Вилантерол + Умеклидиния бромид + Флутиказона фуроат (Vilanterolum + Umeclidinii bromidum + Fluticasoni furoatum) описание

Вилантерол (в виде трифенатата) — белый порошок, практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 774,8 Да.

Умеклидиния бромид — белый порошок, слабо растворим в воде. Молекулярная масса 508,5 Да.

Флутиказона фуроат — белый порошок, практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 538,6 Да.

Механизм действия

Механизмы действия описаны ниже для вилантерола, умеклидиния бромида и флутиказона фуроата по отдельности. Эти вещества являются представителями трех различных классов ЛС (бета-адреномиметик длительного действия, антихолинергическое средство и ГКС), каждый из которых оказывает различное влияние на клинические и физиологические показатели.

Вилантерол

Вилантерол —  бета-адреномиметик длительного действия. Тесты in vitro показали, что функциональная селективность вилантерола аналогична салметеролу. Клиническая значимость этого эффекта in vitro неизвестна. Хотя бета₂-адренорецепторы являются преобладающими адренергическими рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов, а бета₁-адренорецепторы являются преобладающими рецепторами в сердце, у человека в сердце также имеются бета₂-адренорецепторы, составляющие от 10 до 50% от общего количества бета-адренергических рецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но они повышают вероятность того, что даже высокоселективные бета₂-агонисты могут оказывать действие на сердце. Фармакологические эффекты агонистов бета₂-адренорецепторов, включая вилантерол, по крайней мере частично объясняются стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в цАМФ. Повышенный уровень цАМФ вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов и ингибирование высвобождения медиаторов немедленной гиперчувствительности из клеток, особенно из тучных.

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат — синтетический трифторированный ГКС, обладающий противовоспалительной активностью. Было показано, что флутиказона фуроат in vitro проявляет сродство к глюкокортикоидному рецептору человека, которое примерно в 29,9 раза превышает сродство дексаметазона и в 1,7 раза превышает сродство флутиказона пропионата. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Точный механизм, посредством которого флутиказона фуроат влияет на симптомы ХОБЛ и астмы, неизвестен. Воспаление является важным компонентом в патогенезе ХОБЛ и астмы. Было показано, что ГКС оказывают широкий спектр действия на различные типы клеток (например, тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и медиаторы (например, гистамин, эйкозаноиды, ЛТ, цитокины), участвующие в воспалении. Специфические эффекты флутиказона фуроата, продемонстрированные в моделях in vitro и in vivo, включали активацию элемента глюкокортикоидного ответа, ингибирование провоспалительных факторов транскрипции, таких как NF-kB, и ингибирование эозинофилии в легких у сенсибилизированных крыс. Эти противовоспалительные действия ГКС могут способствовать их эффективности.

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид является антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия, который относится к антихолинергическим средствам. Он обладает сходным сродством к подтипам мускариновых рецепторов от M₁ до M₅. В дыхательных путях он проявляет фармакологические эффекты за счет ингибирования рецептора М₃ в гладкой мускулатуре, что приводит к бронходилатации. Конкурентная и обратимая природа антагонизма была показана в отношении рецепторов человеческого и животного происхождения и изолированных органов. В доклинических исследованиях in vitro, а также in vivo профилактика бронхоконстриктивных эффектов, вызываемых метахолином и ацетилхолином, зависела от дозы и длилась более 24 ч. Клиническая значимость этих результатов неизвестна. Бронходилатация после вдыхания умеклидиния бромида является преимущественно локальноспецифическим эффектом.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Влияние умеклидиния бромида и вилантерола на сердечный ритм у пациентов с диагнозом ХОБЛ оценивали с использованием 24-часового холтеровского мониторирования в 6- и 12-месячных исследованиях. В этих исследованиях 53 пациента получали умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 62,5 и 25 мкг, 281 пациент получал умеклидиния бромид и вилантерол в дозах 125 и 25 мкг и 182 пациента получали плацебо. Никаких клинически значимых воздействий на сердечный ритм не наблюдалось. Сердечно-сосудистые эффекты при применении комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол у здоровых добровольцев представлены ниже.

Комбинация флутиказона фуроат + вилантерол

Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 85 здоровых добровольцев при многократном введении препарата. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF п со сравнению плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,9 (7,5) и 9,6 (12,2) мс и наблюдалась через 30 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 7,8 (9,4) и 17,1 (18,7) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 200+25 и 800+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно.

Комбинация умеклидиния бромид + вилантерол

Здоровые добровольцы. Удлинение интервала QTc изучалось в двойном слепом плацебо-контролируемом и с положительным контролем перекрестном исследовании с участием 86 здоровых добровольцев при многократном введении. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в QTcF по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 4,6 (7,1) и 8,2 (10,7) мс при применении комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг (в 8 и 4 раза больше рекомендуемой дозы) соответственно. Также наблюдалось дозозависимое увеличение ЧСС. Максимальная средняя (95% верхняя доверительная граница) разница в ЧСС по сравнению с плацебо составила после коррекции исходного уровня 8,8 (10,5) и 20,5 (22,3) уд./мин и наблюдалась через 10 мин после применения комбинации умеклидиния бромид + вилантерол в дозах 125+25 и 500+100 мкг соответственно.

Влияние на  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось

Здоровые добровольцы. Вдыхание флутиказона фуроата в повторных дозах до 400 мкг не было связано со статистически значимым снижением уровня кортизола в сыворотке крови или моче у здоровых добровольцев. Снижение уровня кортизола в сыворотке крови и моче наблюдалось при воздействии флутиказона фуроата, в дозах, в несколько раз превышающих терапевтическую.

Пациенты с ХОБЛ. В исследовании с участием пациентов с ХОБЛ применение комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг), вилантерола в дозе 25 мкг или флутиказона фуроата в дозе 100 или 200 мкг в течение 6 мес не влияло на 24-часовую экскрецию кортизола с мочой. Отдельное исследование с участием пациентов с ХОБЛ не продемонстрировало влияния на уровень кортизола в сыворотке крови после 28 дней применения комбинации флутиказона фуроат (50, 100 или 200 мкг) + вилантерол (25 мкг).

Пациенты с астмой. Рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами с участием 185 пациентов с астмой не показало различий между ежедневным применением комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 или 200+25 мкг по сравнению с плацебо по средневзвешенному значению уровня кортизола в сыворотке крови (0–24 ч), AUC кортизола в сыворотке крови (0–24) и 24-часовым уровнем кортизола в моче после 6 нед лечения, в то время как применение преднизолона, назначаемого в дозе 10 мг 1 раз в день в течение 7 дней, приводило к значительному снижению уровня  кортизола.

Фармакокинетика

Линейная фармакокинетика наблюдалась для флутиказона фуроата (в диапазоне доз 200–800 мкг), умеклидиния бромида (в диапазоне доз 62,5–500 мкг) и вилантерола (в диапазоне доз 25–100 мкг). Фармакокинетика комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат сопоставима с фармакокинетикой флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола при применении в виде комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Системный уровень (C_max и AUC_0–24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по данным, полученным в трех исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ (n=821), находилcя в пределах значений, наблюдаемых после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в сочетании с умеклидиния бромидом, вводимых через 2 ингалятора, двойной комбинации флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол и флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в качестве монотерапии.

Системный уровень (C_max и AUC_0–24) флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола после применения в виде комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг), определенный при  популяционном фармакокинетическом исследовании  у пациентов с астмой (1265 пациентов в группе получавших флутиказона фуроат, 634 — умеклидиния бромида и 1263 — вилантерол), находился в пределах, которые наблюдались после применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол по  сравнению с применением флутиказона фуроата в дозе 100 и 200 мкг; системная экспозиция умеклидиния бромида (62,5 мкг) после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 или 25+62,5+200 мкг) находилась в пределах, которые наблюдались после его применения в той же дозе в качестве монотерапии.

Фармакокинетика отдельных компонентов комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат представлена ниже. Уровни флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола в плазме крови не являются предикторами терапевтического эффекта.

Абсорбция

Вилантерол. После ингаляционного введения здоровым добровольцам C_max вилантерола достигалась через 5–15 мин. Вилантерол после ингаляции в основном всасывался из легких при незначительной пероральной абсорбции. После повторных доз вилантерола равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,7 раза.

Умеклидиния бромид. После ингаляционного введения умеклидиния бромида здоровым добровольцам C_max достигалась через 5–15 мин. Умеклидиния бромид после ингаляции в основном всасывался из легких при минимальном вкладе пероральной абсорбции. После повторных доз умеклидиния бромид равновесное состояние достигалось в течение 14 дней с кумуляцией до 1,8 раза.

Флутиказона фуроат. После ингаляционного введения C_max флутиказона фуроата достигалась в течение 0,5–1 ч. Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при ингаляционном введении составляла 15,2%, главным образом за счет абсорбции вдыхаемой части дозы, доставленной в легкие. Пероральная биодоступность проглоченной части дозы низкая (примерно 1,3%) из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении. После повторных доз равновесное состояние достигалось в течение 6 дней с кумуляцией до 2,6 раза.

