Залеплон (Zaleplonum) описание

N-[3-(3-Цианопиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)фенил]-N-этилацетамид

Производное пиразолопиримидинового ряда.

Фармакодинамика

Избирательно связывается с бензодиазепиновыми рецепторами 1-го типа (омега-1). Возбуждает бензодиазепиновые рецепторы рецепторных комплексов ГАМК типа А. Взаимодействие с омега-рецепторами приводит к открытию нейрональных ионоформных каналов для ионов хлора, развитию гиперполяризации и усилению процессов торможения в ЦНС. Существенно снижает латентное время засыпания, продлевает время сна (в первой половине ночи), не вызывает изменений в соотношении фаз сна. Дозы 5 и 10 мг не вызывают фармакологической толерантности при 2–4-недельном приеме. Кроме того, оказывает седативное, незначительно выраженное анксиолитическое, противосудорожное и центральное миорелаксирующее действие.

Фармакокинетика

Всасывание. При приеме внутрь быстро и почти полностью (примерно на 71%) всасывается, достигая C_max в крови через 4 ч. В результате пресистемного метаболизма абсолютная биодоступность составляет около 30%. Плазменная концентрация находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы.

Применение залеплона непосредственно после приема пищи может на 2 ч задержать T_max, не влияя на всасываемость.

Распределение. Залеплон является жирорастворимым соединением, V_d после в/в введения составляет приблизительно (1,4±0,3) л/кг. Вероятность взаимодействия с другими ЛС очень мала из-за связывания с белками плазмы (примерно 60%). Проникает в грудное молоко.

Метаболизм. В первичном метаболизме участвует альдегидоксидаза, которая приводит к образованию 5-оксозалеплона. Изофермент CYP3A4 также участвует в метаболизме залеплона с образованием дезэтилзалеплона, который в свою очередь с помощью альдегидоксидазы превращается в 5-оксодезэтилзалеплон. В дальнейшем продукты окисления подвергаются конъюгации с глюкуроновой кислотой. Все метаболиты залеплона фармакологически неактивны. При суточных дозах до 30 мг кумуляция не наблюдается. T_1/2 залеплона составляет приблизительно 1 ч.

Выведение. Выведение осуществляется в виде неактивных метаболитов, главным образом с мочой (71%) и каловыми массами (17%). 57% принятой дозы обнаруживается в моче в виде 5-оксозалеплона или его метаболитов, 9% дозы  — в виде 5-оксодезэтилзалеплона или его метаболитов, оставшаяся часть дозы  — в виде менее значимых метаболитов. Среди метаболитов, обнаруживаемых в каловых массах, преобладает 5-оксозалеплон. Быстро выводится из организма.

Фармакокинетика залеплона у пожилых людей, в т.ч. старше 75 лет, существенно не отличается от таковой у здоровых молодых пациентов.

Фармакокинетика залеплона у пациентов с почечной недостаточностью существенно не отличается от таковой у здоровых пациентов, хотя концентрация неактивных метаболитов при почечной недостаточности выше.

Кратковременное лечение тяжелых форм нарушений сна (затруднение засыпания), приводящих к чрезмерной усталости, затрудняющих повседневную активность и снижающих работоспособность.

Повышенная чувствительность; тяжелая печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность; синдром ночных апноэ; тяжелая легочная недостаточность; тяжелая миастения; беременность; период лактации; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Хроническая легочная недостаточность; печеночная и/или почечная недостаточность; алкогольная или лекарственная зависимость (в т.ч. в анамнезе); депрессия.

Данные о применении залеплона во время беременности отсутствуют, поэтому его применение во время беременности не рекомендуется. При назначении залеплона женщинам детородного возраста врачу следует в каждом отдельном случае предупреждать пациенток о необходимости немедленного обращения к врачу в случае зачатия или при планировании беременности.

В случае применения больших доз залеплона перед родами у новорожденного возможно развитие гипотермии, мышечной гипотонии, умеренной респираторной недостаточности.

Залеплон проникает в грудное молоко, поэтому его прием в период грудного вскармливания противопоказан.

Наиболее распространенными нежелательными эффектами залеплона являются амнезия, парестезия, сонливость и дисменорея.

Нежелательные эффекты, перечисленные ниже, представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). В рамках каждой группы нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита.

Нарушения психики: нечасто — деперсонализация, галлюцинации, депрессия, спутаннность сознания, апатия; частота неизвестна — сомнабулизм.

Со стороны нервной системы: часто — амнезия, парестезия, сонливость; нечасто — атаксия/нарушение координации; головокружение, нарушение внимания, паросмия, нарушения речи (дизартрия, невнятная речь), гипестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — ухудшение зрения, диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — гиперакузия.

Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — гепатотоксичность (повышение активности печеночных ферментов).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна — ангионевротический отек.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — дисменорея.

Общие нарушения и осложнения в месте введения: нечасто — астения, недомогание.

Прием алкоголя усиливает седативное действие залеплона. Одновременный прием нейролептиков, других снотворных средств, анксиолитиков, седативных ЛС, антидепрессантов, противоэпилептических ЛС, анестетиков, антигистаминных ЛС с седативным эффектом и наркотических анальгетиков ведет к усилению седативного эффекта залеплона. При одновременном применении с наркотическими анальгетиками возможно проявление эйфории.

Циметидин — неспецифический ингибитор печеночных ферментов (альдегидоксидазы и CYP3А4), повышает концентрацию залеплона в плазме крови на 85%.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин) повышают концентрацию залеплона в плазме и усиливают его седативный эффект; иногда может потребоваться коррекция дозы залеплона.

