_ss составлял 165 л. Связывание вилантерола с белками плазмы крови человека составляло 93,9%.

Флутиказона фуроат. После в/в введения здоровым субъектам средний V_ss составлял 661 л. Связывание флутиказона фуроата с белками плазмы крови человека было высоким (99,6%).

Метаболизм

Вилантерол. Вилантерол в основном метаболизируется с участием CYP3A4 до ряда метаболитов со значительно сниженной бета₁- и бета₂-агонистической активностью.

Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат выводится из системного кровообращения главным образом путем метаболизма в печени с участием CYP3A4 до метаболитов со значительно сниженной кортикостероидной активностью. Не было доказательств in vivo отщепления фуроатной части, приводящей к образованию флутиказона.

Выведение

Вилантерол. После перорального приема вилантерол выводился главным образом путем метаболизма с последующей экскрецией метаболитов с мочой и калом (приблизительно 70 и 30% радиоактивности соответственно). T_1/2 вилантерола из плазмы крови, определенный при ингаляционном введении многократных доз вилантерола 25 мкг, составляет 21,3 ч у пациентов с ХОБЛ и 16 ч у пациентов с астмой.

Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат и его метаболиты выводятся преимущественно с калом, на их долю приходится примерно 101 и 90% перорально и в/в вводимых доз соответственно. Выведение с мочой составляло примерно 1 и 2% от введенных перорально и в/в доз соответственно. После ингаляционного применения повторной дозы T_1/2 фазы выведения из плазмы составлял в среднем 24 ч.

Особые группы пациентов

Раса или этническая принадлежность. AUC_0–24 ингаляционного флутиказона фуроата в дозе 200 мкг было на 27–49% выше у здоровых субъектов монголоидной расы по сравнению с европеоидной. Аналогичные различия наблюдались у пациентов с ХОБЛ или астмой. Однако нет никаких доказательств того, что это более высокое воздействие флутиказона фуроата приводит к клинически значимому влиянию на выведение кортизола с мочой или эффективность в этих расовых группах.

Раса не оказывала влияния на фармакокинетику вилантерола у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с астмой C_max вилантерола была, по оценкам, в 3 раза выше, а AUC_0–24 сопоставима у пациентов азиатского происхождения по сравнению с лицами неазиатского происхождения. Однако более высокие значения C_max аналогичны тем, которые наблюдаются у здоровых людей.

Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени средней тяжести не оказывало влияния на системную экспозицию вилантерола (C_max и AUC_0–24 на 7-й день) после введения повторной дозы комбинации вилантерол + флутиказона фуроат в дозе 25 + 200 мкг в течение 7 дней. Не выявлено дополнительных клинически значимых эффектов комбинации вилантерол + флутиказона фуроат на ЧСС или содержание калия в сыворотке крови у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (комбинация с содержанием вилантерола 25 мкг) или с тяжелой печеночной недостаточностью (комбинация с содеражнием вилантерола 12,5 мкг) по сравнению со здоровыми добровольцами.

После повторной дозы комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг (12,5 + 100 мкг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени) в течение 7 дней наблюдалось увеличение AUC флутиказона фуроата на 34, 83 и 75% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат в дозе 25 + 200 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24 ч) был снижен на 34% (90% ДИ: 11; 51%) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат в дозе 12,5 + 100 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24 ч) был повышен на 14% (90% ДИ: −16; 55%) по сравнению со здоровыми добровольцами. Пациенты с заболеваниями печени средней и тяжелой степени должны находиться под пристальным наблюдением.

Почечная недостаточность. Системная экспозиция флутиказона фуроата не увеличивалась, а системная экспозиция вилантерола была на 56% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с применением ГКС или бета-агонистов (оценка по уровню кортизола в сыворотке крови, ЧСС и содержанию калия в сыворотке крови) у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Канцерогеность, мутагенность, влияние на репродуктивную функцию

Исследования канцерогенности, мутагенности или нарушения фертильности комбинации вилантерол + флутиказона фуроат не проводились, однако данные исследований доступны для отдельных компонентов этой комбинации.

Вилантерол. В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение тубулостромальных аденом яичников у самок при ингаляционной дозе 29500 мкг/кг/сут (примерно в 8750 раз больше МРДЧ для ингаляции у взрослого человека на основе AUC). При ингаляционной дозе 615 мкг/кг/сут (примерно в 530 раз больше МРДЧ у взрослого человека на основе AUC) не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей. В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение мезовариальных лейомиом у самок и сокращение латентности опухолей гипофиза при ингаляционных дозах, превышающих или равных 84,4 мкг/кг/сут (примерно в 45 раз больше МРДЧ для ингаляции у взрослых на основе AUC). При ингаляционной дозе 10,5 мкг/кг/сут (примерно в 2 раза больше МРДЧ для ингаляции у взрослого человека на основе AUC) опухолей не наблюдалось. Эти результаты, полученные у грызунов, аналогичны полученным ранее для других бета-адренергических агонистов. Значение этих результатов для человека неизвестно.

Вилантерол показал отрицательный результат в анализе генотоксичности Эймса in vitro, микроядерном тесте на клетках костного мозга крыс in vivo, анализе внепланового синтеза ДНК на крысах in vivo и анализе клеток эмбриона сирийского хомячка in vitro. Вилантерол дал неоднозначный результат в анализе на клетках лимфомы мыши in vitro.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании вилантерола в дозах до 31500 и 37100 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 5490 раз больше МРДЧ для ингаляции у человека на основе AUC).

Флутиказона фуроат. Введение флутиказона фуроата не приводило к увеличению частоты опухолей, связанных с его применением, в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при дозах до 9 и 19 мкг/кг/сут соответственно (примерно 0,5 раз МРДЧ для ингаляции у взрослого человека в пересчете на площадь поверхности тела).

Флутиказона фуроат не индуцировал мутациию генов у бактерий или хромосомное повреждение в тесте на мутацию клеток млекопитающих в клетках лимфомы мыши L5178Y in vitro. Также не было обнаружено доказательств генотоксичности в микроядерном тесте in vivo на крысах.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при ингаляции флутиказона фуроата в дозах до 29 и 91 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 3 и 8 раз выше МРДЧ для ингаляции у человека на основе AUC).

Клинические исследования

ХОБЛ

Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат были оценены у более чем 24000 пациентов с ХОБЛ. Программа включала 4 подтверждающих исследования продолжительностью 6 и 12 мес, три 12-недельных активных сравнительных исследования с применением комбинации салметерол + флутиказон 50 + 250 мкг, 1 долгосрочное исследование и исследование по подбору доз короткой продолжительности. Эффективность применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат обоснована главным образом исследованиями с подбором доз и 4 подтверждающими исследованиями.

Выбор дозы вилантерола. Выбор дозы вилантерола при ХОБЛ был подтвержден 28-дневным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием с параллельными группами, в котором оценивалось 5 доз вилантерола (от 3 до 50 мкг) или плацебо, введенных утром, у 602 пациентов с ХОБЛ. Результаты продемонстрировали связанное с дозой увеличение ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем на 1-й и 28-й дни.

Различия в уровне ОФВ₁ на 28-й день по сравнению с плацебо для доз 3; 6,25; 12,5, 25 и 50 мкг составили 92 мл (95% ДИ: 39; 144), 98 мл (95% ДИ: 46; 150), 110 мл (95% ДИ: 57; 162), 137 мл (95% ДИ: 85; 190) и 165 мл (95% ДИ: 112; 217) соответственно. Эти результаты подтвердили данные для вилантерола в дозе 25 мкг 1 раз в день в подтверждающих исследованиях при ХОБЛ.

Выбор дозы флутиказона фуроата. Выбор дозы флутиказона фуроата для исследований III фазы у пациентов с ХОБЛ был основан на данных, полученных в исследованиях по подбору доз, проведенных у пациентов с астмой.

Подтверждающие исследования

В 4 подтверждающих исследованиях оценивали эффективность применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат в отношении функции легких (исследования 1 и 2) и обострения болезни (исследования 3 и 4).

Функция легких. Исследования 1 и 2 были 24-недельными рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми, предназначенными для оценки эффективности действия комбинации вилантерол + флутиказона фуроат на функцию легких у пациентов с ХОБЛ. В исследовании 1 пациенты были рандомизированы на применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 и 25 + 200 мкг, флутиказона фуроат 100 мкг, флутиказона фуроата в дозе 200 мкг, вилантерола в дозе 25 мкг и плацебо. В исследовании 2 пациенты были рандомизированы на применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 и 25 мкг + 50 мкг, флутиказона фуроата в дозе 100 мкг, вилантерола в дозе 25 мкг и плацебо. Все процедуры проводились в виде 1 ингаляции 1 раз в день.

Из 2254 пациентов 70% были мужчинами, а 84% — европеоидной расы. Средний возраст популяции составлял 62 года, а средний стаж курения — 44 года, при этом 54% были идентифицированы как курильщики в настоящем. При скрининге средний прогнозируемый ОФВ₁ после бронходилатации составлял 48% (диапазон от 14 до 87%), среднее соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких после бронходилатации — 47% (диапазон от 17 до 88%), а средняя доля обратимости обструкции — 14% (диапазон от −41 до 152%).

