АКСИТИНИБ-ХИМРАР

Содержание

rxlist.com, 2025.

Акситиниб является ингибитором киназы.

Акситиниб представляет собой порошок от белого до светло-желтого цвета с pKa=4,8. Растворимость акситиниба в водной среде в диапазоне pH от 1,1 до 7,8 превышает 0,2 мкг/мл. Коэффициент разделения (n-октанол/вода) составляет 3,5.

Молекулярная масса: 386,47 Да.

Механизм действия

Было показано, что при терапевтических концентрациях в плазме крови акситиниб ингибирует активность тирозинкиназы разных рецепторов, в частности рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3). Эти рецепторы вовлечены в механизм патологического ангиогенеза, опухолевого роста и прогрессирования опухолевого заболевания. Акситиниб ингибировал VEGF-опосредованную пролиферацию и выживаемость клеток эндотелия in vitro и на мышиных моделях. Было показано, что акситиниб ингибирует опухолевый рост и фосфорилирование VEGFR-2 в ксенотрансплантатах опухоли на мышиных моделях.

Фармакодинамика

Влияние на интервал QTc однократной пероральной дозы акситиниба (5 мг) в отсутствие и в присутствии кетоконазола в дозе 400 мг оценивали в ходе рандомизированного простого слепого перекрестного исследования на двух параллельных группах с участием 35 здоровых добровольцев. Не было выявлено значимых изменений среднего показателя интервала QTc (т.е. >20 мс) по сравнению с плацебо в период до 3 ч после приема дозы ЛС. Однако нельзя исключать небольшое увеличение среднего показателя интервала QTc (т.е. <10 мс).

Фармакокинетика

Для проведения популяционного фармакокинетического анализа были объединены данные 17 исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями. Двухкамерная модель распределения с абсорбцией первого порядка и временным лагом адекватно описывает профиль зависимости концентрации акситиниба в плазме крови от времени.

Всасывание и распределение

После перорального приема однократной дозы 5 мг медиана T_max варьировала от 2,5 до 4,1 ч. Исходя из показателей T_1/2 из плазмы, достижение равновесного состояния ожидается в течение 2–3 дней после приема ЛС. Прием акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут по сравнению с однократным введением приводил к увеличению его аккумуляции примерно в 1,4 раза. В равновесном состоянии акситиниб демонстрирует приблизительно линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 1 до 20 мг. Средняя абсолютная биодоступность акситиниба после перорального приема дозы 5 мг составляет 58%.

По сравнению с приемом натощак после ночного голодания, прием акситиниба с пищей с умеренным содержанием жиров приводил к снижению AUC на 10%, а с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров — к повышению AUC на 19%. Акситиниб можно принимать независимо от приема пищи.

Степень связывания акситиниба с белками плазмы крови человека высокая (>99%), преимущественно с альбумином и умеренно с α₁-кислым гликопротеином. У пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (n=20), принимавших акситиниб в дозе 5 мг 2 раза/сут после приема пищи, средние геометрические значения (стандартное отклонение %) C_max и AUC_0–24 составляли 27,8 (79%) нг/мл и 265 (77%) нг·ч/мл соответственно. Средние геометрические значения (стандартное отклонение %) клиренса и кажущегося V_d составляли 38 (80%) л/ч и 160 (105%) л соответственно.

Метаболизм и элиминация

T_1/2 акситиниба из плазмы крови составляет от 2,5 до 6,1 ч. Акситиниб метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A4/5 и в меньшей степени при участии изоферментов CYP1A2, CYP2C19 и UGT1A1. После перорального приема меченного радиоактивным изотопом акситиниба в дозе 5 мг около 41% радиоактивности было выведено с калом и около 23% — с мочой. Акситиниб в неизмененном виде, составляющий 12% от дозы, являлся основным компонентом, обнаруженным в кале, который имеет к нему отношение. Акситиниб в неизмененном виде в моче не обнаруживался; карбоновый и сульфоксидный метаболиты составляли бóльшую часть радиоактивности в моче. В плазме крови преобладающим радиоактивным компонентом являлся N-глюкуронидный метаболит (50% от циркулирующей радиоактивности), а акситиниб в неизмененном виде и сульфоксидный метаболит составляли примерно по 20% от циркулирующей радиоактивности.