Распределение

Вилантерол. После в/в введения здоровым добровольцам средний V_ss составлял 165 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло в среднем 94%.

Умеклидиния бромид. После в/в введения здоровым добровольцам средний V_d составил 86 л. Связывание с белками плазмы крови in vitro составляло в среднем 89%.

Флутиказона фуроат. После в/в введения здоровым добровольцам средний V_ss составлял 661 л. Связывание флутиказона фуроата с белками плазмы крови человека было высоким (>99%).

Метаболизм

Вилантерол. Данные in vitro показали, что вилантерол метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и является субстратом для транспортера P-gp. Вилантерол метаболизируется до ряда метаболитов со значительно сниженной бета₁- и бета₂-агонистической активностью.

Умеклидиния бромид. Данные in vitro показали, что умеклидиния бромид в основном метаболизируется с участием CYP2D6 и является субстратом для P-gp. Основными путями метаболизма умеклидиния бромида являются окислительные процессы (гидроксилирование, О-деалкилирование) с последующей конъюгацией (например, с глюкуроновой кислотой), в результате чего образуется ряд метаболитов либо со сниженной, либо с неустановленной фармакологической активностью. Системное воздействие метаболитов незначительно.

Флутиказона фуроат. Флутиказона фуроат выводится из системного кровотока главным образом путем метаболизма в печени с участием  CYP3A4 до метаболитов со значительно сниженной кортикостероидной активностью. In vivo не выявлено доказательств отщепления фуроатной части, приводящего к образованию флутиказона.

Выведение

Вилантерол. Эффективный T_1/2 вилантерола, определенный при ингаляционном введении нескольких доз, составляет 11 ч. После перорального приема меченного радиоактивным изотопом вилантерола определение массового баланса показало, что 70% радиоактивной метки присутствует в моче и 30% — в кале.

Умеклидиния бромид. Эффективный T_1/2 после приема внутрь 1 раз в день составляет 11 ч. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом умеклидиния бромида определение баланса массы показало, что 58% радиоактивной метки содержится в кале и 22% — в моче. После перорального введения здоровым добровольцам мужского пола радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила 92% от общей дозы, а в моче — <1% от общей дозы, что свидетельствует о незначительной абсорбции при приеме внутрь.

Флутиказона фуроат. T_1/2 из плазмы крови после ингаляционного введения повторных доз составлял в среднем 24 ч. После в/в введения меченного радиоактивным изотопом флутиказона фуроата определение массового баланса показало, что 90% радиоактивной метки содержится в кале и 2% — в моче. После перорального приема радиоактивная метка, обнаруженная в кале, составила почти 100% от общей дозы, а в моче — примерно 1% от общей дозы.

Особые группы пациентов

На основе популяционных фармакокинетических анализов, при ХОБЛ и астме ни одна из оцененных ковариат (возраст, раса, пол) не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола при применении в виде комбинации.

Раса или этническая принадлежность. AUC_0–24 вдыхаемого флутиказона фуроата было примерно на 30% выше у пациентов с ХОБЛ восточноазиатского происхождения (n=113) по сравнению с представителями европеоидной расы. Однако ожидается, что такое более высокое воздействие не окажет клинически значимого влияния на уровень кортизола в сыворотке крови или моче или эффективность применения флутиказона фуроата в этих группах. У пациентов из Восточной Азии с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) раса не влияла на фармакокинетику флутиказона фуроата.

Раса не влияла на фармакокинетику умеклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ или астмой.

Не выявлено влияния расы на фармакокинетику вилантерола у пациентов с ХОБЛ. У пациентов монголоидной расы с астмой (японцы, выходцы из Восточной и Юго-Восточной Азии) (n=92) значения C_ss вилантерола были примерно в 3 раза выше. Однако предполагается, что более высокое системное воздействие не окажет клинически значимого влияния на ЧСС.

Печеночная недостаточность. После повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (200+25, 100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней наблюдалось увеличение AUC на 34, 83 и 75% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью, получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24) был снижен на 34% (90% ДИ: 11; 51%) по сравнению со здоровыми субъектами. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, получавших эту комбинацию в дозе 100+12,5 мкг, средний уровень кортизола в сыворотке крови (0–24) был повышен на 14% (90% ДИ: −16; 55%) по сравнению со здоровыми субъектами. Пациенты с заболеваниями печени средней и тяжелой степени должны находиться под пристальным наблюдением.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику умеклидиния бромида оценивали у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (C_max и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции печени не оказывало влияния на системную экспозицию вилантерола (C_max и AUC_ss на 7-й день) после введения повторных доз комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 200+25 мкг (100+12,5 мкг в группе с тяжелыми нарушениями) в течение 7 дней. Не выявлено дополнительных клинически значимых эффектов применения комбинации флутиказона фуроат + вилантерол на ЧСС или содержание калия в сыворотке крови у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 25 мкг) или с тяжелой печеночной недостаточностью (содержание вилантерола 12,5 мкг) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нарушение функции почек. Системное воздействие флутиказона фуроата не увеличивалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с  ГКС (оцениваемых по уровню кортизола в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами.

Фармакокинетика умеклидиния бромида была оценена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин). Не выявлено доказательств увеличения системного воздействия умеклидиния бромида (C_max и AUC) и признаков изменения степени его связывания с белками у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми.

AUC_ss вилантерола была на 56% выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Не выявлено доказательств более выраженных системных эффектов, связанных с его применением (оценка по ЧСС и содержанию калия в сыворотке крови), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.

Исследования лекарственного взаимодействия

Исследования лекарственного взаимодействия комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и других ЛС не проводилось. Приведенная ниже информация получена из исследований, проведенных с применением умеклидиния бромида, комбинации флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол. Способность флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола ингибировать или индуцировать метаболические ферменты и транспортные системы незначительна при низких дозах ингаляции.

Ингибиторы CYP3А4

Экспозиция (AUC) флутиказона фуроата и вилантерола была на 36 и 65% выше при одновременном применении с кетоконазолом в дозе 400 мг по сравнению с плацебо. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было связано со снижением средневзвешенного уровня кортизола в сыворотке крови на 27% (0–24). Увеличение экспозиции вилантерола не было связано с увеличением системных эффектов, ассоциированных с бета-агонистами, в отношении  ЧСС или содержание калия в крови.

CYP2D6

Метаболизм умеклидиния бромида in vitro опосредуется главным образом CYP2D6. Однако не наблюдалось клинически значимой разницы в системном воздействии умеклидиния бромида (500 мкг, доза в 8 раз превышающая терапевтическую) после повторной ежедневной ингаляционной дозы для нормальных (сверхбыстрых, интенсивных и промежуточных метаболизаторов) и субъектов с низким уровнем метаболизма CYP2D6.

Ингибиторы P-gp

Флутиказона фуроат, умеклидиния бромид и вилантерол являются субстратами P-gp. Одновременное применение повторных доз (240 мг 1 раз в день) верапамила (умеренный ингибитор CYP3A4 и ингибитор P-gp) не влияло на C_max или AUC вилантерола у здоровых добровольцев. Исследования лекарственного взаимодействия специфического ингибитора P-gp и флутиказона фуроата не проводились. Влияние верапамила (умеренный ингибитор P-gp, 240 мг 1 раз в день) на фармакокинетику умеклидиния бромида в равновесном состоянии оценивали у здоровых людей. Не наблюдалось влияния на C_max умеклидиния бромида, однако отмечалось увеличение AUC примерно в 1,4 раза.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивную функцию

Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат

Исследования канцерогенности, мутагенности или влияния на фертильность с применением комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не проводились, однако доступны результаты исследований для отдельных компонентов этой комбинации, которые приведены ниже.

Вилантерол

В 2-летнем исследовании канцерогенности на мышах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества тубулостромальных аденом яичников у самок при ингаляционной дозе 29500 мкг/кг/день (примерно в 9920 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось увеличения количества опухолей при ингаляционной дозе 615 мкг/кг/сут (примерно в 370 раз больше МРДЧ для взрослых на основе AUC).

В 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах вилантерол вызывал статистически значимое увеличение количества мезовариальных лейомиом у самок и сокращение латентности опухолей гипофиза при ингаляционных дозах, превышающих или равных 84,4 мкг/кг/день (примерно в 25 раз выше МРДЧ для взрослых на основе AUC). Не наблюдалось развития опухолей при ингаляционной дозе 10,5 мкг/кг/сут (приблизительно равной МРДЧ для взрослых на основе AUC). Эти результаты исследования возникновения опухолей у грызунов аналогичны тем, о которых сообщалось ранее для других агонистов бета-адренорецепторов. Значение этих результатов при применении у человекома неизвестно.

Вилантерол показал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: тест Эймса in vitro, микроядерный тест в клетках костного мозга крысы in vivo, анализ внепланового синтеза ДНК крысы in vivo и анализ клеток эмбрионов сирийского хомяка in vitro. Вилантерол дал неоднозначный результат в анализе лимфомы мыши in vitro.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании вилантерола в дозах до 31500 и 37100 мкг/кг/сут соответственно (обе дозы примерно в 4090 раз превышают МРДЧ на основе AUC).

