Аклиф

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Крем для наружного применения. Гомогенный, белого цвета.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Крем Аклиф содержит 50 микрограммов (мкг/г) (по массе) трифаротена — химически стабильного производного терфениловой кислоты, обладающего ретиноидной активностью. Это мощный агонист RAR_γ (γ-агонист рецепторов ретиноидной кислоты), характеризующийся высокой специфичностью к этому рецептору по сравнению с RAR_α и RAR_β (в 50 и 8 раз соответственно, без активности ретиноидного Х-рецептора (RXR).

Кроме того, в иммортализованных линиях кератиноцитов и реконструированном эпидермисе трифаротен модулирует активность генов-мишеней ретиноидов (дифференциация и воспалительные процессы). Точный процесс, посредством которого происходит снижение выраженности акне, неизвестен.

Фармакодинамические эффекты

Трифаротен в модели бесшерстных мышей с мутацией rhino обеспечивал выраженную комедолитическую активность с уменьшением количества комедонов и заметным повышением толщины эпидермиса. В этой модели трифаротен по комедолитическому эффекту не уступал другим известным ретиноидам при примерно в 10 раз меньшей дозе. Трифаротен также оказывал противовоспалительное и депигментирующее действие.

Клиническая эффективность и безопасность

Применение крема Аклиф один раз в день, вечером, в течение 12 нед оценивали в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в параллельных группах с идентичным дизайном. В них приняли участие в общей сложности 2420 пациентов в возрасте 9 лет и старше, страдавших от угревой сыпи — акне (acne vulgaris) средней и тяжелой степени с локализацией на лице и туловище.

Тяжесть акне оценивали по 5-балльной шкале Общей оценки исследователем (IGA) для лица и по шкале Общей оценки врачом (РGА) для туловища, при этом среднетяжелыми считали акне 3-й степени (см. таблицу 1).

Таблица 1

Шкалы Общей оценки исследователем (IGA) и Общей оценки врачом (РGА)

В обоих ключевых исследованиях использовали три идентичные первичные конечные точки оценки эффективности на лице и сопутствующие конечные точки на туловище: 1) процент эффективности по шкалам IGA (лицо) и РGA (туловище) (процент участников с чистой и почти чистой кожей и с изменением по крайней мере на 2 балла от исходного уровня) и абсолютное и процентное изменение уменьшения количества поражений от исходного количества, 2) воспалительных и 3) невоспалительных элементов на 12-й нед.

В целом 87% участников исследования были представителями европеоидной расы, а 55% — женского пола. Тридцать четыре (1,4%) участника были в возрасте от 9 до 11 лет, 1128 (47%) — в возрасте от 12 до 17 лет и 1258 (52%) — 18 лет и старше. У всех пациентов выявлена угревая сыпь — акне (acne vulgaris) средней и тяжелой степени на лице и у 99% — на туловище. Исходно у участников выявлено от 7 до 200 (в среднем 36) воспалительных элементов на лице и от 0 до 220 (в среднем 38) на туловище. Кроме того, у участников выявлено от 21 до 305 (в среднем 52) невоспалительных элементов на лице и от 0 до 260 (в среднем 46) на туловище.

Показатель успеха по шкалам IGA и РGA, среднее уменьшение количества и процент уменьшения количества элементов угревой сыпи (акне), оцененные с момента начала исследования и по прошествии 12 нед лечения, представлены в следующей таблице.

Таблица 2

Улучшение состояния угревой сыпи (акне) на лице по шкале IGА — общей оценки исследователем и изменение количества элементов акне на 12-й нед (согласно назначенному лечению; метод множественного восстановления)

*ДИ Доверительный интервал.

**SE Стандартная ошибка.

Таблица 3

Улучшение состояния угревой сыпи (акне) на туловище по шкале PGА — общей оценки исследователем и изменение количества элементов акне на 12-й нед (согласно назначенному лечению; метод множественного восстановления)

*ДИ Доверительный интервал.

**SE Стандартная ошибка.

Дети

Возрастная группа от 9 до 11 лет. В исследования 3-й фазы были включены всего 34 ребенка этой возрастной группы — 19 из них в исследование под номером 18251 и 15 в исследование под номером 18252. В этой возрастной группе число пациентов было недостаточным и поэтому определить эффективность лечения было невозможно.

Возрастная группа от 12 до 17 лет. В исследования 3-й фазы были включены 1128 детей в возрасте от 12 до 17 лет с угревой сыпью акне (аспе vulgaris): 573 участника в исследование под номером 18251 и 555 детей в исследование под номером 18252.

Показатели успеха по шкалам IGA и РGА, среднее уменьшение количества и процент уменьшения количества элементов угревой сыпи (акне), измеренные с момента начала исследования и по прошествии 12 нед лечения, представлены в следующей таблице.