Составными главными переменными эффективности в обоих исследованиях были среднее значение ОФВ₁ (от 0 до 4 ч) после приема дозы на 168-й день и изменение по сравнению с исходным уровнем минимальной ОФВ₁ на 169-й день (среднее значение ОФВ₁, полученное через 23 и 24 ч после окончательной дозы на 168-й день). Для оценки значимости вилантерола в комбинации вилантерол + флутиказона фуроат было проведено средневзвешенное сравнение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат и флутиказона фуроата. Сравнение минимального ОФВ₁ при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат и вилантерола было проведено для оценки значимости флутиказона фуроата в составе комбинации вилантерол + флутиказона фуроат. Комбинация вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг продемонстрировала большее увеличение средневзвешенного ОФВ₁ (от 0 до 4 ч) по сравнению с плацебо и применением 100 мкг флутиказона фуроата на 168-й день (таблица 1).

Таблица 1

Изменение геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, по сравнению с исходным значением средневзвешенного ОФВ₁ (0–4 ч) и минимального ОФВ₁ через 6 мес

¹ На 168-й день.

² На 169-й день.

Второй составной главной переменной было изменение минимального ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем после последнего дня лечения. На 169-й день оба исследования (1 и 2) продемонстрировали значительное увеличение минимального ОФВ₁ при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат в разных дозах по сравнению с плацебо. Сравнение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг с вилантеролом не достигло статистической значимости.

В исследованиях 1 и 2 оценивали ОФВ₁ как вторичную конечную точку. Пик ОФВ₁ определялся как максимальный ОФВ₁ после приема дозы, зарегистрированный в течение 4 ч после первой дозы на 1-й день (измерение проводилось через 5, 15 и 30 мин и 1, 2 и 4 ч). В обоих исследованиях наблюдались различия в среднем изменении пикового ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем в группах получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, по сравнению с плацебо (152 и 139 мл соответственно). Среднее время до нарастания, определяемое как увеличение ОФВ₁ на 100 мл по сравнению с исходным уровнем, составило 16 мин у пациентов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг.

Обострение болезни. Исследования 3 и 4 были рандомизированными двойными слепыми 52-недельными, предназначенными для оценки влияния комбинации вилантерол + флутиказона фуроат на частоту обострений ХОБЛ средней и тяжелой степени. Все испытуемые получали комбинацию салметерол + флутиказон 50 + 250 мкг 2 раза в день в течение 4-недельного периода тестирования, прежде чем их случайным образом распределили в одну из следующих групп лечения: комбинация вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, 25 + 200 мкг или 25 + 50 мкг, или вилантерол 25 мкг.

Основной переменной эффективности в обоих исследованиях была годовая частота умеренных/тяжелых обострений. Сравнение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат с вилантеролом было проведено для оценки вклада флутиказона фуроата в комбинации вилантерол + флутиказона фуроат. В этих двух исследованиях обострение определялось как ухудшение двух или более основных симптомов (одышка, объем мокроты и гнойность мокроты) или ухудшение любого одного основного симптома вместе с любым одним из следующих незначительных симптомов: боль в горле, простуда (выделения из носа и/или заложенность носа), лихорадка без других причин и усиление кашля или свистящее дыхание в течение как минимум 2 дней подряд. Обострения ХОБЛ считались средней тяжести, если требовалось применение системных ГКС и/или антибиотиков, и тяжелыми, если требовалась госпитализация.

Исследования 3 и 4 включали 3255 пациентов, из которых 57% были мужчинами и 85% — европеоидной расы. Средний возраст составлял 64 года, а средний стаж курения — 46 лет, при этом 44% были идентифицированы как курильщики в настоящем. При скрининге среднее прогнозируемое увеличение ОФВ₁ после бронходилатации составляло 45% (диапазон от 12% до 91%), а среднее соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких — 46% (диапазон от 17 до 81%), что указывает на обструкцию воздушного потока от умеренной до очень тяжелой степени. Среднее значение обратимости обструкции составило 15% (диапазон от −65 до 313%).

Пациенты, получавшие комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг, имели более низкую годовую частоту обострений ХОБЛ средней/тяжелой степени по сравнению с применением вилантерола в обоих исследованиях (таблица 2).

Таблица 2

Умеренные и тяжелые обострения ХОБЛ

Сравнительные исследования

Для оценки эффективности влияния комбинации вилантерол + флутиказона фуроат на функцию легких у пациентов с ХОБЛ проведены три 12-недельных рандомизированных двойных слепых исследования с применением комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг 1 раз в день по сравнению с комбинацией салметерол + флутиказон 2 раза в день.

Первичной конечной точкой каждого исследования было изменение средневзвешенного значения ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем (от 0 до 24 ч) на 84-й день.

Из 519 пациентов, участвовавших в исследовании 5, 64% были мужчинами и 97% — европеоидной расы; средний возраст составлял 61 год, средний стаж курения — 40 лет, при этом 55% были идентифицированы как курильщики в настоящем.

При скрининге в группе лечения с применением комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг среднее прогнозируемое увеличение ОФВ₁ после бронходилатации составляло 48% (диапазон от 19 до 70%), среднее (стандартное отклонение) соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких — 0,51 (0,11), а среднее значение обратимости обструкции — 11% (диапазон от −12 до 83%).

При скрининге в группе лечения с использованием комбинации салметерол + флутиказон среднее прогнозируемое увеличение ОФВ₁ после бронходилатации составило 47% (диапазон от 14 до 71%), среднее (стандартное отклонение) соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких — 0,49 (0,1), а среднее значение обратимости обструкции — 11% (диапазон от −13 до 50%).

Из 511 пациентов, участвовавших в исследовании 6, 68% были мужчинами и 94% представителями европеоидной расы; средний возраст составлял 62 года, средний стаж курения — 35 лет, при этом 52% были идентифицированы как курильщики в настоящем.

При скрининге в группе лечения с применением комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг среднее прогнозируемое увеличение ОФВ₁ после бронходилатации составило 48% (диапазон от 18 до 70%), среднее (стандартное отклонение) соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких — 0,51 (0,1), а среднее значение обратимости обструкции — 12% (диапазон от −56 до 77%).

При скрининге в группе лечения с использованием комбинации салметерол + флутиказон среднее прогнозируемое увеличение ОФВ₁ после бронходилатации составляло 49% (диапазон от 15 до 70%), среднее (стандартное отклонение) соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких — 0,5 (0,1), а среднее значение обратимости обструкции — 12% (диапазон от −66 до 72%).

Из 828 пациентов, участвовавших в исследовании 7, 72% были мужчинами и 98% представителями европеоидной расы; средний возраст составлял 61 год, средний стаж курения — 38 лет, при этом 60% были идентифицированы как курильщики в настоящем.

При скрининге в группе лечения с применением комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг среднее прогнозируемое увеличение ОФВ₁ после бронходилатации составило 48% (диапазон от 18 до 70%), среднее (стандартное отклонение) соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких — 0,52 (0,1), а среднее значение обратимости обструкции — 12% (диапазон от −26 до 84%).

При скрининге в группе лечения с использованием комбинации салметерол + флутиказон среднее прогнозируемое увеличение ОФВ₁ после бронходилатации составляло 48% (диапазон от 16 до 70%), среднее (стандартное отклонение) соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких — 0,51 (0,1), а среднее значение обратимости обструкции — 12% (диапазон от −15 до 67%).

В исследовании 5 среднее (стандартное отклонение) изменение по сравнению с исходным уровнем средневзвешенного ОФВ₁ (от 0 до 24 ч) при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг составило 174 (15) мл по сравнению с 94 (16) мл при применении комбинации салметерол + флутиказон (разница в лечении 80 мл; 95% ДИ: 37; 124; p<0,001). В исследованиях 6 и 7 среднее (стандартное отклонение) изменение по сравнению с исходным уровнем средневзвешенного ОФВ₁ (от 0 до 24 ч) при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг составило 142 (18) и 168 (12) мл соответственно по сравнению со 114 (18) и 142 (12) мл соответственно для комбинации салметерол + флутиказон (исследование 6 — разница в лечении 29 мл; 95% ДИ: −22; 80; p=0,267; исследование 7 — разница в лечении 25 мл; 95% ДИ: −8; 59; p=0,137).

Исследование, оценивающее летальный исход

Рандомизированное двойное слепое многоцентровое многонациональное исследование проспективно оценило эффективность применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг по сравнению с плацебо в отношении выживаемости. Исследование было ориентировано на события, и за пациентами наблюдали до тех пор, пока не произошло определенное количество смертей. В этом исследовании 16568 пациентов в возрасте от 40 до 80 лет получали комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг (n=4140), флутиказона фуроат в дозе 100 мкг (n=4157), вилантерол в дозе 25 мкг (n=4140) или плацебо (n=4131). Продолжительность применения составила 4 года, при средней продолжительности 1,5 года. Средняя продолжительность наблюдения для конечной точки выживаемости составила 1,8 года для всех групп лечения. Все испытуемые страдали ХОБЛ с умеренным ограничением воздушного потока (≥50% и ≥70% прогнозируемого ОФВ₁) и либо имели в анамнезе, либо подвергались риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. Первичной конечной точкой была смертность от всех причин. Вторичные конечные точки эффективности включали скорость снижения ОФВ₁, ежегодную частоту обострений ХОБЛ средней/тяжелой степени и качество жизни, связанное со здоровьем, измеренное с помощью респираторного опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ-C) для пациентов с ХОБЛ.