Умеклидиния бромид

Умеклидиния бромид не вызывал связанного с применением ЛС  увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при ингаляционных дозах до 137 и 295/200 мкг/кг/сут (самцы/самки) соответственно (примерно в 17 и 20/20 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).

Умеклидиния бромид дал отрицательный результат в следующих анализах генотоксичности: анализ Эймса in vitro, анализ лимфомы мыши in vitro и анализ микроядер в клетках  костного мозга крысы in vivo.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при п/к введении доз до 180 мкг/кг/сут и при ингаляционных дозах до 294 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 60 и 40 раз соответственно превышают МРДЧ для взрослых на основе AUC).

Флутиказона фуроат

Флутиказона фуроат не вызывал связанного с применением ЛС увеличения частоты возникновения опухолей в 2-летних исследованиях ингаляции у крыс и мышей при дозах до 9 и 19 мкг/кг/сут соответственно (примерно 0,5 МРДЧ в 200 мкг для взрослых в расчете на площадь поверхности тела).

Флутиказона фуроат не индуцировал генных мутаций у бактерий или хромосомные повреждения в тесте на мутацию клеток млекопитающих в клетках лимфомы мыши L5178Y in vitro. Также не было обнаружено доказательств генотоксичности в микроядерном тесте in vivo у крыс.

У самцов и самок крыс не наблюдалось признаков нарушения фертильности при вдыхании флутиказона фуроата в дозах до 29 и 91 мкг/кг/сут соответственно (примерно в 3 и 8 раз соответственно выше МРДЧ в 200 мкг для взрослых на основе AUC).

Клинические исследования

ХОБЛ

Клиническая эффективность комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат была оценена в 3 клинических исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и/или эмфизему: исследование 1 (NCT#01957163), исследование 2 (NCT#02119286) и исследование 3 (NCT#02164513).

Исследования 1 и 2 были многоцентровыми рандомизированными двойными слепыми 12-недельными с параллельными группами. В этих исследованиях в общей сложности 412 пациентов получали одновременно умеклидиния бромид в дозе 62,5 мкг и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 100+25 мкг или комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид +флутиказона фуроат.

Сравнительные данные in vitro (доставка ЛС и аэродинамическое распределение частиц по размерам) подтверждают правомерность исследования по совместному применению умеклидиния бромида в дозе 62,5 мкг и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозе 100+25 мкг. Эти данные продемонстрировали отсутствие фармацевтического взаимодействия и показали, что каждый компонент комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат доставлялся сопоставимым образом независимо от того, вводился ли он через один ингалятор или из отдельных ингаляторов.

Демографические данные популяции в исследованиях 1 и 2 были следующими: средний возраст 64 года, 92% были представителями европеоидной расы, 66% мужчины и средний стаж курения 48 лет, при этом 50% были идентифицированы как курильщики в настоящем. При скрининге средний прогнозируемый процент ОФВ₁ после бронходилатации составлял 46% (диапазон от 14 до 76%), среднее соотношение ОФВ₁/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) после бронходилатации — 0,48 (диапазон от 0,21 до 0,70), а средняя доля обратимости обструкции — 13% (диапазон от −24 до 86%).

Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое 52-недельное исследование с параллельными группами, в котором сравнивали клиническую эффективность комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) и комбинаций с фиксированными дозами флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) и умеклидиния бромид + вилантерол (62,5+25 мкг). В общей сложности 10355 пациентов с ХОБЛ, имевшие одно или более умеренное или тяжелое обострение в анамнезе за предыдущие 12 мес, были рандомизированы (2:2:1) на получение комбинаций вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерола 1 раз в день.

Демографические данные популяции в исследовании 3 по всем видам лечения были следующими: средний возраст 65 лет, 77% были представителями европеоидной расы, 66% мужчины и средний стаж курения 46,6 года, при этом 35% были идентифицированы как курильщики в настоящем. На момент начала исследования наиболее распространенными ЛС для лечения ХОБЛ были ингаляционный ГКС + антихолинергическое средство + бета-адреномиметик длительного действия (34%), ингаляционный ГКС + бета-адреномиметик длительного действия (26%), антихолинергическое средство + бета-адреномиметик длительного действия (8%) и антихолинергические средства (7%); средний прогнозируемый процент ОФВ₁ после бронходилатации составлял 46% (стандартное отклонение 15%), среднее соотношение ОФВ₁/ФЖЕЛ после бронходилатации — 0,47 (стандартное отклонение 0,12), а средняя доля обратимости обструкции — 10% (диапазон от −59 до 125%).

Функция легких

В исследованиях 1 и 2 первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем минимального (до применения препарата) ОФВ₁ на 85-й день (определяется как среднее значение ОФВ₁, полученное через 23 и 24 ч после предыдущей дозы на 84-й день). В обоих исследованиях совместное применение умеклидиния бромид и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол продемонстрировало статистически значимое увеличение по сравнению с применением плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, аналогичные результаты были продемонстрированы для вторичной конечной точки средневзвешенного ОФВ₁ (0–6 ч введения препарата) на 84-й день (таблица 1).

Таблица 1

Изменение  геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ₁ и средневзвешенного значение ОФВ₁ (0-6 ч) на 12-й нед (дни 84/85)

¹ На 85-й день.

² На 84-й день.

Более высокие  значения ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем с течением времени были выявлены в группе получавших умеклидиния бромид и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол по сравнению с получавшими плацебо и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, начиная с 15 мин после применения на 1-й день.

В исследовании 3 применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) продемонстрировало статистически значимое улучшение функции легких (среднее изменение минимального значения ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем на 52-й нед) по сравнению с комбинациями флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол. Среднее изменение минимального ОФВ₁ (перед введением дозы) на 52-й нед от исходного уровня для комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат составило 97 мл по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол (95% ДИ: 85, 109; p<0,001) и 54 мл по сравнению с комбинацией умеклидиния бромид + вилантерол (95% ДИ: 39, 69; p<0,001). Влияние на функцию легких (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем минимального ОФВ₁) при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат по сравнению с применением комбинаций флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол наблюдалось во всех временных точках в течение 52-недельного исследования.

Обострение болезни

В исследовании 3 первичной конечной точкой была годовая частота развития умеренных и тяжелых обострений во время лечения у пациентов с ХОБЛ, получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по сравнению с применением комбинаций флутиказона фуроат + вилантеролом и умеклидиния бромид + вилантерол. Обострения определялись как ухудшение двух или более основных симптомов (одышка, объем и гнойность мокроты) или ухудшение любого одного основного симптома вместе с любым одним из следующих второстепенных симптомов: боль в горле, простуда (выделения из носа и/или заложенность носа), лихорадка без других причин и усиление кашля или свистящего дыхания в течение по крайней мере 2 дней подряд. Обострение считалось средней тяжести, если требовалось лечение системными ГКС и/или антибиотиками, и тяжелым, если приводило к госпитализации или летальному исходу. Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат статистически значимо снизило ежегодную частоту развития обострений средней и тяжелой степени во время лечения на 15% по сравнению с получением комбинации флутиказона фуроат + вилантеролом и на 25% по сравнению с комбинацией умеклидиния бромид + вилантерол (таблица 2).

Таблица 2

Частота умеренных и тяжелых обострений ХОБЛ (исследование 3)¹

¹ Анализы во время лечения исключали данные об обострениях, собранные после прекращения исследования.

Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат статистически значимо снижало риск развития обострения ХОБЛ средней и тяжелой степени, измеряемый по времени до первого обострения, по сравнению с комбинациями флутиказона фуроат + вилантерол (14,8%; 95% ДИ: 9,3; 19,9; p<0,001) и умеклидиния бромид + вилантерол (16%; 95% ДИ: 9,4; 22,1; p<0,001). Применение этой комбинации снижало ежегодную частоту развития тяжелых обострений ХОБЛ во время лечения (т.е. требующие госпитализации или приводящие к летальному исходу) на 13% по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантеролом (95% ДИ: −1, 24; p=0,064), что не было статистически значимым. Статистически значимо снижалась ежегодная частота развития тяжелых обострений ХОБЛ во время лечения (на 34%) по сравнению с применением комбинации умеклидиния бромид + вилантерол (95% ДИ: 22, 44; p<0,001).

Качество жизни, связанное со здоровьем

Во всех 3 исследованиях качество жизни, связанное со здоровьем, оценивалось с использованием респираторного опросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ-C) для пациентов с ХОБЛ, сокращенной версии для конкретного заболевания. Результаты были преобразованы в данные по SGRQ для целей отчетности. В исследовании 1 частота ответов на лечение на 12-й нед (определяется как снижение количества баллов по сравнению с исходным уровнем на 4 или более) составила 40% для совместного применения умеклидиния бромида и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол против 35% для применения плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерола (ОР 1,2; 95% ДИ: 0,8; 1,8). В исследовании 2 частота ответов на лечение на 12-й нед составила 35% для совместного применения умеклидиния бромида и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол против 21% для применения плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (ОР 2; 95% ДИ: 1,3; 3,1). В исследовании 3 частота ответов на лечение на 52-й нед была статистически значимо выше у пациентов, получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (42%), по сравнению с комбинациями флутиказона фуроат + вилантерол (34%; ОР 1,41; 95% ДИ: 1,29; 1,55; p<0,001) и умеклидиния бромид + вилантерол (34%; ОР 1,41; 95% ДИ: 1,26; 1,57; p<0,001).