Таблица 4

Улучшение состояния угревой сыпи (акне) на лице по шкале IGА — общей оценки исследователем и изменение количества элементов акне на 12-й нед в группе 12–17 лет (популяция, определенная согласно назначенному лечению; метод множественного восстановления)

*ДИ Доверительный интервал.

**SE Стандартная ошибка.

Таблица 5

Улучшение состояния угревой сыпи (акне) на туловище по шкале PGА — общей оценки врачом и изменение количества элементов акне на 12-й нед в группе 12-17 лет (популяция, определенная согласно назначенному лечению; метод множественного восстановления)

*ДИ Доверительный интервал.

Эффективность при длительном применении

В длительном (годовом — 52 нед), открытом исследовании по безопасности, в котором приняли участие 453 пациента 9 лет и старше с угревой сыпью (acne vulgaris) средней и тяжелой степени с локализацией на лице и туловище, применение крема Аклиф клинически значимо улучшило состояние акне по шкалам IGA и РGА:

- с 26,6% при визите на 12-й нед до 65,1% при визите на 52-й нед для лица;

- с 38,6% при визите на 12-й нед до 66,9% при визите на 52-й нед для туловища соответственно.

Эффективность по шкалам IGA и РGА, достигнутая у тех же участников, возросла с 22,0% на 12-й нед до 57,9% на 52-й нед.

Фармакокинетика трифаротена оценивалась в исследовании, включавшем 19 взрослых участников с угревой сыпью — акне (асnе vulgaris), наносивших крем Аклиф один раз в день в течение 29 дней (суточная доза варьировала от 1,5 до 2 г/день) на лицо, надплечья, грудь и верхнюю часть спины.

Абсорбция. Абсорбцию трифаротена из состава крема Аклиф оценивали у взрослых и детей (10–17 лет), с акне. Участникам в течение 30 дней один раз в день назначали крем Аклиф по 2 г/день в день, нанося его на лицо, надплечья, грудь и верхнюю часть спины. В целом уровни системного воздействия были низкими и сходными у взрослых и детей. После 4 нед лечения у 7 из 19 (37%) взрослых пациентов уровень трифаротена в плазме крови измерили количественно. C_max составила от уровня ниже предела количественного определения (LOQ <5 пг/мл) до 10 пг/мл, и площадь под фармакокинетической кривой «плазменная концентрация — время» от 0 до 24 ч (AUC_0–24) составила от 75 до 104 пг·ч/мл.

У 3 из 17 (18%) детей системное воздействие поддавалось количественной оценке. C_max составила от уровня ниже предела количественного определения (LOQ <5 пг/мл) до 9 пг/мл, и AUC_0–24 составила от 89 до 106 пг·ч/мл.

После 2 нед местного применения препарата как у взрослых, так и у детей был достигнут стабильный уровень концентрации препарата. Кумуляции при длительном использовании не ожидается.

Распределение.Трифаротен проникает в кожу с экспоненциальным распределением от рогового слоя до эпидермиса и дермы.

Исследования in vitro показали, что трифаротен более чем на 99,9% связан с белками плазмы. Значимого связывания трифаротена с эритроцитами не наблюдалось.

Биотрансформация. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов СYР450 было отмечено, что трифаротен преимущественно метаболизируется ферментами СYР2С9, СYР3А4, СYР2С8 и в меньшей степени СYР2В6.

Элиминация. Трифаротен экскретируется преимущественно с калом.

Потенциал фармакокинетического лекарственного взаимодействия

Исследования in vitro показали, что крем Аклиф в достигаемых после местного применения системных концентрациях не ингибировал изоферменты Р450 СYР1А2, СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 и СYР3А4, а также не индуцировал изоферменты СYР1А2, СYР2В6, СYР3А4.

Исследования in vitro показали, что крем Аклиф в достигаемых после местного применения системных концентрациях не ингибирует переносчики захвата МАТЕ, ОАТР, ОАТ, ОСТ, а также переносчики выделения ВСRР, РgР, ВSЕР, МРR.

Фармакокинетика в особых популяциях

Дети. Устойчивые C_max составили от уровня ниже 5 до 9 пг/мл, и AUC_0–24 составила от 89 до 106 пг·ч/мл у детей (от 10 до 17 лет). После 2 нед местного применения у пациентов был достигнут стабильный уровень концентрации препарата. Эффекта накопления препарата при длительном использовании не ожидается.

Крем Аклиф показан к применению пациентам в возрасте старше 12 лет и у взрослых пациентов для наружной терапии угревой сыпи — акне (acne vulgaris) средней и тяжелой степени при наличии многочисленных комедонов, папул и пустул на лице и/или туловище.