Сильные индукторы микросомальных ферментов печени (в т.ч. рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал) могут снизить эффективность залеплона на 25%.

Залеплон не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина и варфарина, коррекция дозы этих средств не требуется.

Взаимодействие ибупрофена с залеплоном не выявлено.

Фармакокинетическое взаимодействие между залеплоном и венлафаксином (замедленного высвобождения) не выявлено.

Подобно бензодиазепинам и другим бензодиазепиноподобным средствам, передозировка не вызывает жизнеугрожающих состояний, если залеплон не принимался в комбинации с другими средствами, угнетающими ЦНС, в т.ч. с алкоголем. В случае передозировки никогда не следует забывать о возможности комбинированного отравления.

Симптомы: угнетение ЦНС различной степени выраженности (от сонливости до комы). В случае легкого отравления возможны сонливость, спутанность сознания, летаргия, в более тяжелых случаях  — атаксия, мышечная гипотония, снижение АД, угнетение дыхания, окрашивание мочи в сине-зеленый цвет (признак развития хроматурии), реже — кома, в очень редких случаях — со смертельным исходом.

Лечение: антагонистом залеплона является флумазенил, который можно применять в качестве антидота при передозировке. В первый час после передозировки у больного, находящегося в сознании, следует вызвать рвоту; больному, находящемуся в бессознательном состоянии, промывают желудок, назначают активированный уголь. Мониторинг сердечной и дыхательной деятельности проводят в отделении интенсивной терапии.

Внутрь, непосредственно перед отходом ко сну, через 2 ч после приема пищи либо после того как пациент почувствует, что не может заснуть. Продолжительность применения не должна превышать 2 нед.

Максимальная суточная доза — 10 мг.

Прежде чем приступить к лечению, следует предупредить пациента о кратковременности курса лечения и возможности развития синдрома отмены по окончании лечения.

Можно назначать пациентам пожилого возраста, в т.ч. старше 75 лет. Фармакокинетика залеплона в этой возрастной группе не отличается от таковой у молодых пациентов.

Продолжительность лечения должна быть по возможности короткой и не превышать 2 нед. Продлить лечение можно лишь после тщательного клинического обследования пациента.

Нарушение сна может быть результатом физического или психического заболевания. Если после кратковременного лечения залеплоном сон не нормализуется или нарушение сна прогрессирует, следует пересмотреть диагноз.

Если пациент просыпается вскоре после полуночи в результате короткого T_1/2 залеплона, может потребоваться назначение другого средства с более длительным T_1/2. Следует предупреждать пациентов о недопустимости превышать рекомендуемую дозу.

Прием бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных средств короткого действия в течение нескольких недель может сопровождаться снижением снотворного эффекта.

Применение бензодиазепинов и бензодиазепиноподобных средств может привести к развитию физической и психической зависимости, вероятность которой связана с приемом больших доз, длительным лечением, наличием алкогольной или лекарственной зависимости.

При сформировавшейся физической зависимости резкая отмена приема приводит к развитию симптомов синдрома отмены: головная, мышечная боль, резко выраженное состояние тревоги, повышенная напряженность и раздражительность, психомоторное возбуждение, спутанность сознания. В тяжелых случаях возможны аутоагрессия, деперсонализация, снижение слуха, парестезии в конечностях, повышенная реакция на световые, звуковые и физические раздражители, галлюцинации и эпилептические припадки.

По прекращении лечения бензодиазепинами и бензодиазепиноподобными средствами возможен рецидив или появление преходящих и более выраженных, чем в начале лечения, симптомов бессонницы (синдром отмены). При этом возможно развитие других сопутствующих явлений, как например изменение настроения, тревога, нарушения сна или беспокойство.

Бензодиазепины и бензодиазепиноподобные средства могут вызывать развитие антероградной амнезии и нарушение психомоторных функций. Чтобы избежать развития этих симптомов лекарство следует принимать лишь в случае, когда у пациента есть возможность для беспрерывного сна по крайней мере в течение 4 ч после приема.

У пациентов, принимающих седативные и снотворные средства, могут возникать такие комбинации действий, как «вождение во сне», «принятие пищи во сне» или «секс во сне». Такие эффекты были зарегистрированы у пациентов, которые не совсем проснулись после приема седативных или снотворных средств. В этих случаях рекомендуется прекратить прием залеплона.

Лечение залеплоном следует прекратить в случае появления повышенной возбудимости, раздражительности, агрессивности, экстраверсии, нарушений восприятия и мышления, кошмарных сновидений, галлюцинаций, психотических расстройств и особенно нарушений поведения. Пожилые пациенты наиболее склонны к развитию таких симптомов.

Осторожность необходима при назначении залеплона пациентам, имеющим в анамнезе аллергические реакции в ответ на прием седативных и снотворных средств. Очень редко при приеме залеплона могут развиваться анафилактические/анафилактоидные реакции, требующие неотложной медицинской помощи. Повторное применение залеплона у таких пациентов противопоказано.

Не рекомендуется назначать залеплон пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью из-за опасности развития энцефалопатии.

Не рекомендуется назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Воздействие на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Седативный эффект, амнезия, снижение концентрации внимания и мышечной силы неблагоприятно влияют на способности, необходимые для управления автомобилем и выполнения других видов деятельности. В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Обобщенные материалы www.grls.rosmunzdrav.ru, 2011.