Выживаемость. Выживаемость при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг существенно не улучшилась по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,88; 95% ДИ: 0,74; 1,04). Смертность на 100 пациенто-лет составила 3,1 для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, 3,5 для плацебо, 3,2 для флутиказона фуроата и 3,4 для вилантерола. При лечении комбинацией вилантерол + флутиказона фуроат 25+ 100 мкг уменьшение скорости снижения функции легких, измеренное по ОФВ₁ (95% ДИ: 1; 15), по сравнению с плацебо оценивалось в 8 мл/год.

Обострение заболевания. Применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг снизило ежегодную частоту обострений средней/тяжелой степени во время лечения на 29% по сравнению с плацебо (95% ДИ: 22; 35), ежегодную частоту умеренных/тяжелых обострений на 19% по сравнению с применением флутиказона фуроата (95% ДИ: 12; 26) и на 21% по сравнению с применением вилантерола (95% ДИ: 14; 28). Годовая частота умеренных/тяжелых обострений во время лечения составила 0,25 для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, 0,35 для плацебо, 0,31 для флутиказона фуроата и 0,31 для вилантерола.

Лечение комбинацией вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг снизило ежегодную частоту тяжелых обострений во время лечения (т.е. требующих госпитализации) на 27% по сравнению с плацебо (95% ДИ: 13; 39). Применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг снизило ежегодную частоту обострений, требующих госпитализации, на 11% по сравнению с флутиказона фуроатом (95% ДИ: −6; 25) и на 9% по сравнению с вилантеролом (95% ДИ: −8; 24).

Качество жизни, связанное со здоровьем. Респираторный опросник SGRQ служит для оценки пациентами с конкретным заболеванием симптомов, их действия и влияния на повседневную жизнь. В этом исследовании использовали более короткую версию SGRQ-C, полученную из оригинального SGRQ. Результаты были преобразованы в SGRQ для целей отчетности. В подгруппе из 4443 пациентов частота положительных ответов на лечение по SGRQ при лечении через 1 год (определяемая как изменение в баллах на 4 или более в качестве предельного значения) составила 49% для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг, 47% для плацебо, 48% для флутиказона фуроата и 48% для вилантерола (ОР 1,18; 95% ДИ: 0,97; 1,44 для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг по сравнению с плацебо).

Астма

Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат оценивали у 9969 пациентов с астмой. Программа включала 4 подтверждающих исследования (два продолжительностью 12 нед, одно продолжительностью 24 нед, одно исследование на обострение продолжительностью от 24 до 76 нед), одно 24-недельное активное сравнительное исследование с комбинацией салметерол + флутиказон 50 + 250 мкг и исследование по подбору доз более короткой продолжительности. Эффективность применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат обоснована главным образом результатами исследования по подбору доз и 4 подтверждающих исследований.

Выбор дозы вилантерола. Выбор дозы вилантерола при астме был подтвержден 28-дневным рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием с параллельными группами, в котором оценивали 5 доз вилантерола (от 3 до 50 мкг) или плацебо, введенных вечером 607 пациентам с астмой. Результаты продемонстрировали связанное с дозой увеличение ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем на 1-й и 28-й дни.

Различия в уровне ОФВ₁ на 28-й день по сравнению с плацебо для доз 3; 6,25; 12,5; 25 и 50 мкг составляли 64 мл (95% ДИ: −36; 164), 69 мл (95% ДИ: −29; 168), 130 мл (95% ДИ: 30; 230), 121 мл (95% ДИ: 23; 220) и 162 мл (95% ДИ: 62; 261) соответственно. Эти результаты и данные по вторичным конечным точка подтвердили обоснованность применения вилантерола в дозе 25 мкг 1 раз в день в подтверждающих исследованиях при астме.

Выбор дозы флутиказона фуроата. Восемь доз флутиказона фуроата в диапазоне от 25 до 800 мкг 1 раз в день были оценены в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 8-недельных исследованиях у пациентов с астмой. Связанное с дозой увеличение минимальной ОФВ₁ на 8-й нед наблюдалось при дозах от 25 до 200 мкг без дополнительной пользы при дозах выше 200 мкг. Чтобы оценить частоту дозирования, в отдельном исследовании сравнивали флутиказона фуроат 200 мкг 1 раз в день и флутиказона фуроат 100 мкг 2 раза в день. Результаты подтвердили выбор частоты дозирования 1 раз в день.

Подтверждающие исследования

Эффективность комбинации вилантерол + флутиказона фуроат оценивали в 4 рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с параллельными группами с участием взрослых и подростков с астмой. Три исследования были разработаны для оценки безопасности и эффективности комбинации вилантерол + флутиказона фуроат, вводимого 1 раз в день у субъектов, которые не контролировались при их текущем лечении ингаляционными ГКС или при применении комбинированной терапии, состоящей из ингаляционного ГКС и агониста бета₂-адренорецепторов длительного действия (исследования 1, 2 и 3). Исследование по изучению обострения заболевания продолжительностью от 24 до 76 нед было разработано для демонстрации значительного снижение риска обострения астмы, измеряемого временем до первого обострения астмы, при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, по сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 мкг (исследование 5). В этом исследовании участвовали пациенты, у которых было 1 или более обострений астмы за год до начала исследования. Демографические характеристики этих четырех подтверждающих и компараторного (исследование 6) исследований приведены в таблице 3. Хотя в эти исследования были включены пациенты в возрасте от 12 до 17 лет, комбинация вилантерол + флутиказона фуроат не одобрена для использования в этой возрастной группе.

Таблица 3

Демографические характеристики исследований 1, 2, 3, 5 и 6 по астме

¹ Исследования не включали курильщиков в настоящем; у курильщиков в прошлом было менее 10 пачек в год.

Исследования 1, 2 и 3 были 12- или 24-недельными, в которых оценивали эффективность действия комбинации вилантерол + флутиказона фуроат на функцию легких у пациентов с астмой. В исследовании 1 пациенты были рандомизированы на применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, флутиказона фуроата в дозе 100 мкг или плацебо. В исследовании 2 испытуемые были рандомизированы на применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 и 25 + 200 мкг или флутиказона фуроата в дозе 100 мкг. В исследовании 3 пациенты были рандомизированы на применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, флутиказона фуроата в дозе 200 мкг или флутиказона пропионата в дозе 500 мкг. Все ингаляции проводились 1 раз в день, за исключением флутиказона пропионата, который вводили 2 раза в день. Пациенты, получавшие ингаляционные ГКС или комбинацию ингаляционного ГКС и агониста бета₂-адренорецепторов длительного действия (дозы ингаляционного ГКС варьировали в зависимости от тяжести астмы), вступили в 4-недельный период тестирования, в течение которого применение агониста бета₂-адренорецепторов длительного действия было прекращено. Пациенты, сообщавшие о симптомах и/или нуждавшиеся в возобновлении применения агониста бета₂-адренорецепторов длительного действия в течение периода тестирования, продолжили участие в исследовании.

В исследованиях 1 и 3 изменение от исходного уровня средневзвешенного значения ОФВ₁ (от 0 до 24 ч) и минимального значения ОФВ₁ примерно через 24 ч после последней дозы в конечной точке исследования (12 и 24 нед соответственно) были составными первичными конечными точками эффективности. В исследовании 2 изменение от исходного уровня средневзвешенного значения ОФВ₁ (от 0 до 24 ч) на 12-й нед было первичной конечной точкой эффективности, изменение от исходного уровня минимального ОФВ₁ примерно через 24 ч после последней дозы на 12-й нед было вторичной конечной точкой. Средневзвешенное значение ОФВ₁ (от 0 до 24 ч) было получено из последовательных измерений, проведенных в течение 30 мин до введения дозы, и оценок после введения дозы через 5, 15 и 30 мин и 1, 2, 3, 4, 5, 12, 16, 20, 23 и 24 ч после последней дозы. Другие вторичные конечные точки включали изменение по сравнению с исходным уровнем (в процентах) 24-часовых периодов без приема купирующих заболевание препаратов и 24-часовых периодов без симптомов в течение периода лечения.

Таблица 4

Изменение средневзвешенных значений ОФВ₁ (0–24 ч) и минимального ОФВ₁ в конечной точке исследования (исследования 1, 2 и 3) по сравнению с исходным уровнем

В исследовании 1 изменение от исходного уровня средневзвешенного ОФВ₁ (от 0 до 24 ч) на 12-й нед было значительно больше для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг по сравнению с плацебо (302 мл; 95% ДИ: 178; 426; p<0,001); изменение от исходного уровня средневзвешенного ОФВ₁ (от 0 до 24 ч) для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг было численно больше, чем для флутиказона фуроата 100 мкг, но не статистически значимо (116 мл; 95% ДИ: −5; 236). На 12-й нед изменение по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ₁ было значительно больше для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг по сравнению с плацебо (172 мл; 95% ДИ: 87; 258; p<0,001); изменение по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ₁ для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг было численно больше, чем для флутиказона фуроата 100 мкг, но не статистически значимо (36 мл; 95% ДИ: −48; 120).