• гиперчувствительность к трифаротену или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
• планирование беременности;
• беременность.

Перорально принимаемые ретиноиды связывают с врожденными аномалиями. Однако при применении в соответствии с предписаниями врачей ретиноиды местного воздействия обычно приводят к незначительной системной экспозиции ввиду низкой абсорбции через кожу. Несмотря на это, могут возникать индивидуальные реакции (например, повреждение кожного барьера при избыточном нанесении препарата на кожу), которые приведут к увеличению системной экспозиции.

Беременность. Препарат Аклиф противопоказан во время беременности или при планировании беременности. В исследованиях трифаротена на животных при пероральном приеме было выявлено токсическое действие на репродуктивную функцию при очень высоком системном воздействии. В исследованиях репродуктивной функции у животных пероральные дозы трифаротена вводились беременным крысам и кроликам в период органогенеза, что привело к 800-кратному увеличению системной экспозиции относительно максимальной рекомендованной дозы для человека при применении крема Аклиф, что, в свою очередь, привело к нежелательным эффектам для плода, включая гибель плода, а также наружные аномалии развития, аномалии развития органов и скелета.

Если препарат применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время применения этого препарата, лечение следует прекратить.

Имеющиеся данные клинических исследований применения крема Аклиф у женщин, которые забеременели во время применения препарата Аклиф, не обнаружили риска тяжелых врожденных пороков развития, невынашивания беременности или нежелательных последствий для матери или плода, связанного с применением препарата.

Описаны клинические случаи тяжелых врожденных пороков развития, сходных с теми, которые наблюдались у плода при пероральном приеме рстиноидов беременными женщинами, применяющими местные ретиноиды, однако в этих клинических случаях не устанавливалась закономерность или связь с ретиноидассоциированными патологиями эмбрионального периода. Исходный риск тяжелых врожденных пороков развития и невынашивания беременности для указанной популяции неизвестен. Все случаи беременности имели исходный риск врожденных пороков развития, выкидыша или других нежелательных последствий.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли трифаротен или его метаболиты в грудное молоко женщины, нет данных о воздействии препарата на ребенка, мать которого применяет трифаротен, также неизвестны эффекты на лактацию.

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные на животных показали выделение трифаротена/метаболитов в молоко при пероральном применении на крысах. Наружное применение в больших дозах может приводить к системной абсорбции трифаротена и его выделению с молоком. Решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата следует принимать, взвесив пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. Женщинам в период лактации не рекомендуется наносить крем Аклиф на соски или ареолы во избежание прямого контакта с ребенком.

Фертильность. Клинические данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют. При проведении исследований на крысах побочных эффектов влияния препарата на фертильность обнаружено не было. Однако после перорального введения собакам наблюдались признаки дегенерации половых клеток при приеме в дозах, при которых системная экспозиция была в 1170 раз выше, чем у человека при максимальной допустимой дозе при применении крема Аклиф.

Только для наружного применения. Крем наносят тонким слоем на предварительно очищенные и сухие пораженные участки лица и/или туловища. Одного нажатия на дозирующее устройство должно быть достаточно для нанесения на всю пораженную поверхность лица (лоб, нос, подбородок, обе щеки). Двух нажатий на дозирующее устройство достаточно для нанесения на всю верхнюю часть туловища (например, верхнюю часть спины, надплечье, грудную клетку). Еще одно дополнительное нажатие может быть использовано для середины и нижней части спины в случае необходимости.

Режим дозирования

Крем Аклиф следует наносить тонким слоем на всю пораженную угревой сыпью поверхность кожи лица (лоб, нос, подбородок, правая и левая щека) и/или туловища один раз в день, вечером, на чистую и сухую кожу. Продолжительность лечения должна устанавливаться лечащим врачом на основании клинического состояния пациента. Рекомендуется оценить терапевтический эффект состояния пациента после 3 мес лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Безопасность и эффективность препарата Аклиф у пациентов в возрасте 65 лет и старше не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек. Исследований препарата Аклиф у пациентов с нарушением функции почек не проводили.

Пациенты с нарушением функции печени. Исследований препарата Аклиф у пациентов с нарушением функции печени не проводили.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Аклиф у детей в возрасте от рождения до 12 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Отдельно от других нежелательных реакций (НР) в качестве показателя местной переносимости регистрировали локализованные реакции со стороны кожи в месте нанесения (такие как эритема, шелушение, сухость и покалывание/жжение). Эти реакции широко распространены и проявляются на лице с легкой, умеренной и тяжелой интенсивностью, у 39, 29,7и 6,2% пациентов соответственно.