Другие конечные точки

В исследованиях 1 и 2 пациенты, получавшие сочетание умеклидиния бромид и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, в среднем использовали меньше купирующих заболевание препаратов по сравнению с получавшими плацебо и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол в течение 1–12 нед. В исследовании 3 пациенты, получавшие комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, в среднем использовали меньше купирующих заболевание препаратов (среднее количество применений в день и доля 24-часовых периодов без этих средств) по сравнению с получавшими комбинации флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол в течение 52-недельного исследования.

Астма

Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат оценивали у 2436 пациентов в рандомизированном двойном слепом с параллельными группами контролируемом подтверждающем исследовании продолжительностью от 24 до 52 нед у взрослых пациентов с астмой, недостаточно контролируемой текущей комбинированной терапией (ингаляционный ГКС и бета-агонист длительного действия) (исследование 4, NCT#02924688).

Пациенты, имевшие ≥1,5 балла по опроснику ACQ-6 при текущем лечении астмы с применением ингаляционного ГКС (более 250 мкг флутиказона пропионата в день или эквивалентный препарат) и бета-агониста длительного действия, вступили в 3-недельный вводный период применения комбинации флутиказона пропионат + салметерол (250+50 мкг) 2 раза в день. Пациенты с неадекватным контролем (количество баллов по ACQ-6 ≥1,5) после вводного периода были переведены на применение комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) 1 раз в день в течение 2-недельного периода стабилизации. После 5-недельного вводного периода и периода стабилизации пациенты, соответствующие критериям участия, были рандомизированы для получения 1 раз в день ингаляций комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг, n=406 или 25+62,5+200 мкг, n=408), сочетания флутиказона фуроат и комбинации умеклидиния бромид + вилантерол (100+31,25+25 мкг, n=405), сочетания флутиказона фуроата, умеклидиния бромида и вилантерола (200+31,25+25 мкг, n=404) и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг, n=407 или 200+25 мкг, n=406).

Во всех группах лечения исходные демографические показатели были одинаковыми. Большинство испытуемых были женщинами (62%), европеоидной расы (80%) и никогда не курили (81%), средний возраст составлял 53 года и средняя продолжительностью астмы — 21 год (диапазон 1–70). В исследовании не участвовали курильщики в настоящем; у курильщиков в прошлом средний стаж курения составлял 4,3 года. В предшествовашие 12 мес 85% пациентов сообщили о каком-либо обострении, примерно 63% сообщили об обострении, которое потребовало применения пероральных/системных ГКС и/или госпитализации.

При скрининге средний прогнозируемый процент ОФВ₁ до применения бронходилататоров составлял 58,5% (стандартное отклонение 12,8%), средняя доля обратимости обструкции — 29,9% (стандартное отклонение 18,1%) при средней абсолютной обратимости 484 мл (стандартное отклонение 274 мл), а средний балл по опроснику ACQ-6 составил 2,5 (стандартное отклонение 0,6). В течение 5-недельного вводного периода и периода стабилизации наблюдалось улучшение как функции легких (увкличение минимального ОФВ₁ на 287 мл), так и контроля астмы (средний балл по ACQ-6 снизился на 0,6). При рандомизации большинство пациентов (93%) оставались плохо контролируемыми (средний балл по ACQ-6 1,9), средний прогнозируемый процент ОФВ₁ до применения бронходилататоров составлял 68,2% (стандартное отклонение 14,8%).

Функция легких

Первичной конечной точкой эффективности было изменение минимального уровня ОФВ₁ на 24-й нед по сравнению с исходным уровнем. Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат в дозах 25+62,5+100 и 25+62,5+200 мкг показало статистически значимое улучшение функции легких по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 мкг и 200+25 мкг соответственно (таблица 3).

Таблица 3

Изменение минимального ОФВ₁при оценке методом наименьших квадратов по сравнению с исходным уровнем на 24-й нед

Разница в изменении уровня минимального ОФВ₁ на 24-й нед от исходного значения для комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол (200+25 мкг) составила 59 мл (95% ДИ: 15, 102). Изменение ОФВ₁ по сравнению с исходным уровнем через 3 ч после введения улучшало значение первичной конечной точки в большей степени при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) (111 мл, 95% ДИ: 67, 155) и при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+200 мкг) по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол (200+25 мкг) (118 мл, 95% ДИ: 74, 162).

Начало действия было определено в отдельном исследовании, проведенном с использованием комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, среднее время до начала (определяемое как увеличение среднего ОФВ₁ на 100 мл по сравнению с исходным уровнем) составляло приблизительно 15 мин. Дополнительные бронходилатирующие эффекты умеклидиния бромида в комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат по сравнению с комбинацией флутиказона фуроат + вилантерол наблюдались в течение 24-часового периода применения, о чем свидетельствуют значения ОФВ₁ через 3 ч после применения, средневзвешенного и минимального ОФВ₁. Бронходилатирующий эффект комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат последовательно наблюдались с 1-й по 24-ю нед.

Обострение заболевания

Обострения астмы оценивались в течение 52-недельного периода лечения. Обострения определялись как ухудшение астмы, требующее применения системных ГКС (или по крайней мере удвоения поддерживающей дозы) в течение не менее 3 дней или госпитализации, или посещения отделения неотложной помощи по поводу астмы, требующей применения системных ГКС.

В описательном объединенном анализе средняя годовая частота обострений составила 0,31 для комбинации вилантерол + умеклидиния бромида + флутиказона фуроат в дозах 25+62,5+100 и 25+62,5+200 мкг (127 из 814 (16%) пациентов сообщили об обострениях) и 0,31 для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 и 200+25 мкг (132 из 813 (16%) пациентов сообщили об обострениях) (снижение частоты на 2,6%; 95% ДИ: −26,2, 24,9). В описательных неупорядоченных анализах средние годовые показатели обострений составили 0,41 и 0,23 для комбинаций вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат в дозах 25+62,5+100 и 25+62,5+200 мкг соответственно. Средние показатели обострений за год составили 0,38 и 0,26 для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в дозах 100+25 и 200+25 мкг соответственно.

Качество жизни, связанное со здоровьем

Дополнительная оценка эффективности проводилась по опроснику ACQ. Результаты опроса по ACQ-7 включали 7 вопросов о симптомах, ОФВ₁ и использовании бронходилататоров, купирующих приступ, и оценивались на 24-й нед.

В описательном объединенном исследовании доля ответивших по ACQ-7 в пользу комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 и 25+62,5+200 мкг) на 24-й нед составила 63% по сравнению с 55% для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 и 200+25 мкг) (ОР 1,43; 95% ДИ: 1,16; 1,76).

В развернутом описательном исследовании частота ответов по ACQ-7 на 24-й нед в пользу комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) составила 62% по сравнению с 52% для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) (ОР 1,59; 95% ДИ: 1,18; 2,13). Частота ответов по ACQ-7 в пользу комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+200 мкг) на 24-й нед составила 64% по сравнению с 58% для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (200+25 мкг) (ОР 1,28; 95% ДИ: 0,95; 1,72). Показатели ответов по опроснику ACQ-5 (включающие 5 вопросов о симптомах из ACQ-7) на 24-й нед для объединенных и необъединенных исследований были аналогичны результатам опроса по ACQ-7.

ХОБЛ; астма (поддерживающее лечение у пациентов в возрасте 18 лет и старше).

Гиперчувствительность к компонентам комбинации; первичное лечение астматического статуса или других острых эпизодов ХОБЛ или астмы, когда требуется применение интенсивной терапии.

Беременность

Обзор рисков

Недостаточно данных по применению комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат или ее отдельных компонентов у беременных женщин, чтобы судить о риске, связанном с их применением. В исследовании репродукции на животных флутиказона фуроат и вилантерол, вводимые беременным крысам путем ингаляции отдельно или в комбинации в период органогенеза, не вызывали структурных аномалий плода. Самые высокие дозы флутиказона фуроата и вилантерола в этом исследовании были примерно в 4,5 и 40 раз выше МРДЧ у взрослых — 200 и 25 мкг соответственно. Умеклидиния бромид, вводимый путем ингаляции или п/к беременным крысам и кроликам, не оказывал неблагоприятного воздействия на развитие эмбриона при дозе, примерно в 40 и 150 раз соответственно выше МРДЧ в 62,5 мкг.

Предполагаемый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.

Клинические соображения

Материнский и/или эмбриофетальный риск, связанный с заболеванием. У женщин с плохо или умеренно контролируемой астмой существует повышенный риск нескольких перинатальных исходов, таких как преэклампсия у матери и недоношенность, низкий вес при рождении и малый гестационный возраст у новорожденного. Беременные женщины должны находиться под пристальным наблюдением и при необходимости корректировать прием ЛС для поддержания оптимального контроля над астмой.