В исследовании 2 изменение средневзвешенного значения ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем (от 0 до 24 ч) было значительно больше для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг по сравнению с применением 100 мкг флутиказона фуроата (108 мл; 95% ДИ: 45; 171; p<0,001) на 12-й нед. В описательном анализе изменение средневзвешенного ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем (от 0 до 24 ч) для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг было численно больше, чем для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг (24 мл; 95% ДИ: −37; 86) на 12-й нед. Изменение по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ₁ было значительно больше для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг по сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 мкг (77 мл, 95% ДИ: 16; 138; p= 0,014) на 12-й нед. В описательном анализе изменение по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ₁ для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг было численно больше, чем у комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг (16 мл; 95% ДИ: −46; 77) на 12-й нед.

В исследовании 3 изменение средневзвешенного значения ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем (от 0 до 24 ч) было значительно больше для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг по сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 200 мкг (136 мл; 95% ДИ: 1; 270; p=0,048) на 24-й нед. Изменение по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ₁ было значительно больше для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг по сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 200 мкг (193 мл, 95% ДИ: 108; 277; p<0,001) на 24-й нед.

Улучшение функции легких было продемонстрировано значениями средневзвешенного ОФВ₁ (от 0 до 24 ч) в течение 24-часового периода после окончательной дозы комбинации вилантерол + флутиказона фуроат в исследованиях 2 и 3. Последовательные измерения ОФВ₁ проводились в течение 30 мин до введения дозы и через 5, 15 и 30 мин и 1, 2, 3, 4, 5, 12, 16, 20, 23, и 24 ч после ее введения в исследованиях 1, 2 и 3. Пациенты, получавшие комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг (исследование 2) или 25 + 200 мкг (исследование 3), имели значительное улучшение (в процентах) по сравнению с исходным уровнем в показателях 24-часового периода без необходимости применения бета₂-агонистов и без симптомов астмы по сравнению с получавшими флутиказона фуроат в дозе 100 или 200 мкг соответственно. В описательном анализе (исследование 2) у субъектов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг, наблюдались численные улучшения по сравнению с исходным уровнем в 24-часовых периодах без необходимости применения купирующих заболевание препаратов с бета₂-агонистами и без симптомов астмы по сравнению с лицами, получавшими комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг.

Исследование 5 представляло собой основанное на событиях исследование обострений и имело продолжительность от 24 до 76 нед; в этом исследовании оценивали снижение риска обострения астмы у пациентов с астмой, измеряемого временем до первого обострения, при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг, по сравнению с флутиказона фуроатом в дозе 100 мкг. Пациенты, получавшие ингаляционные ГКС в низких и высоких дозах (флутиказон от 100 до 500 мкг 2 раза в день или его эквивалент) или комбинацию ингаляционного ГКС в низких и средних дозах и агониста бета₂-адренорецепторов длительного действия (салметерол + флутиказон от 50 + 100 до 50 + 250 мкг 2 раза в день или их эквивалент) и имевшие в анамнезе одно или более обострений астмы, которые требовали применения пероральных системных ГКС или неотложной помощи, или госпитализации для лечения астмы за год до начала испытания, вступили в 2-недельный период в течение которого применение агониста бета₂-адренорецепторов длительного действия было прекращено. Пациенты, сообщавшие о симптомах и/или применении бета₂-агонистов для купирования заболевания в течение периода тестирования, продолжили принимать участие в исследовании.

Первичной конечной точкой было время до первого обострения астмы. Обострение астмы определялось как ухудшение, требующее применения системных ГКС в течение не менее 3 дней или госпитализации, или посещения отделения неотложной помощи в связи с астмой, для которой требовалось применение системного ГКС. Частота обострений астмы была вторичной конечной точкой. Коэффициент риска по модели Кокса при анализе времени до первого обострения астмы для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг, по сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 мкг, составил 0,795 (95% ДИ: 0,642; 0,985). Это означает снижение риска обострения астмы на 20% (p=0,036). Среднегодовые показатели обострения астмы 0,14 и 0,19 наблюдались у пациентов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг, по сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 мкг соответственно (снижение на 25%; 95% ДИ: 5; 40%).

Сравнительное исследование

В 24-недельном исследовании 6 сравнивали эффективность применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг 1 раз в день и комбинации салметерол + флутиказон 50 + 250 мкг 2 раза в день (n=806). Пациенты, получавшие ингаляционные ГКС в средней дозе (флутиказон 250 мкг 2 раза в день или его эквивалент), были включены в 4-недельный период тестирования, в течение которого они получали флутиказон 2 раза в день. Первичной конечной точкой было изменение средневзвешенного значения ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем (от 0 до 24 ч) на 24-й нед. Среднее изменение (стандартное отклонение) по сравнению с исходным значением для средневзвешенного значения ОФВ₁ (от 0 до 24 ч) для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг составило 341 (18,4) мл по сравнению с 377 (18,5) мл для комбинации салметерол + флутиказон (разница в лечении −37 мл; 95% ДИ: −88; 15; p=0,162).

Хроническая обструктивная болезнь легких, включая хронический бронхит и/или эмфизему (длительное поддерживающее лечение и уменьшение количества обострений у пациентов, имевших их в анамнезе); астма (остутствие адекватного контроля при длительном приеме ЛС для борьбы с астмой, таких как ингаляционные ГКС, или если требуется лечение как ингаляционным ГКС, так и агонистом бета₂-адренорецепторов длительного действия).

Гиперчувствительность к флутиказона фуроату или вилантеролу; первичное лечение астматического статуса или других острых эпизодов хронической обструктивной болезни легких или астмы, когда требуется применение интенсивной терапии.

Ограничения к применению: облегчение острого бронхоспазма.

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Обзор рисков

Недостаточно данных по применению комбинации вилантерол + флутиказона фуроат, флутиказона фуроата или вилантерола у беременных женщин. В исследовании репродукции на животных флутиказона фуроат и вилантерол, вводимые беременным крысам путем ингаляции отдельно или в комбинации в период органогенеза, не вызывали структурных аномалий плода. Самые высокие дозы флутиказона фуроата и вилантерола в этом исследовании примерно в 5 и 40 раз превышали максимальные рекомендуемые суточные дозы ингаляции для человека — 200 мкг и 25 мкг у взрослых соответственно.

Предполагаемый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.

Клинические соображения

Риск для матери и/или эмбриона, связанный с заболеванием. У женщин с плохо или умеренно контролируемой астмой существует повышенный риск нескольких перинатальных исходов, таких как преэклампсия у матери и недоношенность, низкий вес при рождении и малый гестационный возраст у новорожденного. Беременные женщины должны находиться под пристальным наблюдением и при необходимости корректировать прием ЛС для поддержания оптимального контроля над астмой.

Родоразрешение. Исследования с участием пациенток для оценки влияния комбинации вилантерол + флутиказона фуроат во время родов не проводились. Из-за потенциального влияния бета-агонистов на сократительную способность матки применение этой комбинации во время родов должно быть ограничено теми пациентками, у которых преимущества явно перевешивают риски.

Данные, полученные на животных

Комбинация вилантерол + флутиказона фуроат. В исследовании эмбриофетального развития беременные крысы получали флутиказона фуроат и вилантерол в период органогенеза в дозах, примерно в 5 и 40 раз превышающих МРДЧ для ингаляции соответственно, отдельно или в комбинации (в пересчете на площадь поверхности тела приблизительно до 95 мкг/кг/сут). Признаков структурных отклонений не наблюдалось.

Флутиказона фуроат. В 2 отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали флутиказона фуроат в период органогенеза в дозах, примерно в 4 и 1 раз превышающих МРДЧ для ингаляции соответственно (в пересчете на площадь поверхности тела до 91 и 8 мкг/кг/сут). Ни у одного из видов не наблюдалось признаков структурных аномалий у плодов. В исследовании перинатального и послеродового развития на крысах самки получали флутиказона фуроат в поздние периоды беременности и в период лактации в дозах, равных МРДЧ для ингаляции (в пересчете на площадь поверхности тела до 27 мкг/кг/сут). Не наблюдалось никаких признаков влияния на развитие потомства.

Вилантерол. В 2 отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали вилантерол в период органогенеза в дозах, примерно в 13000 и 1000 раз соответственно  превышающие МРДЧ для ингаляции (в пересчете на площадь поверхности тела до 33700 мкг/кг/сут у крыс и на основе AUC до 5740 мкг/кг/сут у кроликов). Никаких признаков структурных отклонений не наблюдалось ни при какой дозе у крыс или кроликов, получавших приблизительно 160 МРДЧ для ингаляции (на основе AUC до 591 мкг/кг/сут). Однако у кроликов наблюдались изменения скелета плода при применении вилантерола в дозах, примерно в 1000 раз превышавших МРДЧ для ингаляции (на основе AUC при ингаляционных или п/к дозах у самок 5740 или 300 мкг/кг/сут соответственно). Изменения скелета включали уменьшение или отсутствие окостенения в теле шейных позвонков и пястных костях. В исследовании перинатального и послеродового развития самки крыс получали вилантерол на поздних сроках беременности и в период лактации в дозах, примерно в 3900 раз превышающих МРДЧ для ингаляции (в пересчете на площадь поверхности тела до 10000 мкг/кг/сут). Не наблюдалось никаких признаков влияния на развитие потомства.