Сульфоксидный и N-глюкуронидный метаболиты in vitro демонстрируют примерно в ≥400 раз меньшую эффективность в отношении VEGFR-2 по сравнению с акситинибом.

Исследования лекарственного взаимодействия

Влияние других ЛС на акситиниб. Акситиниб метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов CYP3A4/5. Кроме того, растворимость акситиниба в воде зависит от рН, при этом повышение рН приводит к снижению растворимости.

Влияние акситиниба на другие ЛС. Исследования in vitro показали, что акситиниб обладает способностью ингибировать изоферменты CYP1A2 и CYP2C8. Однако одновременное применение акситиниба с паклитакселом, субстратом CYP2C8, не приводило к повышению концентраций паклитаксела в плазме крови у пациентов.

Исследования in vitro показали, что акситиниб не ингибирует изоферменты CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 или UGT1A1 при терапевтических концентрациях в плазме крови. Исследования in vitro с использованием культур гепатоцитов человека показали, что акситиниб не индуцирует изоферменты CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5.

Акситиниб in vitro является ингибитором эффлюксного транспортера P-gp. Однако не ожидается, что акситиниб будет ингибировать P-gp при терапевтических концентрациях в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Информацию о влиянии печеночной недостаточности на фармакокинетический профиль акситиниба см. в разделе «Меры предосторожности», Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ (с учетом предсуществующих нарушений функции почек) был проведен среди 590 здоровых добровольцев и пациентов с почечной недостаточностью, включая 5 пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (15 мл/мин≤ Cl креатинина <29 мл/мин), 64 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (30 мл/мин ≤Cl креатинина <59 мл/мин) и 139 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (60 мл/мин ≤Cl креатинина <89 мл/мин). Нарушения функции почек от легкой до тяжелой степени не оказывали значимого влияния на фармакокинетический профиль акситиниба. Доступны данные только по одному пациенту с терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Другие индивидуальные факторы. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст, пол, расовая принадлежность, масса тела, площадь поверхности тела, генотип UGT1A1 или генотип CYP2C19 не оказывают клинически значимого влияния на клиренс акситиниба.

Акситиниб в комбинации с авелумабом: при одновременном применении акситиниба в дозе 5 мг и авелумаба в дозе 10 мг/кг соответствующие экспозиции акситиниба и авелумаба были сопоставимы с таковыми при их применении в качестве монопрепаратов. Каких-либо доказательств, позволяющих предположить клинически значимые изменения клиренса авелумаба с течением времени, у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком получено не было.

Акситиниб в комбинации с пембролизумабом: при одновременном применении акситиниба в дозе 5 мг и пембролизумаба в дозе 200 мг соответствующие экспозиции акситиниба и пембролизумаба были сопоставимы с таковыми при их применении в качестве монопрепаратов.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала акситиниба не проводилось.

Акситиниб не продемонстрировал признаков мутагенного потенциала in vitro в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) и признаков кластогенного потенциала in vitro в тесте выявления хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека. Акситиниб продемонстрировал генотоксический потенциал in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга мышей.

Акситиниб потенциально может нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека. В ходе токсикологических исследований с применением многократных доз в репродуктивных органах самцов наблюдались нарушения в яичках/придатках яичек (снижение массы органа, атрофия или дегенерация, уменьшение количества зародышевых клеток, гипоспермия или аномальные формы сперматозоидов, снижение плотности семенной жидкости и количества сперматозоидов) у мышей при дозе ≥15 мг/кг, вводимой перорально 2 раза/сут (приблизительно в 7 раз превышающей системную экспозицию (AUC) у человека при рекомендуемой начальной дозе) и у собак при дозе ≥1,5 мг/кг, вводимой перорально 2 раза/сут (составляющей приблизительно 0,1 от AUC у человека при рекомендуемой начальной дозе). В репродуктивных органах самок мышей и собак наблюдались признаки задержки полового созревания, уменьшение или отсутствие желтого тела, снижение массы матки и атрофия матки при дозе ≥5 мг/кг (составляющей приблизительно 1,5 или 0,3 от AUC у человека при рекомендуемой начальной дозе по сравнению с мышами и собаками соответственно).