Родоразрешение. Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат следует применять на поздних сроках беременности и во время родов только в том случае, если потенциальная польза перевешивает риски, связанные с применением бета-агонистов, влияющих на сократительную способность матки.

Данные, полученные на животных

Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не изучалась на беременных животных. Исследования на беременных животных проводились с применением флутиказона фуроата и вилантерола в комбинации и индивидуально с флутиказона фуроатом, умеклидиния бромидом или вилантеролом.

Комбинация флутиказона фуроат + вилантерол. В исследовании эмбриофетального развития беременные крысы получали флутиказона фуроат и вилантерол в период органогенеза в дозах, примерно в 4,5 и 40 раз превышающих МРДЧ (200 и 25 мкг соответственно) отдельно или в комбинации (в расчете на площадь поверхности при ингаляционных дозах до 95 мкг/кг/сут). Признаков структурных отклонений не наблюдалось.

Флутиказона фуроат. В двух отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали флутиказона фуроат в период органогенеза в дозах, примерно до 4,5 раза превышающих МРДЧ 200 мкг (в расчете на площадь поверхности тела при ингаляционных дозах для самки до 91 и 8 мкг/кг/сут соответственно). Ни у одного из видов не наблюдалось признаков структурных аномалий у плодов. В исследовании перинатального и послеродового развития на крысах самки получали флутиказона фуроат на поздних сроках беременности и лактации в дозах, примерно в 1,5 раза превышающих МРДЧ в 200 мкг (в расчете на площадь поверхности тела при ингаляционных дозах для самки до 27 мкг/кг/сут). Не наблюдалось признаков влияния на развитие потомства.

Умеклидиния бромид. В двух отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали умеклидиния бромид в период органогенеза в дозах примерно до 40 и 150 раз соответственно превышающих МРДЧ в 62,5 мкг (на основе AUC при ингаляционных дозах для самки до 278 мкг/кг/сут у крыс и при п/к дозах до 180 мкг/кг/сут у кроликов). Признаков тератогенного воздействия не наблюдалось ни у одного из видов. В исследовании перинатального и послеродового развития на крысах самки получали умеклидиния бромид в поздние периоды беременности и лактации в дозах, примерно в 20 раз превышающих МРДЧ (на основе AUC при п/к дозах до 60 мкг/кг/сут). Не наблюдалось признаков влияния на развитие потомства.

Вилантерол. В двух отдельных исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали вилантерол в период органогенеза в дозах, примерно в 13000 и 760 раз соответственно превышающих МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при ингаляционных дозах для самки до 33700 мкг/кг/сут у крыс и на основе AUC при ингаляционных дозах до 5740 мкг/кг/сут у кроликов). Не наблюдалось признаков структурных отклонений ни при какой дозе у крыс или кроликов, примерно в 120 раз превышающей МРДЧ (на основе AUC при дозах до 591 мкг/кг/сут). Однако у кроликов наблюдались изменения скелета плода при введении доз, примерно в 760 или 840 раз превышающих МРДЧ (на основе AUC при материнских ингаляционных или п/к дозах 5740 или 300 мкг/кг/сут соответственно). Изменения скелета включали уменьшение или отсутствие окостенения в теле шейных позвонков и пястных костях. В исследовании перинатального и послеродового развития на крысах самки получали вилантерол на поздних сроках беременности и в периоды лактации в дозах, примерно в 3900 раз превышающих МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела при пероральных дозах для самки до 10000 мкг/кг/сут). Не наблюдалось признаков влияния на развитие потомства.

Кормление грудью

Обзор рисков

Отсутствует информация о присутствии флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола в грудном молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влиянии на выработку молока. Умеклидиния бромид был обнаружен в плазме потомства лактирующих крыс, получавших умеклидиния бромид, что свидетельствует о его присутствии в материнском молоке. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, ассоциированными с применением флутиказона фуроата, умеклидиния бромида или вилантерола или основным состоянием матери.

Данные

П/к введение умеклидиния бромида кормящим крысам в дозе, превышающей или равной 60 мкг/кг/сут, создало поддающийся количественной оценке уровень умеклидиния бромида у 2 из 54 детенышей, что может свидетельствовать о проникновении умеклидиния бромида в крысиное молоко.

Следующие побочные реакции более подробно расматриваются в разделе «Меры предосторожности»: серьезные осложнения, связанные с астмой, – госпитализация, интубация, смертельный исход, инфекция, вызванная Candida albicans, повышенный риск развития пневмонии при ХОБЛ, подавление иммунитета и риск инфекций, гиперкортицизм и угнетение функции надпочечников, парадоксальный бронхоспазм, сердечно-сосудистые эффекты, снижение МПКТ, обострение узкоугольной глаукомы, усиление задержки мочеиспускания.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не может напрямую сопоставляться с результатами других клинических исследований и может не отражать данные, наблюдаемые на практике.

Опыт клинических исследований при ХОБЛ

Безопасность применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат при ХОБЛ подтверждена данными двух 12-недельных клинических исследований с одновременным применением умеклидиния бромида и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол в фиксированных дозах и 52-недельного исследования по применению комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) в сравнении с комбинациями флутиказона фуроат + вилантерол и умеклидиния бромид + вилантерол с фиксированными дозами.

Исследования 1 и 2

В двух 12-недельных клинических исследованиях (исследование 1 — NCT#01957163 и исследование 2 — NCT#02119286) оценивали совместное применение умеклидиния бромида и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, входящих в состав комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, по сравнению с применением плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол. В общей сложности 824 пациента с ХОБЛ в двух 12-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях получали 1 раз в день как минимум 1 дозу умеклидиния бромида 62,5 мкг и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) или плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) (средний возраст 64 года, 92% представители европеоидной расы, 66% мужчины во всех группах лечения). Данные по частоте побочных реакций, связанных с применением умеклидиния бромида (62,5 мкг) и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг), приведенные в таблице 4, основаны на результатах двух 12-недельных исследований.

Таблица 4

Побочные реакции, отмеченные при применении умеклидиния бромида и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол с частотой ≥1% и чаще, чем при применении плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерола, у пациентов с ХОБЛ (исследования 1 и 2)

Исследование 3 — долгосрочные данные о безопасности

В 52-недельном двойном слепом клиническом исследовании (исследование 3, NCT#02164513) оценивали долгосрочную безопасность применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) по сравнению с комбинациями в фиксированных дозах флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) и умеклидиния бромид + вилантерол (62,5+25 мкг). В общей сложности 10355 пациентов с ХОБЛ и умеренными или тяжелыми обострениями в анамнезе в течение предыдущих 12 мес были рандомизированы (2:2:1) для получения комбинаций вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, флутиказона фуроат + вилантерол или умеклидиния бромид + вилантерол, вводимых 1 раз в день (средний возраст 65 лет, 77% представители европеоидной расы, 66% мужчины во всех группах лечения).

Частота побочных реакций, отмеченных в долгосрочном исследовании, соответствовала таковой в исследованиях 1 и 2. Однако в дополнение к побочным реакциям, возникавшим у ≥1% пациентов, получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (n=4151) в течение 52 нед, также наблюдались инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, бронхит, кандидоз полости рта, артралгия, грипп, синусит, фарингит, ринит, запор, инфекция мочевыводящих путей и дисфония.

Опыт клинических исследований при астме

Безопасность применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат при астме подтверждена результатами рандомизированного двойного слепого исследовании с параллельными группами и активным контролем продолжительностью от 24 до 52 нед (исследование 4, NCT#02924688), в котором приняли участие 2436 взрослых пациентов, с недостаточным контролем астмы при комбинированной терапии (ингаляционный ГКС плюс бета-агонист длительного действия). В общей популяции пациентов 62% составляли женщины и 80% — представители европеоидной расы, средний возраст — 53 года. Побочные реакции, наблюдавшиеся в группах, получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, были аналогичны тем, которые отмечали в группе получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол.

Таблица 5

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат у пациентов с астмой

Данные пострегистрационных наблюдений

В дополнение к побочным реакциям, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, в пострегистрационный период применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат отмечались следующие побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленногоо размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС. Эти осложнения были выбраны для включения либо из-за их серьезности, частоты сообщений, либо предполагаемой причинно-следственной связи с применением данной комбинации, либо из-за сочетания этих факторов.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу.

Ингибиторы CYP3А4

Флутиказона фуроат и вилантерол являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола увеличивает системное воздействие флутиказона фуроата и вилантерола. Следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и кетоконазола и других известных сильных ингибиторов CYP3A4.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и ЛС, удлиняющие интервал QTc

Вилантерол, как и другие бета₂-агонисты, следует назначать с особой осторожностью пациентам, получающим ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или ЛС, которые, как известно, увеличивают интервал QTc, или в течение 2 нед после прекращения приема таких ЛС, поскольку действие агонистов адренергических рецепторов на ССС может усиливаться. Применение ЛС, способных удлинять интервал QTc, повышает риск развития желудочковых аритмий.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы не только блокируют легочный эффект бета-агонистов, таких как вилантерол, но также могут вызывать тяжелый бронхоспазм у пациентов с ХОБЛ или астмой. В связи с этим пациентам с ХОБЛ или астмой обычно не следует назначать бета-адреноблокаторы. Однако при отсутствии приемлемых альтернатив можно рассматривать возможность применения кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя их следует назначать с осторожностью.