Кормление грудью

Обзор рисков

Отсутствует информация о присутствии флутиказона фуроата или вилантерола в грудном молоке, воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока. Низкие концентрации других ингаляционных ГКС обнаруживлись в грудном молоке. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в комбинации вилантерол + флутиказона фуроат и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от применения этой комбинации или от основного состояния матери.

Применение блокаторов агонистов бета₂-адренорецепторов может привести к развитию серьезных событий, связанных с астмой (госпитализация, интубация, смертельный исход), и сердечно-сосудистых эффектов.

Системное и местное применение ГКС может вызвать инфекцию Candida albicans, повышенный риск развития пневмонии при ХОБЛ, иммуносупрессию, гиперкортицизм и угнетение функции надпочечников, снижение МПКТ.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в ходе одного исследования, не может быть напрямую сопоставлена с частотой, полученной в другом клиническом исследовании, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Опыт клинических исследований при ХОБЛ

Клиническая программа исследований комбинации вилантерол + флутиказона фуроат включала более 24000 пациентов с ХОБЛ в двух 6-месячных исследованиях функции легких, двух 12-месячных исследованиях обострений, 1 исследовании смертности и 6 других исследованиях более короткой продолжительности. В общей сложности 6174 пациента с ХОБЛ получили по меньшей мере 1 дозу комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, а 1087 пациентов получили более высокую дозировку. Данные по безопасности основаны на подтверждающих 6- и 12-месячных испытаниях. Побочные реакции, отмечавшиеся в других исследованиях, были аналогичны наблюдавшимся в подтверждающих исследованиях.

6-месячные исследования

Частота побочных реакций, связанных с применением комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг (таблица 5), основана на результатах двух плацебо-контролируемых 6-месячных клинических исследований (исследования 1 и 2; n=1224 и 1030 соответственно). Из 2254 испытуемых 70% были мужчинами, а 84% представителями европеоидной расы. Средний возраст составлял 62 года, а средний стаж курения — 44 года, при этом 54% были идентифицированы как курильщики в настоящем. При скрининге среднее прогнозируемое изменение ОФВ₁ после бронходилатации составляло 48% (диапазон от 14 до 87%), среднее соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких — 47% (диапазон от 17 до 88%), а среднее значение обратимости обструкции — 14% (диапазон от −41 до 152%). Пациенты получали 1 раз в день следующие ингаляции: комбинация вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, комбинация вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг, комбинация вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 50 мкг, флутиказона фуроат 100 мкг, флутиказона фуроат 200 мкг, вилантерол 25 мкг или плацебо.

Таблица 5

Побочные реакции при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, отмечавшиеся с частотой ≥3% и более часто, чем при применении плацебо, у пациентов с ХОБЛ

¹ Включает кандидоз полости рта, кандидоз ротоглотки, кандидоз и грибковый орофарингит.

12-месячные исследования

Долгосрочные данные по безопасности основаны на двух 12-месячных исследованиях (исследования 3 и 4; n=1633 и 1622 соответственно). Исследования 3 и 4 включали 3255 пациентов, из которых 57% были мужчинами и 85% представителями европеоидной расы. Средний возраст составлял 64 года, средний стаж курения — 46 лет, при этом 44% были идентифицированы как курильщики в настоящем. При скрининге среднее прогнозируемое изменение ОФВ₁ после бронходилатации составляло 45% (диапазон от 12 до 91%), а среднее соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких — 46% (диапазон от 17 до 81%), что указывает на то, что у исследуемой популяции была обструкция воздушного потока от умеренной до очень тяжелой степени. Пациенты 1 раз в день получали следующие ингаляции: комбинация вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, комбинация вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг, комбинация вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 50 мкг или вилантерол 25 мкг. Побочные реакции, возникавщие у ≥3% пациентов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг (n=806) в течение 12 мес, включали боль в спине, пневмонию, бронхит, синусит, кашель, боль в ротоглотке, артралгию, грипп, фарингит и пирексию.

Исследование, оценивающее смертность

Данные по безопасности получены в исследовании смертности с участием пациентов с ХОБЛ средней степени тяжести (умеренное ограничение воздушного потока (≥50 и ≥70% прогнозируемого ОФВ₁), которые либо имели в анамнезе, либо подвергались риску сердечно-сосудистых заболеваний и лечились до 4 лет (средняя продолжительность лечения 1,5 года). В исследовании приняли участие 16568 пациентов, 4140 из которых получили комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг. В дополнение к реакциям, отмечавшимся в исследованиях ХОБЛ (таблица 5), побочные реакции, встречавшиеся у ≥3% пациентов, получавших данную комбинацию, и чаще чем у получавших плацебо, включали пневмонию, боль в спине, гипертонию и грипп.

Опыт клинических исследований при астме

Применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат для лечения астмы был изучен в 18 двойных слепых контролируемых исследованиях с параллельными группами (11 с плацебо) продолжительностью от 4 до 76 нед, в которых приняли участие 9969 пациентов с астмой. Комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг применяли у 2369 пациентов, а комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг — у 956 пациентов. Хотя в эти испытания были включены субъекты в возрасте от 12 до 17 лет, комбинация вилантерол + флутиказона фуроат не одобрена для использования в этой возрастной группе. Данные по безопасности, описанные ниже, основаны на двух 12-недельных исследованиях эффективности, одном 24-недельном исследовании эффективности и 2 долгосрочных исследованиях.

12-недельные исследования

В 12-недельном исследовании 1 оценивали эффективность применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг у взрослых и подростков с астмой по сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 мкг и плацебо. Из 609 пациентов 58% были женщинами и 84% представителями европеоидной расы; средний возраст составлял 40 лет. Частота побочных реакций, ассоциированных с применением этих ЛС, представлена в таблице 6.

Таблица 6

Побочные реакции, отмечавшиеся при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг с частотой ≥2% и чаще, чем при применении плацебо, у пациентов с астмой (исследование 1)

¹ Включает кандидоз полости рта и кандидоз ротоглотки.

В 12-недельном исследовании 2 оценивали эффективность применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг и флутиказона фуроата в дозе 100 мкг у взрослых и подростков с астмой. В этом исследовании не применялось плацебо. Из 1039 пациентов 60% составляли женщины, и 88% были представителями европеоидной расы; средний возраст составлял 46 лет. Частота побочных реакций, ассоциированных с применением этих ЛС, представлена в таблице 7.

Таблица 7

Побочные реакции, отмечавшиеся при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг и комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг с частотой ≥2% у пациентов с астмой (исследование 2)

24-недельное исследование

В 24-недельном исследовании 3 оценивали эффективность применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг 1 раз в день, флутиказона фуроата в дозе 200 мкг 1 раз в день и флутиказона пропионата в дозе 500 мкг 2 раза в день у взрослых и подростков с астмой. Из 586 пациентов 59% были женщинами и 84% представителями европеоидной расы; средний возраст составлял 46 лет. В этом исследовании не применялось плацебо. Побочные реакции, возникавшие у ≥2% пациентов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг, включали вирусную инфекцию дыхательных путей, фарингит, пирексию и артралгию.

12-месячное исследование

Долгосрочные данные по безопасности основаны на результатах 12-месячного исследования, в котором оценивали применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг 1 раз в день (n=201), комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 200 мкг 1 раз в день (n=202) и флутиказона пропионата в дозе 500 мкг 2 раза в день (n=100) у взрослых и подростков с астмой. В целом 63% составляли женщины, и 67% были представителями европеоидной расы. Средний возраст составлял 39 лет, подростки (в возрасте от 12 до 17 лет) составляли 16% пациентов. Побочные реакции, возникавшие у ≥2% пациентов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг или 25 + 200 мкг в течение 12 мес, включали пирексию, боль в спине, боль в верхней части живота, инфекции дыхательных путей, аллергический ринит, фарингит, артралгию, наджелудочковые экстрасистолы, желудочковые экстрасистолы, острый синусит и пневмонию.

Исследование обострений

В исследовании продолжительностью от 24 до 76 нед пациенты получали комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 мкг + 100 мкг (n=1009) или флутиказона фуроат в дозе 100 мкг (n=1010). Субъекты, участвовавшие в этом исследовании, имели в анамнезе одно или более обострение астмы, которые требовали лечения пероральными системными ГКС или неотложной помощи, или госпитализации для лечения астмы, за год до начала исследования. 67% составляли женщины, и 73% были представителями европеоидной расы; средний возраст составлял 42 года (в т.ч. 14% пациентов — подростки в возрасте от 12 до 17 лет). Хотя в это исследование были включены пациенты в возрасте от 12 до 17 лет, комбинация вилантерол + флутиказона фуроат не одобрена для применения в этой возрастной группе. Госпитализации, связанные с астмой, произошли у 10 пациентов (1%), получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат, по сравнению с 7 пациентами (0,7%), получавшими флутиказона фуроат. Среди субъектов в возрасте от 12 до 17 лет госпитализации, связанные с астмой, произошли у 4 субъектов (2,6%), получавших комбинацию (n=151), по сравнению с 0 среди получавших флутиказона фуроат (n=130). В этом исследовании не наблюдалось смертельных случаев или интубаций, связанных с астмой.

Опыт пострегистрационных наблюдений

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, во время применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат после регистрации были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС. Эти реакции были выбраны для включения либо из-за их серьезности, частоты сообщений, либо вероятной причинно-следственной связи с приемом данной комбинации, либо из-за сочетания этих факторов.