В исследовании фертильности на мышах акситиниб не влиял на спаривание и коэффициент плодовитости (фертильности) при пероральном введении самцам 2 раза/сут при любой исследуемой дозе до 50 мг/кг после не менее 70 дней введения (приблизительно в 57 раз превышающих AUC у человека при рекомендуемой начальной дозе). У самок мышей наблюдалось снижение фертильности и жизнеспособности эмбрионов при всех исследуемых дозах (≥15 мг/кг, вводимых перорально 2 раза/сут) после не менее 15 дней введения акситиниба (приблизительно в 10 раз превышающих AUC у человека при рекомендуемой начальной дозе).

Клинические исследования

Терапия 1-й линии при лечении распространенного почечно-клеточного рака

Акситиниб в комбинации с авелумабом. Эффективность и безопасность применения акситиниба в комбинации с авелумабом были продемонстрированы в ходе исследования JAVELIN Renal 101 (NCT02684006) — рандомизированного многоцентрового открытого исследования применения акситиниба в комбинации с авелумабом у 886 пациентов с нелеченым распространенным почечно-клеточным раком независимо от экспрессии PD-L1 в опухоли (популяция пациентов согласно назначенному лечению). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями или состояниями, требующими проведения системной иммуносупрессивной терапии, были исключены.

Рандомизация была стратифицирована в соответствии с показателем общего состояния по шкале Многоцентровой онкологической исследовательской группы Востока США (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 по сравнению с 1) и географическим регионом (США по сравнению с Канадой/страны Западной Европы по сравнению с остальными странами мира).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из следующих групп лечения:

- акситиниб перорально в дозе 5 мг 2 раза/сут в комбинации с в/в введением авелумаба в дозе 10 мг/кг 1 раз/2 нед (N=442). Пациентам, которые переносили акситиниб в дозе 5 мг 2 раза/сут без возникновения связанных с применением акситиниба побочных эффектов степени 2 или выше в течение 2 нед подряд, можно было увеличить дозу до 7 мг, а затем до 10 мг 2 раза/сут. Для контроля токсичности терапия акситинибом могла быть временно прекращена или допускалось снижение дозы до 3 мг 2 раза/сут, а затем до 2 мг 2 раза/сут;

- сунитиниб перорально в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 4 нед с последующим 2-недельным перерывом (N=444) до рентгенографического или клинического подтверждения прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия акситинибом и авелумабом продолжалось до прогрессирования заболевания, определяемого в соответствии с критериями RECIST v 1.1 по результатам независимой централизованной оценки в слепом режиме (Blinded Independent Central Review, BICR), или неприемлемой токсичности. Терапия акситинибом и авелумабом разрешалась после прогрессирования заболевания, определяемого в соответствии с критериями RECIST, если пациент был клинически стабилен и, по мнению исследователя, получал клиническую пользу. Определение статуса опухоли проводили на исходном уровне, на 6-й нед после рандомизации, затем каждые 6 нед в период до 18 мес после рандомизации, а после этого — каждые 12 нед до документально подтвержденного прогрессирования заболевания по результатам BICR.

Исходные характеристики:медиана возраста 61 год (диапазон: от 27 до 88 лет), 38% пациентов были в возрасте 65 лет или старше; 75% пациентов были мужского пола, 75% — европеоидов; индекс общего состояния по шкале ECOG 0 имели 63% пациентов или 1 — 37% пациентов. Распределение пациентов по группам риска Международного консорциума баз данных метастатического почечно-клеточного рака (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) было следующим: 21% пациентов с хорошим (благоприятным) прогнозом, 62% — с промежуточным и 16% — с плохим прогнозом.

Основными показателями эффективности являлись выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемая по результатам BICR в соответствии с критериями RECIST v 1.1, и общая выживаемость среди пациентов с PD-L1-позитивными опухолями на основании результатов клинического анализа (уровень экспрессии PD-L1 ≥1%). Поскольку показатель выживаемости без прогрессирования заболевания был статистически значимым у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями (отношение рисков: 0,61; 95% ДИ: 0,48; 0,79), он был затем проверен в популяции пациентов согласно назначенному лечению, для которой также было продемонстрировано статистически значимое улучшение показателя выживаемости без прогрессирования заболевания.