Легкие, умеренные и тяжелые реакции на туловище развивались у 32,9, 18,9, 5,2% пациентов соответственно.

Наиболее тяжелые проявления местных реакций, как правило, наблюдались на 1-й нед на лице и на 2–4-й нед на туловище, и при дальнейшем применении препарата снижались. Наиболее частыми зарегистрированными побочными реакциями, как описано ниже в таблице 6, оказались раздражение в месте применения, зуд в месте применения и солнечный ожог, наблюдавшиеся у 1,2–6,5% пациентов, применявших крем Аклиф в клинических исследованиях.

Табличное резюме НР

НР, отмеченные в 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы с применением крема Аклиф у 1220 пациентов, представлены в таблице 6.

Для определения частоты встречаемости нежелательных эффектов используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100);редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 6

НР

Сообщение о подозреваемых НР

Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные системы сообщения о НР государств — членов Евразийского экономического союза.

Исследований по изучению лекарственных взаимодействий препарата не проводилось.

Влияние препарата Аклиф на другие лекарственные средства. Клиническое исследование лекарственного взаимодействия показало, что местное применение трифаротена не влияет на концентрации в крови принятых внутрь гормональных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела).

Влияние других лекарственных средств на препарат Аклиф. Данных о потенциале фармакодинамического взаимодействия трифаротена нет. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении косметических средств с отшелушивающим, раздражающим или подсушивающим действием из-за возможного дополнительного раздражающего эффекта.

Исследования на экспериментальных моделях. Не ожидается клинически значимых взаимодействий трифаротена при применении в сочетании с флуконазолом (умеренный ингибитор СYР2С9 и СYР3А).

При применении препарата в соответствии с инструкцией по применению передозировка маловероятна.

Симптомы: избыточное нанесение препарата может привести к сильному покраснению, шелушению и дискомфорту кожи. Многократное проглатывание препарата может привести к тем же побочным эффектам, что и чрезмерный пероральный прием витамина А.

Лечение: лечение препаратом следует прекратить до полного исчезновения симптомов раздражения. При случайном проглатывании даже незначительного количества препарата следует промыть желудок и при необходимости провести соответствующую симптоматическую терапию.

При применении крема Аклиф могут развиться покраснение, шелушение, сухость и жжение кожи. Чтобы снизить риск возникновения таких реакций, пациентам рекомендуют с момента начала лечения применять увлажняющие средства, а при необходимости уменьшать частоту применения крема Аклиф или временно приостанавливать его применение. Несмотря на меры по снижению риска, при сохранении тяжелых реакций лечение может быть прекращено.

Препарат не следует наносить на порезы, ссадины, экзематозную кожу или кожу с солнечными ожогами.

Следует избегать использования воска как метода депиляции на участках кожи, на которые наносится препарат Аклиф, как и в случае с другими ретиноидами.

При подозрении на реакцию гиперчувствительности на любой из компонентов препарата применение препарата Аклиф должно быть прекращено. Необходимо проявлять осторожность при применении косметических средств с десквамативным (отшелушивающим), раздражающим или подсушивающим действием, поскольку при применении вместе с данным лекарственным препаратом они могут оказывать дополнительное раздражающее действие.

Следует избегать попадания препарата на область глаз, рта, носовых проходов и слизистых оболочек. При попадании препарата в глаза, на веки, губы или слизистые оболочки следует немедленно промыть их большим количеством теплой воды.

Рекомендовано избегать чрезмерного воздействия на кожу солнечного света или искусственного УФ-излучения при применении препарата. Если избежать воздействия солнечных лучей не удается, необходимо применять водостойкий солнцезащитный крем широкого спектра с фактором защиты от солнца (SPF) не менее 30 и закрывать кожу одеждой (например, носить шляпу и рубашку).

Препарат содержит пропиленгликоль (Е1520), который может вызывать раздражение кожи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Аклиф не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Крем для наружного применения. По 15, 30 и 75 г во флаконе из полипропилена (ПП) с дозирующим устройством из ПП и защитной крышкой из ПП.

По 1 фл. вместе с инструкцией по применению (листком-вкладышем) помещают в картонную пачку.

Держатель регистрационного удостоверения. Швейцария, Галдерма СА, Целервег 10, 6300. Цуг/Switzerland, Galderma SA, Zählerweg, 10, 6300, Zug.

Представитель держателя регистрационного удостоверения. Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «ГАЛДЕРМА». Адрес: 123112, Москва, 1-й Красногвардейский пр., 15, эт. 34, оф. 34.01.

Тел.: (495) 540-50-17.

e-mail: PV.Russia@galderma.com

www.galderma.ru

По рецепту.