Со стороны ССС: учащенное сердцебиение, тахикардия.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы.

Со стороны ЦНС: тремор.

Нарушения психики: нервозность.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: парадоксальный бронхоспазм.

Ингибиторы CYP3А4

Оба компонента комбинации вилантерол + флутиказона фуроат являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола увеличивает системное воздействие флутиказона фуроата и вилантерола. Следует соблюдать осторожность при совместном применении этой комбинации и кетоконазола и других известных сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, кларитромицин, кониваптан, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол).

Ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты

Вилантерол, как и другие бета₂-агонисты, следует назначать с особой осторожностью пациентам, получающим ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или ЛС с известной способностью увеличивать интервал QTc, или в течение 2 нед после прекращения приема таких ЛС, поскольку действие адреномиметиков на ССС может усиливаться. Совместное применение ЛС с известной способностью увеличивать интервал QTc повышает риск развития желудочковых аритмий.

Блокаторы бета-адренергических рецепторов

Бета-адреноблокаторы не только блокируют легочный эффект бета-агонистов, таких как вилантерол, входящий в состав комбинации, но также могут вызывать тяжелый бронхоспазм у пациентов с ХОБЛ или астмой. Поэтому пациентов с ХОБЛ или астмой обычно не следует лечить бета-адреноблокаторами. Однако при определенных обстоятельствах у этих пациентов может не быть приемлемых альтернатив применению бета-адреноблокаторов; в этих случаях можно рассмотреть возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя их следует назначать с осторожностью.

Некалийсберегающие диуретики

Электрокардиографические изменения и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате приема некалийсберегающих диуретиков (такие как петлевые или тиазидные диуретики), могут быть резко усилены бета-агонистами, особенно при превышении рекомендуемой дозы бета-агониста. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бета-агонистов и некалийсберегающих диуретиков.

Данные о передозировке комбинации вилантерол + флутиказона фуроат у человека отсутствуют. Эта комбинация содержит как флутиказона фуроат, так и вилантерол, поэтому риски, связанные с передозировкой отдельных компонентов, описанные ниже, относятся и к комбинации.

Симптомы: ожидаемыми признаками и симптомами передозировки вилантерола являются чрезмерная бета-адренергическая стимуляция и/или возникновение или усиление любых признаков и симптомов бета-адренергической стимуляции (например, судороги, стенокардия, гипертония или гипотензия, тахикардия с частотой до 200 уд./мин, аритмии, нервозность, головная боль, тремор, мышечные судороги, сухость во рту, тошнота, головокружение, усталость, недомогание, бессонница, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз). Как и в случае со всеми ингаляционными симпатомиметическими препаратами, остановка сердца и даже смерть могут быть связаны с передозировкой вилантерола.

Из-за низкой системной биодоступности (15,2%) и отсутствия острых системных проявлений в клинических исследованиях передозировка флутиказона фуроата вряд ли потребует какого-либо лечения, кроме наблюдения. При длительном применении в чрезмерных дозах могут возникнуть системные эффекты, такие как гиперкортицизм. У людей были изучены однократные и повторные введения флутиказона фуроата в дозах от 50 до 4000 мкг. Снижение среднего уровня кортизола в сыворотке крови наблюдалось при дозах 500 мкг или выше, вводимых 1 раз в день в течение 14 дней.

Лечение: состоит в прекращении применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат одновременно с назначением соответствующей симптоматической и/или поддерживающей терапии. Можно рассмотреть целесообразность применения кардиоселективного бета-адреноблокатора, принимая во внимание, что оно может вызвать бронхоспазм. В случаях передозировки рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности.

Ингаляционно, 1 раз в день, в одно и то же время каждый день.

Серьезные осложнения, связанные с астмой, — состояния, требующие госпитализации, интубация, смерть

Использование агонистов бета-адренорецепторов длительного действия в качестве монотерапии (без ингаляционного ГКС) при астме связано с повышенным риском смерти, связанной с астмой (многоцентровое исследование по изучению астмы SMART). Имеющиеся данные контролируемых клинических исследований также свидетельствуют о том, что применение агониста бета-адренорецепторов длительного действия в качестве монотерапии увеличивает необходимость госпитализации, связанной с астмой, у детей и подростков. При использовании агониста бета-адренорецепторов длительного действия в комбинации с ингаляционным ГКС в фиксированной дозе данные крупных клинических исследований не показывают значительного увеличения риска развития серьезных осложнений, связанных с астмой (состояния, требующие госпитализации, интубация, смерть) по сравнению с применением ингаляционного ГКС в качестве монотерапии.

Серьезные осложнения, связанные с астмой, при применении комбинации агониста бета-адренорецепторов длительного действия и ингаляционного ГКС

В четырех крупных 26-недельных рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях с активным контролем была проведена оценка риска развития серьезных осложнений, связанных с астмой, при применении агониста бета-адренорецепторов длительного действия в комбинации с ингаляционным ГКС в фиксированных дозах по сравнению с применением ингаляционного ГКС в качестве монотерапии у пациентов с астмой. В трех исследованиях участвовали взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше: в одном из них сравнивали применение комбинации будесонид + формотерол с будесонидом, во втором сравнивали применение порошка для ингаляций комбинации салметерол + флутиказон и порошка для ингаляций флутиказона пропионата и в одном исследовании сравнивали применение комбинации мометазона фуроат + формотерол с мометазона фуроатом. Четвертое исследование включало детей в возрасте от 4 до 11 лет и в нем сравнивали применение порошка для ингаляций комбинации салметерол + флутиказон и порошка для ингаляций флутиказона пропионата. Основной конечной точкой безопасности во всех четырех исследованиях было серьезное осложнение, связанное с астмой (состояние, требующее госпитализации, интубация, смерть). Связь осложнения с астмой устанавливалась экспертной комиссией.

Три исследования с участием взрослых и подростков были разработаны таким образом, чтобы исключить предел риска 2,0, а четвертое с участием детей — чтобы исключить предел риска 2,7. Каждое отдельное исследование соответствовало заранее поставленной цели и продемонстрировало преимущество применения комбинации агониста бета-адренорецептора и ингаляционного ГКС над монотерапией ингаляционным ГКС. Метаанализ трех исследований для взрослых и подростков не показал значительного увеличения риска развития серьезных осложнений, связанных с астмой, при применении такой комбинации в фиксированных дозах по сравнению с применением только ингаляционного ГКС (таблица 8). Дизайн этих исследований не ставил целью исключить все риски развития серьезных осложнений, связанных с астмой.

Таблица 8

Метаанализ серьезных осложнений, связанных с астмой, у пациентов с астмой в возрасте 12 лет и старше

¹ Рандомизированные субъекты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата. Запланированное лечение, используемое для анализа.

² Оценено с использованием модели пропорциональных рисков Кокса для времени до первого события с базовыми рисками, стратифицированными по каждому из 3 исследований.

³ Количество субъектов с событием, произошедшим в течение 6 мес после первого применения исследуемого препарата или через 7 дней после последней даты приема исследуемого препарата, в зависимости от того, какая дата была позже. У субъектов могло быть одно или несколько событий, но для анализа учитывалось только первое.

В педиатрическом исследовании приняли участие 6208 детей от 4 до 11 лет, которые получали порошок для ингаляций комбинации салметерол + флутиказон или порошок для ингаляций флутиказона пропионата. В этом исследовании 27 из 3107 (0,9%) пациентов, рандомизированных в первую группу, и 21 из 3101 (0,7%) пациентов, рандомизированных во вторую группу, имели серьезное осложнение, связанное с астмой. Не было случаев смертей или интубаций, связанных с астмой. Комбинации агониста бета-адренорецептора и ингаляционного ГКС не показала значительного повышения риска развития серьезного события, связанного с астмой, по сравнению с ингаляционным ГКС, при заранее определеннму пределу риска (2,7) с оценочным отношением рисков для времени первого осложнения 1,29 (95% ДИ: 0,73; 2,27).

Многоцентровое исследование SMART

28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США, в котором сравнивалась безопасность применения салметерола с плацебо, каждое из которых добавлялось к обычной терапии астмы, показало увеличение смертности от астмы у пациентов, получавших салметерол (13 из 13176 у пациентов, получавших салметерол, против 3 из 13179 у пациентов, получавших плацебо; относительный риск 4,37; 95% ДИ: 1,25; 15,34). Повышенный риск смерти, связанной с астмой, считается типичным для данного класса ЛС эффектом монотерапии агонистами бета-адренорецептов длительного действия.

Ухудшение течения болезни и обострение заболевания

Комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат не следует назначать пациентам во время быстро ухудшающихся или потенциально опасных для жизни эпизодов ХОБЛ или астмы. Эта комбинация не изучалась у пациентов с обостряющимися ХОБЛ или астмой. Начало терапии комбинацией вилантерол + флутиказона фуроат в этих обстоятельствах нецелесообразно. ХОБЛ может обостряться быстро в течение нескольких часов или хронически в течение нескольких дней или дольше. Если комбинация вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг больше не контролирует симптомы бронхоконстрикции и ингаляции бета₂-агониста короткого действия становятся менее эффективны или пациенту требуется бóльшая доза бета₂-агониста короткого действия, чем обычно, это может быть признаком ухудшения заболевания. В таких условиях следует немедленно провести переоценку состояния пациента и схемы лечения ХОБЛ. При ХОБЛ увеличение суточной дозы комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг в данной ситуации нецелесообразно.