При медиане общей выживаемости в период наблюдения 19 мес неполные данные по летальным исходам составили 27% в популяции пациентов с назначенным лечением.

Результаты по эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты по эффективности в исследовании JAVELIN Renal 101 для популяции пациентов с назначенным лечением

NE — Не поддающийся оценке.

¹Значение p на основании стратифицированного логарифмического рангового критерия.

Акситиниб в комбинации с пембролизумабом. Эффективность применения акситиниба в комбинации с пембролизумабом изучали в ходе рандомизированного многоцентрового открытого исследования KEYNOTE-426 (NCT02853331), в котором принял участие 861 пациент, не получавший системной терапии для лечения распространенного почечно-клеточного рака. Пациентов включали в исследование независимо от статуса экспрессии PD-L1 в ткани опухоли. Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями, требующими проведения системной иммуносупрессивной терапии в течение последних 2 лет, до участия в исследовании не допускались. Рандомизация была стратифицирована в соответствии с категорией риска IMDC (Международного консорциума баз данных метастатического почечно-клеточного рака) (хороший по сравнению с промежуточным по сравнению с плохим прогнозом) и географическим регионом (страны Северной Америки по сравнению со странами Западной Европы по сравнению с остальными странами мира).

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из следующих групп лечения:

- акситиниб перорально в дозе 5 мг 2 раза/сут в комбинации с в/в введением пембролизумаба в дозе 200 мг 1 раз/3 нед в течение до 24 мес. Пациентам, которые хорошо переносили терапию акситинибом в дозе 5 мг 2 раза/сут в течение 2 последовательных циклов (6 нед), можно было увеличить дозу до 7 мг, а затем до 10 мг 2 раза/сут. Для контроля токсичности терапия акситинибом могла быть временно прекращена или допускалось снижение дозы до 3 мг 2 раза/сут, а затем до 2 мг 2 раза/сут;

- сунитиниб перорально в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 4 нед с последующим 2-недельным перерывом.

Комбинированная терапия акситинибом и пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания, определяемого в соответствии с критериями RECIST v 1.1, или неприемлемой токсичности. Терапия акситинибом и пембролизумабом разрешалась после прогрессирования заболевания, определяемого в соответствии с критериями RECIST, если пациент был клинически стабилен и, по мнению исследователя, получал клиническую пользу. Определение статуса опухоли проводили на исходном уровне, на 12-й нед после рандомизации, затем каждые 6 нед в период до 54-й нед, а после этого — каждые 12 нед.

Характеристики исследуемой популяции: медиана возраста 62 года (диапазон: от 26 до 90 лет), 38% пациентов были в возрасте 65 лет или старше; 73% пациентов были мужского пола, 79% — европеоиды и 16% — монголоиды; 20% и 80% пациентов имели исходный индекс общего состояния по шкале Карновского 70–80 и 90–100 соответственно; распределение пациентов по категориям риска IMDC было следующим: 31% пациентов с хорошим, 56% — с промежуточным и 13% — с плохим прогнозом.

Основными показателями эффективности являлись общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания, определяемые по результатам BICR в соответствии с критериями RECIST v 1.1, модифицированными таким образом, чтобы отслеживать не более 10 целевых поражений и не более 5 целевых поражений на орган. Дополнительные показатели эффективности включали частоту объективного риска, определяемую по результатам BICR. По результатам первого предварительно определенного промежуточного анализа, было продемонстрировано статистически значимое улучшение показателя общей выживаемости среди пациентов, рандомизированных в отношении комбинированной терапии акситинибом и пембролизумабом по сравнению с таковым в группе терапии сунитинибом. По результатам исследования, также было продемонстрировано статистически значимое улучшение показателей выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости. Обновленный анализ общей выживаемости был проведен, когда было отмечено 418 случаев наступления смерти исходя из предполагаемого количества случаев наступления смерти по предварительному анализу.

Результаты по эффективности, полученные в ходе исследования KEYNOTE-426, приведены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты по эффективности в исследовании KEYNOTE-426

NR — Не достигнуто.

*На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

¹ На основании стратифицированного логарифмического рангового критерия.