Некалийсберегающие диуретики

Изменения на ЭКГ и/или гипокалиемия, которые могут возникнуть в результате приема некалийсберегающих диуретиков (такие как петлевые или тиазидные), могут быть резко усилены при сопутствующем применении бета-агонистов, особенно при превышении рекомендуемой дозы бета-агониста. Хотя клиническое значение этих эффектов неизвестно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бета-агонистов и некалийсберегающих диуретиков.

Антихолинергические средства

Существует возможность аддитивного взаимодействия при одновременном применении антихолинергических ЛС. Поэтому следует избегать одновременного применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и других антихолинергических ЛС, поскольку это может привести к усилению антихолинергических побочных эффектов.

Отсутствуют данные о передозировке комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат у человека. Риски, связанные с передозировкой отдельных компонентов, относятся и к самой комбинации.

Симптомы

Вилантерол. Ожидаемыми признаками и симптомами передозировки вилантерола являются чрезмерная бета-адренергическая стимуляция и/или возникновение или усиление любых признаков и симптомов бета-адренергической стимуляции (например, судороги, стенокардия, гипертония или гипотензия, тахикардия с частотой до 200 уд./мин, аритмия, нервозность, головная боль, тремор, мышечные судороги, сухость во рту, ощущение сердцебиения, тошнота, головокружение, усталость, недомогание, бессонница, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз). Как и в случае с другими ингаляционными симпатомиметиками, остановка сердца и даже смерть могут быть связаны с передозировкой вилантерола.

Умеклидиния бромид. Высокие дозы умеклидиния бромида могут привести к появлению антихолинергических признаков и симптомов.

Флутиказона фуроат. Из-за низкой системной биодоступности (15,2%) и отсутствия острых системных эффектов, связанных с его применением в клинических исследованиях, передозировка флутиказона фуроата вряд ли потребует какого-либо лечения, кроме наблюдения. При длительном применении в чрезмерных дозах могут возникнуть системные эффекты, такие как гиперкортицизм.

Лечение: прекращение приенения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, назначение соответствующей симптоматической и/или поддерживающей терапии. Можно рассмотреть целесообразность применения кардиоселективного бета-адреноблокатора, принимая во внимание, что оно может вызвать бронхоспазм. В случаях передозировки рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности.

Ингаляционно, 1 раз в день, в одно и то же время каждый день.

Серьезные осложнения, связанные с астмой, — состояния требующие госпитализации, интубации, смертельный исход

Применение агонистов бета₂-адренорецепторов длительного действия в качестве монотерапии (без ингаляционного ГКС) при астме связано с повышенным риском смерти, связанной с астмой. Имеющиеся данные контролируемых клинических исследований также свидетельствуют о том, что применение таких агонистов в качестве монотерапии увеличивает риск развития состояний, связанных с астмой, требующих госпитализации у детей и подростков. Это считается следствием монотерапии ЛС класса бета-агонистов длительного действия. При применении таких агонистов в комбинации с ингаляционным ГКС в фиксированных дозах данные крупных клинических исследований не показывают значительного увеличения риска развития серьезных осложнений, связанных с астмой (необходимость госпитализации, интубации, смерть), по сравнению с применением ингаляционного ГКС в монотерапии.

Серьезные осложнения, связанные с астмой, при применении комбинации ингаляционного ГКС и бета-агониста длительного действия

Четыре крупных 26-недельных рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследования безопасности с активным контролем  были проведены для оценки риска развития серьезных осложнений, связанных с астмой, при применении бета-агониста длительного действия в комбинации с ингаляционным ГКС в фиксированных дозах по сравнению с монотерапией ингаляционным ГКС у пациентов с астмой. В трех исследованиях участвовали взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше, в одном из них сравнивали применение комбинации будесонид + формотерол и будесонида, в другом применение порошка для ингаляций комбинации флутиказона пропионат + салметерол с порошком для ингаляций флутиказона пропионата и еще в одном исследовании — применение комбинации мометазона фуроат + формотерол и мометазона фуроата. Четвертое исследование включало детей от 4 до 11 лет, и сравнивались порошок для ингаляций комбинации флутиказона пропионат + салметерол и порошок для ингаляций флутиказона пропионата. Основной конечной точкой безопасности для всех четырех исследований были серьезные осложнения, связанные с астмой (необходимость госпитализации, интубации, смертельный исход). Связь осложнений с астмой определял по слепому принципу независимый комитет.

Три исследования с участием взрослых и подростков были разработаны таким образом, чтобы исключить предел риска 2,0, а исследование с участием детей — чтобы исключить предел риска 2,7. Каждое отдельное испытание соответствовало заранее поставленной цели и продемонстрировало, что применение комбинации ингаляционного ГКС и бета-агониста длительного действия не уступает монотерапии ингаляционным ГКС. Метаанализ данных трех исследований для взрослых и подростков не показал значительного увеличения риска серьезных осложнений, связанных с астмой, при применении комбинации ингаляционного ГКС и бета-агониста длительного действия в фиксированных дозах по сравнению с монотерапией ингаляционным ГКС (таблица 6). Дизайн этих исследований не ставил целью исключить все риски развития серьезных осложнений, связанных с астмой.

Таблица 6

Метаанализ серьезных осложнений, связанных с астмой, у пациентов в возрасте 12 лет и старше

¹ Рандомизированные субъекты, получившие не менее 1 дозы исследуемого препарата. Запланированное лечение, используемое для анализа.

² Оценено с использованием модели пропорциональных рисков Кокса для времени до первого события с базовыми рисками, стратифицированными по каждому из 3 исследований.

³ Количество субъектов с событием, произошедшим в течение 6 мес после первого применения исследуемого препарата или через 7 дней после последней даты приема исследуемого препарата, в зависимости от того, какая дата была позже. У субъектов могло быть одно или несколько событий, но для анализа учитывалось только первое.

В исследовании безопасности для детей приняли участие 6208 детей в возрасте от 4 до 11 лет, которые получали ИГКС/ДДБА (порошок для ингаляций флутиказона пропионат/сальметерол) или ингаляционный ГКС (порошок для ингаляций флутиказона пропионат). В этом исследовании 27/3107 (0,9%) испытуемых, рандомизированных в группу приема ингаляционного ГКС и агониста и бета-агониста длительного действия, и 21/3101 (0,7%) испытуемых, рандомизированных в группу приема ингаляционного ГКС, испытали серьезное событие, связанное с астмой. Не было никаких смертей или интубаций, связанных с астмой. Ингаляционный ГКС + бета-агонист длительного действия не показали значительно повышенного риска серьезного события, связанного с астмой, по сравнению с ингаляционным ГКС, основанного на заранее заданном пределе риска (2,7), с оценочным отношением риска времени к первому событию 1,29 (95% ДИ: 0,73, 2,27). Вилантерол +умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не показан для применения у педиатрических пациентов в возрасте 17 лет и младше.

Многоцентровое исследование SMART

28-недельное плацебо-контролируемое исследование в США, в котором сравнивали безопасность применения салметерола и плацебо, каждый из которых добавляли к обычной терапии астмы, показало увеличение смертности от астмы у пациентов, получавших салметерол (13 из 13176 у пациентов, получавших салметерол, против 3 из 13179 у пациентов, получавших плацебо; ОР 4,37; 95% ДИ: 1,25; 15,34). Использование фоновых ингаляционных ГКС в исследовании SMART не требовалось. Повышенный риск смертельного исхода, связанного с астмой, рассматривается как обусловленный  монотерапией бета-агонистами длительного действия.

Ухудшение течения болезни и обострение заболевания

Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не следует назначать пациентам во время быстро ухудшающихся или потенциально опасных для жизни эпизодов ХОБЛ или астмы. Применение этой комбинации не изучалось у пациентов с обострением ХОБЛ или астмы. Данная комбинация не должна применяться для первичной терапии в данной ситуации.

Если применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) не позволяет контролировать симптомы бронхоконстрикции, ингаляции бета₂-агониста короткого действия становятся менее эффективными или пациенту требуется бóльшая доза бета₂-агониста короткого действия, чем обычно, что может быть признаком ухудшения течения заболевания. В этих условиях необходимо немедленно провести переоценку состояния пациента и схемы лечения ХОБЛ. При ХОБЛ суточную дозу комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат увеличивать не следует. Увеличение дозы ингаляционных бета₂-агонистов короткого действия является признаком ухудшения астмы. В этой ситуации требуется немедленная переоценка схемы лечения с акцентом на необходимость применения дополнительных терапевтических вариантов. Не следует использовать более 1 ингаляции комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат 1 раз в день.

Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не следует применять для облегчения острых симптомов, т.е. для купирования острых эпизодов бронхоспазма. Эта комбинация не изучалась для применения при облегчении острых симптомов, и для этой цели не следует использовать дополнительные дозы. Острые симптомы следует купировать применением ингаляционного бета₂-агониста короткого действия. В начале применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат пациенты, регулярно получавшие пероральные или ингаляционные бета₂-агонисты короткого действия (например, 4 раза в день), должны быть проинформированы о необходимости прекратить их регулярное применение и использовать эти препараты только для симптоматического облегчения острых респираторных симптомов. При назначении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат лечащий врач должен также назначить ингаляционный бета₂-агонист короткого действия и проинструктировать пациента о том, как его следует использовать.

Необходимо избегать чрезмерного применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и его совместного применения с другими бета-агонистами длительного действия, т.к. это может привести к передозировке. Сообщалось о клинически значимых сердечно-сосудистых эффектах и смертельных исходах в связи с чрезмерным применением ингаляционных симпатомиметических ЛС. Пациенты, получающие комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, не должны по какой-либо причине применять другую терапию, включающую применение бета-агонистов длительного действия (например, салметерол, формотерол, арформотерол, индакатерол).

Кандидоз ротоглотки

Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат содержит флутиказона фуроат, являющийся ингаляционным ГКС. Локализованные инфекции полости рта и глотки, выванные Candida albicans, отмечались у субъектов, получавших пероральные ингаляционные ЛС, содержащие флутиказона фуроат. При развитии такой инфекции следует назначать соответствующую местную или системную (перорально) противогрибковую терапию, пока продолжается применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. В некоторых случаях может потребоваться прервать применение этой комбинации. Необходимо рекомендовать пациенту полоскать рот водой, не глотая, после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат для снижения риска развития кандидоза ротоглотки.

Пневмония

Сообщалось о развитии инфекций нижних дыхательных путей, включая пневмонию, после ингаляционного введения ГКС.

Необходимо тщательно контролировать возможное развитие пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические особенности пневмонии и обострений ХОБЛ часто совпадают.

В двух 12-недельных исследованиях с участием пациентов с ХОБЛ (n=824) частота развития пневмонии составляла <1% для групп лечения с применением умеклидиния бромид в дозе 62,5 мкг и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) или сочетания плацебо и комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг). Фатальная пневмония возникла у 1 пациента, получавшего плацебо и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол.

В 52-недельном исследовании с участием пациентов с ХОБЛ (n=10355) частота развития пневмонии составила 8% при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (25+62,5+100 мкг) (n=4151), 7% — комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) (n=4134) и 5% — умеклидиния бромид + вилантерол (62,5+25 мкг) (n=2070). Пневмония со смертельным исходом произошла у 12 из 4151 пациента (0,35 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, у 5 из 4134 пациентов (0,17 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, и у 5 из 2070 пациентов (0,29 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию умеклидиния бромид + вилантерол.

В исследовании на летальность с применением комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) со средней продолжительностью лечения 1,5 года у 16568 пациентов с ХОБЛ средней тяжести и сердечно-сосудистыми заболеваниями годовой показатель заболеваемости пневмонией составил 3,4 на 100 пациенто-лет для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол, 3,2 для плацебо, 3,3 для флутиказона фуроата в дозе 100 мкг и 2,3 для вилантерола в дозе 25 мкг. Смерть от пневмонии во время лечения произошла у 13 пациентов, получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, у 9 пациентов, получавших плацебо, 10 пациентов, получавших флутиказона фуроат, и 6 пациентов, получавших вилантерол (<0,2 на 100 пациенто-лет для каждой группы лечения).

Иммуносупрессия и риск развития инфекционных заболеваний

Ветряная оспа и корь могут иметь более серьезное или даже смертельное течение у восприимчивых детей или взрослых, получающих ГКС. Следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать заражения, у пациентов, которые не перенесли эти заболевания или не были должным образом иммунизированы. Неизвестно, как доза, способ и продолжительность введения ГКС влияют на риск развития диссеминированной инфекции. Вклад основного заболевания и/или предшествующего лечения ГКС в риск развития также неизвестен. Если пациент подвергается воздействию ветряной оспы, может быть показана профилактика с применением Ig к вирусу ветряной оспы. Если пациент болен корью, может быть показана профилактика с помощью объединенного Ig для в/м введения. Если развивается ветряная оспа, может быть рассмотрено лечение противовирусными ЛС.

Ингаляционные ГКС следует применять с осторожностью у пациентов с активными или латентными туберкулезными инфекциями дыхательных путей, а также системными грибковыми, бактериальными, вирусными, паразитарными инфекциями или простым герпесом глаз.

Перевод пациентов с системной терапии ГКС

Подавление ГГНС/надпочечниковая недостаточность. Следует соблюдать особую осторожность при переводе пациентов с системных ГКС на ингаляционные, поскольку у таких пациентов во время и после перевода отмечались случаи смерти из-за недостаточности надпочечников. После отмены системных ГКС требуется несколько месяцев для восстановления функции ГГНС.

Пациенты, ранее получали преднизолон в дозе 20 мг или более (или его эквивалент), могут быть наиболее восприимчивыми, особенно когда прием системных ГКС у них был почти полностью отменен. В течение этого периода подавления ГГНС у пациентов могут проявляться признаки и симптомы недостаточности надпочечников при воздействии травмы, хирургического вмешательства или инфекции (особенно гастроэнтерита) или других состояний, связанных с большой потерей электролитов. Хотя комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат может контролировать симптомы ХОБЛ или астмы во время этих эпизодов, в рекомендуемых дозах системное поступление ГКС происходит в меньшем, чем физиологическое, количестве и не обеспечивает минералокортикоидной активности, необходимой для преодоления таких чрезвычайных состояний.

В периоды стресса, тяжелого обострения ХОБЛ или тяжелого приступа астмы пациентам, у которых был отменен прием системных ГКС, следует немедленно возобновить прием пероральных ГКС (в больших дозах) и обратиться к лечащему врачу для получения дальнейших инструкций. Этим пациентам также следует дать указание иметь при себе карточку с предупреждением о том, что им могут потребоваться дополнительные системные ГКС в периоды стресса, тяжелого обострения ХОБЛ или тяжелого приступа астмы. Пациентам, получающим пероральные ГКС, следует постепенно уменьшать их системное применение во время перевода на терапию комбинацией вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. Суточную дозу преднизолона следует уменьшать на 2,5 мг еженедельно во время применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. Во время отмены пероральных ГКС следует тщательно контролировать функцию легких (ОФВ₁), применение бета-агонистов и симптомы ХОБЛ или астмы. Кроме того, пациенты должны наблюдаться на предмет наличия признаков и симптомов недостаточности надпочечников, таких как усталость, вялость, слабость, тошнота и рвота, а также артериальная гипотензия.

Выявление аллергических состояний, ранее подавляемых системными ГКС. Перевод пациентов с системной терапии ГКС на применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат может привести к проявлению  аллергических состояний, которые ранее подавлялись системной терапией ГКС (например, ринит, конъюнктивит, экзема, артрит, эозинофильные состояния).

Симптомы отмены ГКС. Во время отмены пероральных ГКС у некоторых пациентов могут наблюдаться такие симптомы, как боль в суставах и/или мышцах, усталость, депрессия, несмотря на поддержание или даже улучшение дыхательной функции.

Гиперкортицизм и подавление функции надпочечников. Вдыхаемый флутиказона фуроат всасывается в кровоток и может проявлять системные эффекты. Это влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось не наблюдаются при терапевтических дозах флутиказона фуроата в комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. Однако превышение рекомендуемой дозы или одновременное применение с сильным ингибитором CYP3A4 может привести к дисфункции ГГНС.

Из-за возможности значительной системной абсорбции ингаляционных ГКС у чувствительных пациентов необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, получающих комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, на предмет любых признаков системных эффектов ГКС. Особая осторожность требуется при наблюдении за пациентами после операции или в периоды стресса на предмет наличия признаков неадекватной реакции надпочечников.

Возможно, что системные эффекты ГКС, такие как гиперкортицизм и угнетение функции надпочечников (включая надпочечниковый криз), могут проявляться у небольшого числа пациентов, чувствительных к этим эффектам. Если возникают такие эффекты, необходимо медленно снижать дозу комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат в соответствии с принятыми процедурами снижения дозы системных ГКС и рассмотреть другие методы лечения симптомов ХОБЛ или астмы.

Взаимодействие с сильными ингибиторами CYP3А4

Следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и кетоконазола и других известных сильных ингибиторов CYP3A4 (в т.ч. ритонавир, кларитромицин, кониваптан, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, тролеандомицин, вориконазол), поскольку возможно усиление системных эффектов ГКС и побочных эффектов со стороны ССС.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и другие ингаляционные ЛС, комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат может вызвать парадоксальный бронхоспазм, который может быть опасным для жизни. Если после применения этой комбинации возникает парадоксальный бронхоспазм, следует немедленно купировать его ингаляционным бронходилататором короткого действия, прекратить применение данной комбинации, а также назначить альтернативную терапию.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

Реакции гиперчувствительности, такие как анафилаксия, ангионевротический отек, сыпь и крапивница, могут возникать после применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. Необходимо прекратить применение этой комбинации, если возникают такие реакции.