Увеличение использования ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия является признаком ухудшения астмы. В этой ситуации пациенту требуется немедленная переоценка состояния и схемы лечения с уделением особого внимания возможной необходимости замены текущего применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат более сильными средствами, добавления дополнительных ингаляционных ГКС или начала терапии системными ГКС. Пациентам не следует использовать более одной ингаляции комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 1 раз в день.

Комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат не следует использовать для облегчения острых симптомов, т.е. в качестве неотложной терапии для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат не изучалось для облегчения острых симптомов и для этой цели не следует использовать дополнительные дозы. Острые симптомы следует лечить ингаляционным бета₂-агонистом короткого действия. При начале применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат пациенты, которые регулярно получали пероральные или ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия (например, 4 раза в день), должны быть проинструктированы о необходимости прекратить их применение и использовать их только для симптоматического облегчения острых респираторных симптомов. При назначении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат лечащий врач должен также назначить ингаляционный бета₂-агонист короткого действия и проинструктировать пациента о том, как его следует использовать.

Чрезмерное применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат и применение ее другими бета₂-агонистами длительного действия

Комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат не следует применять чаще и в более высоких дозах, чем рекомендуется, или в сочетании с другими лекарствами ЛС, содержащими агонист бета-адренорецепторов длительного действия, т.к. это может привести к передозировке. Сообщалось о клинически значимых сердечно-сосудистых эффектах и смертельных исходах в связи с чрезмерным применением ингаляционных симпатомиметических ЛС. Пациенты, применяющие комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат, не должны по какой-либо причине принимать другие ЛС, содержащие агонист бета-адренорецепторов длительного действия (например, салметерол, формотерола фумарат, арформотерола тартрат, индакатерол).

Местные эффекты ингаляционных ГКС

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат, наблюдалось развитие локализованных инфекций полости рта и глотки, вызванных Candida albicans. При развитии такой инфекции, ее следует лечить с применением соответствующей местной или системной (т.е. перорально) противогрибковой терапии, продолжая лечение комбинацией вилантерол + флутиказона фуроат, но иногда может потребоваться прервать лечение. Необходимо посоветовать пациенту полоскать рот водой, не глотая после вдоха, чтобы снизить риск развития кандидоза ротоглотки.

Пневмония

Увеличение частоты возникновения пневмонии наблюдалось у пациентов с ХОБЛ, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг в ходе клинических исследований. Также возрастала заболеваемость пневмониями, приводящими к госпитализации. В некоторых случаях эти случаи развития пневмонии приводили к летальному исходу. Необходимо тщательно контролировать возможное развитие пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические особенности таких инфекций совпадают с симптомами обострений ХОБЛ.

В повторных 12-месячных исследованиях с участием 3255 пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени, у которых в предыдущем году наблюдалось обострение ХОБЛ, частота развития пневмонии была выше у пациентов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 50 мкг (6%, 48 из 820 пациентов); комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг (6%, 51 из 806 пациентов) или комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 200 мкг (7%, 55 из 811 пациентов), по сравнению с пациентами, получавшими вилантерол в дозе 25 мкг  (3%, 27 из 818 пациентов). У пациентов, получавших вилантерол или комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 50 мкг, пневмонии со смертельным исходом не было. Пневмония со смертельным исходом наблюдалась у 1 пациента, получавшего комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, и у 7 пациентов, получавших эту комбинацию в дозировке 25 + 200 мкг (<1% для каждой группы лечения).

В исследовании на летальность со средней продолжительностью 1,5 года у 16568 пациентов с ХОБЛ средней тяжести и заболеваниями ССС годовой показатель заболеваемости пневмонией составил 3,4 на 100 пациенто-лет для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, 3,2 для плацебо, 3,3 для флутиказона фуроата в дозе 100 мкг и 2,3 для вилантерола в дозе 25 мкг. Признано юридически, что смерть от пневмонии во время лечения наступила у 13 пациентов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, 9 пациентов, получавших плацебо, 10 пациентов, получавших флутиказона фуроат в дозе 100 мкг, и 6 пациентов, получавших вилантерол в дозе 25 мкг (<0,2 на 100 пациенто-лет для каждой группы лечения).

Иммуносупрессия

Пациенты, применяющие иммунодепрессанты, более восприимчивы к развитию инфекции. Ветряная оспа и корь, например, могут иметь более серьезное или даже смертельное течение у восприимчивых детей или взрослых, получающих ГКС. Следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать заражения, у пациентов, которые не перенесли эти заболеваниями или не были должным образом иммунизированы. Неизвестно, как доза, способ и продолжительность введения ГКС влияют на риск развития диссеминированной инфекции. Вклад основного заболевания и/или предшествующего лечения ГКС в развитии рисков также неизвестен. Если пациент подвергается воздействию ветряной оспы, может быть показана профилактика Ig ветряной оспы. Если пациент болен корью, может быть показана профилактика с помощью смешанного в/м Ig. При развитии ветряной оспы может быть рассмотрено лечение противовирусными ЛС.

Ингаляционные ГКС следует применять с осторожностью у пациентов с активными или латентными туберкулезными инфекциями дыхательных путей, а также системными грибковыми, бактериальными, вирусными или паразитарными инфекциями или простым герпесом глаз.

Перевод пациентов с системной терапии ГКС

Особую осторожность необходимо соблюдать у упациентов, которые были переведены с системных ГКС на ингаляционные, поскольку у пациентов с астмой во время и после перевода с системных ГКС на менее доступные ингаляционные ГКС наблюдались смертельные исходы из-за недостаточности надпочечников. После отмены системных ГКС требуется несколько месяцев для восстановления функции ГГНС.

Пациенты, которые ранее получали преднизолон в дозе 20 мг или более (или его эквивалент), могут быть наиболее восприимчивыми, особенно когда прием системных ГКС у них был почти полностью отменен. В течение этого периода подавления ГГНС у пациентов могут проявляться признаки и симптомы недостаточности надпочечников при воздействии травмы, хирургического вмешательства или инфекции (особенно гастроэнтерит) или других состояний, связанных с большой потерей электролитов. Хотя комбинация вилантерол + флутиказона фуроат может контролировать симптомы ХОБЛ или астмы во время этих эпизодов, в рекомендуемых дозах она обеспечивает системное поступление ГКС в меньшем, чем физиологическое, количестве и не обеспечивает минералокортикоидной активности, необходимой для преодоления таких чрезвычайных ситуаций.

В периоды стресса, тяжелого обострения ХОБЛ или тяжелого приступа астмы пациентам, которым был отменен прием системных ГКС, необходимо дать указание немедленно возобновить прием пероральных ГКС (в больших дозах). У пациентов, нуждающихся в пероральных ГКС, следует постепенно уменьшать их системное применение после перевода на комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат. Суточную дозу преднизолона следует снижать на 2,5 мг еженедельно во время применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат. Во время отмены пероральных ГКС следует тщательно контролировать функцию легких (ОФВ₁ или пиковый поток выдоха), применение бета-агонистов и симптомы ХОБЛ или астмы. Кроме того, пациенты должны наблюдаться на предмет развития признаков и симптомов недостаточности надпочечников, таких как усталость, вялость, слабость, тошнота и рвота, а также артериальная гипотензия. Перевод пациентов с системной терапии ГКС на применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат может провоцировать аллергические состояния, ранее подавленные системной терапией ГКС (например, ринит, конъюнктивит, экзема, артрит, эозинофильные состояния).

Во время отмены пероральных ГКС у некоторых пациентов могут наблюдаться системные симптомы (например, боль в суставах и/или мышцах, усталость, депрессия), несмотря на сохранение или даже улучшение дыхательной функции.

Гиперкортицизм и подавление функции надпочечников

При ингаляции флутиказона фуроат всасывается в кровоток и может проявлять системную активность. Эффекты флутиказона фуроата на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось не наблюдаются при терапевтических дозах комбинации вилантерол + флутиказона фуроат. Однако превышение рекомендуемой дозы или одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 может привести к дисфункции ГГНС.

Из-за возможности значительной системной абсорбции ингаляционного ГКС у чувствительных пациентов, получающие комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития любых признаков системного воздействия ГКС. Особое внимание следует уделять наблюдению за состоянием пациентов после операции или в периоды стресса на предмет наличия признаков неадекватной реакции надпочечников.

Возможно, что системные эффекты ГКС, такие как гиперкортицизм и угнетение функции надпочечников (включая надпочечниковый криз), могут проявляться у небольшого числа пациентов, чувствительных к этим эффектам. При возникновении таких эффектов дозу комбинации вилантерол + флутиказона фуроат следует постепенно снижать в соответствии с принятыми процедурами снижения дозы системных ГКС, а также следует рассмотреть другие методы лечения ХОБЛ или симптомов астмы.

Взаимодействие с сильными ингибиторами CYP3А4

Следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат и кетоконазола и других известных сильных ингибиторамиов CYP3A4 (например, ритонавир, кларитромицин, кониваптан, индинавир, итраконазол, лопинавиром, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол), поскольку может наблюдаться усиление системных эффектов ГКС и побочных эффектов со стороны ССС.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и другие ингаляционные ЛС, комбинация вилантерол + флутиказона фуроат может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. Если после ее применения возникает парадоксальный бронхоспазм, его следует немедленно купировать ингаляционным бронходилататором короткого действия, прменение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат следует немедленно прекратить, а также назначить альтернативную терапию.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

Реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь и крапивница, могут возникать после применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат. При развитии таких реакций необходимо прекратить применение этой комбинации.

Эффекты со стороны ССС

Вилантерол, как и другие бета₂-агонисты, может оказывать клинически значимое действие на ССС у некоторых пациентов, что выражается увеличением частоты пульса, сАД или дАД, а также нарушениями сердечного ритма, такими как наджелудочковая тахикардия и экстрасистолы. При возникновении таких эффектов, возможно, потребуется отменить комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат. Кроме того, сообщалось, что бета-агонисты вызывают изменения на ЭКГ, такие как сглаживание зубца T, удлинение интервала QTc и депрессия сегмента ST, хотя клиническая значимость этих результатов неизвестна. Сообщалось о смертельных случаях в связи с чрезмерным употреблением ингаляционных симпатомиметических ЛС.

У здоровых добровольцев применение высоких доз комбинации вилантерол + флутиказона фуроат (в 4 раза выше рекомендуемой дозы вилантерола, что в 12 или 10 раз превышает системное воздействие, наблюдаемое у пациентов с ХОБЛ или астмой соответственно) было связано с клинически значимым удлинением интервала QTc, что потенциально может привести к развитию желудочковой аритмии. Поэтому комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат, как и другие симпатомиметические амины, следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями ССС, особенно с коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма и АГ. В исследовании на летальность со средней продолжительностью 1,5 года у 16568 пациентов с ХОБЛ средней тяжести и заболеваниями ССС годовой показатель осложнений со стороны ССС (совокупность инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии, транзиторной ишемической атаки или смерти при лечении в результате сердечно-сосудистых событий) составил 2,5 на 100 пациенто-лет для комбинации вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, 2,7 для плацебо, 2,4 для флутиказона фуроата в дозе 100 мкг и 2,6 для вилантерола в дозе 25 мкг. Смерть во время лечения в результате сердечно-сосудистых событий произошла у 82 пациентов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат 25 + 100 мкг, 86 пациентов, получавших плацебо, 80 пациентов, получавших флутиказона фуроат в дозе 100 мкг, и 90 пациентов, получавших вилантерол в дозе 25 мкг (годовой показатель варьировал от 1,2 до 1,3 на 100 пациенто-лет в группах лечения).

Снижение МПКТ

Снижение МПКТ наблюдалось при длительном приеме ЛС, содержащих ингаляционные ГКС. Клиническое значение небольших изменений МПКТ в отношении долгосрочных последствий, таких как перелом, неизвестно. Пациенты с основными факторами риска снижения МПКТ, такими как длительная иммобилизация, семейный анамнез остеопороза, состояние в постменопаузе, употребление табака, пожилой возраст, плохое питание или хроническое употребление лекарств, которые могут уменьшить костную массу (например, противосудорожные ЛС, пероральные ГКС), должны находиться под наблюдением и получать лечение по установленным стандартам ухода. Поскольку пациенты с ХОБЛ часто имеют несколько факторов риска снижения МПКТ, рекомендуется проводить ее оценку до начала применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат и периодически после этого. Если наблюдается значительное снижение МПКТ и применение комбинации вилантерол + флутиказона фуроат по-прежнему считается важным с медицинской точки зрения для лечения ХОБЛ у этого пациента, необходимо рассмотреть возможность использования ЛС для лечения или профилактики остеопороза.

В повторных 12-месячных исследованиях у 3255 пациентов с ХОБЛ средней и тяжелой степени переломы костей были зарегистрированы у 2% пациентов, получавших комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат (25 + 50 мкг /25 мкг — 2% (14 из 820 пациентов), 25 + 100 мкг — 2% (19 из 806 пациентов) и 25 + 200 мкг — 2% (14 из 811 пациентов), по сравнению с <1% пациентов, получавших только вилантерол в дозе 25 мкг (8 из 818 пациентов). Аналогичные результаты были получены в исследовании на летальность со средней продолжительностью лечения 1,5 года у 16568 пациентов с ХОБЛ средней тяжести и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Глаукома и катаракта

Сообщалось о случаях развития глаукомы, повышения ВГД и катаракты у пациентов с ХОБЛ или астмой после длительного применения ингаляционных ГКС. Необходима консультация офтальмолога для пациентов, у которых развивается нарушение зрения или которые применяют комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат в течение длительного времени.

Сопутствующие состояния

Комбинация вилантерол + флутиказона фуроат, как и другие ЛС, содержащие симпатомиметические амины, следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у чувствительных к действию симпатомиметических аминов. Сообщалось, что в/в введение агониста бета₂-адренорецепторов альбутерола усугубляет ранее существовавший сахарный диабет и кетоацидоз.

Гипергликемия и гипокалиемия

Имеются сообщения о повышении уровня глюкозы в крови при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат. Это следует учитывать у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе или имеющих факторы риска развития сахарного диабета. Агонисты бета-адренорецепторов могут вызывать значительную гипокалиемию у некоторых пациентов, возможно, в результате внутриклеточного шунтирования, что может привести к неблагоприятным сердечно-сосудистым эффектам. Снижение уровня калия в сыворотке крови обычно носит временный характер и не требует применения додополнительной терапии. В клинических исследованиях по оценке применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат у пациентов с ХОБЛ или астмой не выявлено доказательств влияния этой комбинации на содержание калия в сыворотке крови.

Влияние на рост и развитие

Ингаляционные ГКС могут вызывать снижение скорости роста при введении детям и подросткам.

Особые группы пациентов

Дети. Комбинация вилантерол + флутиказона фуроат не показана для применения у детей и подростков. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов (17 лет и младше) не установлены. При попадании внутрь ингаляционные ГКС могут вызывать снижение скорости роста у детей и подростков. Это снижение может произойти в результате плохо контролируемой астмы или применения ГКС, включая ингаляционные. Влияние длительного лечения детей и подростков с применением ингаляционных ГКС, включая флутиказона фуроат, на конечный рост взрослого человека неизвестно. Контролируемые клинические исследования показали, что ингаляционные ГКС могут вызывать снижение роста у детей. В этих исследованиях среднее снижение скорости роста составило приблизительно 1 см/год (диапазон от 0,3 до 1,8 см/год) и, по-видимому, было связано с дозой и продолжительностью воздействия. Этот эффект наблюдался в отсутствие лабораторных доказательств подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что позволяет предположить, что скорость роста является более чувствительным показателем системного воздействия ГКС у детей, чем некоторые обычно используемые тесты. Потенциал догоняющего роста после прекращения применения ингаляционных ГКС недостаточно изучен. Следует регулярно контролировать рост детей и подростков, получающих ингаляционные ГКС, включая комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат (например, с помощью стадиометрии). Потенциальное влияние на рост при длительном лечении должно быть сопоставлено с полученными клиническими преимуществами и рисками, связанными с альтернативными методами лечения. Чтобы свести к минимуму системные эффекты ингаляционных ГКС, включая комбинацию вилантерол + флутиказона фуроат, у каждого пациенту следует титровать дозу до минимальной, которая эффективно контролирует симптомы.

В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами, рассчитанном на 1 год, оценивали влияние однократного ежедневного применения 110 мкг флутиказона фуроата в составе назального спрея на скорость роста, оцениваемую с помощью стадиометрии. Участие принимали 474 ребенка препубертатного возраста (девочки от 5 до 7,5 года и мальчики от 5 до 8,5 года). Средняя скорость роста в течение 52-недельного периода лечения была ниже у пациентов, получавших назальный спрей флутиказона фуроата (5,19 см/год), по сравнению с плацебо (5,46 см/год). Среднее снижение скорости роста составило 0,27 см/год (95% ДИ: 0,06; 0,48).

Пожилой возраст. Основываясь на имеющихся данных, коррекция дозы комбинации вилантерол + флутиказона фуроат у пожилых пациентов не требуется, но нельзя исключать большей чувствительности у некоторых пожилых людей. Клинические исследования по изучению применения комбинации вилантерол + флутиказона фуроат при ХОБЛ включали 4820 пациентов в возрасте 65 лет и старше и 1118 пациентов в возрасте 75 лет и старше. Исследования по применению этой комбинации для лечения астмы включали 854 пациента в возрасте 65 лет и старше. В целом не наблюдалось различий в безопасности или эффективности между этими и более молодыми субъектами, клинический опыт также не выявил различий в ответах у пожилых и более молодых субъектов.

Нарушение функции печени. Системное воздействие флутиказона фуроата увеличилось в 3 раза у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Нарушение функции печени не оказывало влияния на системное воздействие вилантерола. Необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации вилантерол + флутиказона фуроат у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, а также контролировать их состояние на предмет развития побочных эффектов, связанных с ГКС.

Нарушение функции почек. Не наблюдалось значительного увеличения экспозиции флутиказона фуроата или вилантерола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) по сравнению со здоровыми субъектами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2022.