Сердечно-сосудистые эффекты

Вилантерол, как и другие бета₂-агонисты, может оказывать клинически значимый сердечно-сосудистый эффект у некоторых пациентов, что выражается увеличением частоты пульса, сАД или дАД, а также нарушениями сердечного ритма, такими как наджелудочковая тахикардия и экстрасистолы. При возникновении таких эффектов может потребоваться отмена комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. Кроме того, сообщалось, что бета-агонисты вызывают изменения на ЭКГ, такие как сглаживание зубца T, удлинение интервала QTc и депрессия сегмента ST, хотя клиническая значимость этих результатов неизвестна. Сообщалось о смертельных случаях в связи с чрезмерным употреблением ингаляционных симпатомиметических ЛС.

Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, как и другие симпатомиметические амины, следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно с коронарной недостаточностью, нарушениями сердечного ритма и гипертонией. В 52-недельном исследовании пациентов с ХОБЛ показатели, скорректированные с учетом воздействия, для любого серьезного неблагоприятного сердечного события во время лечения, включая несмертельные кровоизлияния в ЦНС и нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, смерть от сердечно-сосудистых событий во время лечения, составили 2,2 на 100 пациенто-лет для комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат (n=4151), 1,9 на 100 пациенто-лет для комбинации флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг) (n=4134) и 2,2 на 100 пациенто-лет для комбинации умеклидиния бромид + вилантерол (62,5+25 мкг) (n=2070). Подтвержденные случаи смерти во время лечения вследствие сердечно-сосудистых событий произошли у 20 из 4151 пациентов (0,54 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, у 27 из 4134 пациентов (0,78 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, и у 16 из 2070 пациентов (0,94 на 100 пациенто-лет), получавших комбинацию умеклидиния бромид + вилантерол.

В исследовании на летальность при применении комбинации флутиказона фуроат + вилантерола со средней продолжительностью лечения 1,5 года у 16568 пациентов с ХОБЛ средней тяжести и сердечно-сосудистыми заболеваниями, годовой показатель заболеваемости сердечно-сосудистыми осложнениями (обширный инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия, транзиторная ишемическая атака  или смерть во время лечения из-за сердечно-сосудистых событий) составил 2,5 на 100 пациенто-лет для данной комбинации в дозе 100+25 мкг, 2,7 для плацебо, 2,4 для флутиказона фуроата в дозе 100 мкг и 2,6 для вилантерола в дозе 25 мкг. Случаи смерти во время лечения из-за сердечно-сосудистых событий произошли у 82 пациентов, получавших комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол, у 86 пациентов, получавших плацебо, 80 пациентов, получавших флутиказона фуроат и 90 пациентов, получавших вилантерол (годовой показатель заболеваемости варьировал от 1,2 до 1,3 на 100 пациенто-лет для групп лечения).

Снижение МПКТ

Снижение МПКТ наблюдалось при длительном приеме ЛС, содержащих ингаляционные ГКС. Клиническое значение небольших изменений МПКТ в отношении долгосрочных последствий, таких как перелом, неизвестно. Пациенты с основными факторами риска снижения МПКТ, такими как длительная иммобилизация, семейный анамнез остеопороза, состояние в постменопаузе, употребление табака, пожилой возраст, плохое питание или хроническое употребление ЛС, способных уменьшать костную массу (например, противосудорожные ЛС, пероральные ГКС), должны находиться под наблюдением и лечиться в соответствии с установленными стандартами медицинской помощи. Поскольку пациенты с ХОБЛ часто имеют множество факторов риска снижения МПКТ, рекомендуется проводить ее оценку до начала применения комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат и периодически после этого. Если наблюдается значительное снижение МПКТ, а применение данной комбинации по-прежнему является важным с медицинской точки зрения для лечения ХОБЛ, необходимо рассмотреть возможность использования терапии для лечения или профилактики остеопороза.

Глаукома и катаракта, обострение закрытоугольной глаукомы

Сообщалось о случаях развития глаукомы, повышения ВГД и катаракты у пациентов с ХОБЛ или астмой после длительного применения ингаляционных ГКС или при применении ингаляционных антихолинергических средств. Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой. Необходимо контролировать признаки и симптомы острой закрытоугольной глаукомы (например, боль или дискомфорт в глазах, затуманенное зрение, цветные изображения в сочетании с покраснением глаз из-за  гиперемии конъюнктивы и отека роговицы).

Усиление задержки мочеиспускания

Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, содержащую антихолинергическое средство, следует применять с осторожностью у пациентов с задержкой мочи. Необходимо внимательно относиться к признакам и симптомам задержки мочи (например, затрудненное мочеиспускание, болезненное мочеиспускание), особенно у пациентов с гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Сопутствующие  состояния

Комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат, как и другие ЛС, содержащие симпатомиметические амины, следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, а также у пациентов с повышенной чувствительностью к симпатомиметическим аминам. Сообщалось, что агонист бета₂-адренорецепторов альбутерол при в/в введении усугубляет существующий сахарный диабет и кетоацидоз.

Гипокалиемия и гипергликемия

Применение агонистов бета-адренергических рецепторов может вызвать развитие значительной гипокалиемии у некоторых пациентов, возможно, из-за внутриклеточного шунтирования, что потенциально может привести к неблагоприятным сердечно-сосудистым эффектам. Снижение уровня калия в сыворотке крови обычно носит временный характер и не требует приема дополнительных средств. Бета-агонисты могут вызывать транзиторную гипергликемию у некоторых пациентов.

Влияние на рост

Ингаляционные ГКС могут вызывать снижение скорости роста при введении детям и подросткам.

Особые группы пациентов

Дети. Комбинация вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не показана для применения у детей и подростков. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов (в возрасте 17 лет и младше) не установлены. Контролируемые клинические исследования показали, что применение ингаляционных ГКС может вызывать снижение роста у детей. В этих исследованиях среднее снижение скорости роста составило приблизительно 1 см/год (диапазон от 0,3 до 1,8 см/год) и, по-видимому, связано с дозой и продолжительностью воздействия. Этот эффект наблюдался в отсутствие лабораторных доказательств подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, что позволяет предположить, что скорость роста является более чувствительным показателем системного воздействия ГКС у детей, чем некоторые обычно используемые тесты функции ГГНС. Долгосрочные последствия снижения скорости роста, связанного с применением ингаляционных ГКС, включая влияние на конечный рост взрослого человека, неизвестны. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами, рассчитанном на 1 год, оценивалось влияние однократного ежедневного приема 110 мкг флутиказона фуроата в составе назального спрея на скорость роста, оцениваемую с помощью стадиометрии. Испытуемыми были 474 ребенка препубертатного возраста (девочки в возрасте от 5 до 7,5 года и мальчики в возрасте от 5 до 8,5 года). Средняя скорость роста в течение 52-недельного периода лечения была ниже у пациентов, получавших назальный спрей флутиказона фуроата (5,19 см/год) по сравнению с плацебо (5,46 см/год). Среднее снижение скорости роста составило 0,27 см/год (95% ДИ: 0,06; 0,48).

Пожилой возраст. Основываясь на имеющихся данных, коррекция дозы комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат у пожилых пациентов не требуется, но нельзя исключать большей чувствительности у некоторых пожилых людей. В исследованиях 1 и 2 (исследования при совместном применении) 189 пациентам с ХОБЛ в возрасте 65 лет и старше, из которых 39 пациентов были в возрасте 75 лет и старше, вводили умеклидиния бромид в дозе 62,5 мкг и комбинацию флутиказона фуроат + вилантерол (100+25 мкг). В исследовании 3 по ХОБЛ 2265 пациентам в возрасте 65 лет и старше, из которых 565 пациентов были в возрасте 75 лет и старше, вводили комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат. В клиническом исследовании астмы (исследование 4) 159 испытуемым в возрасте 65 лет и старше, из которых 27 пациентов были в возрасте 75 лет и старше, вводили комбинацию вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат в дозах 25+62,5+100 мкг или 25+62,5+200 мкг. В целом различий в безопасности или эффективности между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось, клинический опыт также не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами.

Нарушение функции печени. Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не изучалось у пациентов с печеночной недостаточностью. Информация об отдельных компонентах представлена ниже.

Системное воздействие флутиказона фуроата увеличивалось до 3 раз у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми. Нарушение функции печени не оказывало влияния на системное воздействие вилантерола. Необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Необходимо осуществлять наблюдение за состоянием пациентов на предмет развития побочных действий, связанных с ГКС.

При применении умеклидиния бромида у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не наблюдалось существенного увеличения C_max или AUC, а также различий в связывании с белками плазмы крови между субъектами с умеренной печеночной недостаточностью и здоровыми контрольными группами. Исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились.

Нарушение функции почек. Применение комбинации вилантерол + умеклидиния бромид + флутиказона фуроат не изучалось у пациентов с нарушением функции почек. Информация об отдельных компонентах представлена ниже.

Не наблюдалось значительного увеличения экспозиции флутиказона фуроата или вилантерола у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

При применении умеклидиния бромида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) не наблюдалось существенного увеличения C_max или AUC, а также различий в связывании с белками плазмы крови между субъектами с тяжелой почечной недостаточностью и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

www.rxlist.com, 2022.