² Значение p (одностороннее) сравнивается с установленным α=0,0001 для этого промежуточного анализа (с 39% от предполагаемого количества событий для окончательного анализа).

³ Значение p (одностороннее) сравнивается с установленным α=0,0013 для этого промежуточного анализа (с 81% от предполагаемого количества событий для окончательного анализа).

⁴ На основании метода Миеттинена и Нурминена (Miettinen and Nurminen), стратифицированного по группе риска IMDC и географическому региону.

В ходе анализа результатов исследования и обновленного анализа общей выживаемости у пациентов с категорией риска IMDC с хорошим, промежуточным, промежуточным/плохим и плохим прогнозом продемонстрировали отношение рисков 1,17 (95% ДИ: 0,76–1,80), 0,67 (95% ДИ: 0,52–0,86), 0,64 (95% ДИ: 0,52–0,80) и 0,51 (95% ДИ: 0,32–0,81) соответственно.

Терапия 2-й линии при лечении распространенного почечно-клеточного рака

Безопасность и эффективность применения акситиниба оценивали в ходе рандомизированного многоцентрового открытого исследования фазы 3. Пациенты (N=723) с распространенным почечно-клеточным раком, у которых заболевание прогрессировало на фоне или после 1 курса предшествующей системной терапии по схемам, включающим сунитиниб, бевацизумаб, темсиролимус или цитокины, были рандомизированы в отношении терапии акситинибом (N=361) или сорафенибом (N=362) в соотношении 1:1. Выживаемость без прогрессирования заболевания оценивалась независимым центральным наблюдательным комитетом в слепом режиме. Другие конечные точки включали показатели частоты объективного ответа и общей выживаемости.

Из пациентов, включенных в это исследование, 389 (54%) пациентов получили 1 курс предшествующей терапии на основе сунитиниба, 251 (35%) пациент — 1 курс предшествующей терапии на основе цитокинов (ИЛ-2 или интерферон альфа), 59 (8%) пациентов — 1 курс предшествующей терапии на основе бевацизумаба, и 24 (3%) пациента — 1 курс предшествующей терапии на основе темсиролимуса. Исходные демографические характеристики пациентов и характеристики заболевания были сходны между группами акситиниба и сорафениба по возрасту (медиана 61 год), полу (72% пациентов мужского пола), расовой принадлежности (75% — европеоиды, 21% — монголоиды), индексу общего состояния по шкале ECOG (55% пациентов с индексом 0, 45% — с индексом 1) и результатам гистологического исследования (99% пациентов со светлоклеточным почечно-клеточным раком).

Терапия акситинибом имела статистически значимое преимущество по сравнению с терапией сорафенибом по показателям конечной точки выживаемости без прогрессирования заболевания (см. таблицу 3). По показателю общей выживаемости статистически значимых различий между группами не было.

Таблица 3

Результаты по эффективности

¹Период времени с момента рандомизации до прогрессирования заболевания или наступления смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше.

² Оценивалась независимым радиологическим наблюдательным комитетом в соответствии с критериями RECIST.

³ Одностороннее значение p на основании логарифмического рангового критерия лечения, стратифицированного по индексу общего состояния по шкале ECOG и предшествующей терапии (сравнение считается статистически значимым, если одностороннее значение p составляет <0,023).

⁴ Отношение рисков используется для частоты объективного ответа. Отношение рисков >1 указывает на более высокую вероятность ответа в группе акситиниба; отношение рисков <1 указывает на более высокую вероятность ответа в группе сорафениба.

⁵ Значение p не включено, поскольку оно не было скорректировано для множественного тестирования.

Терапия 1-й линии при лечении распространенного почечно-клеточного рака

Акситиниб в комбинации с авелумабом показан для проведения терапии 1-ой линии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком.

Акситиниб в комбинации с пембролизумабом показан для проведения терапии 1-ой линии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком.

Терапия 2-й линии при лечении распространенного почечно-клеточного рака

Акситиниб в качестве монотерапии показан для лечения распространенного почечно-клеточного рака после неэффективности предшествующей системной терапии.

Информация отсутствует.

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, акситиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Доступные клинические данные, позволяющие оценить связанный с приемом акситиниба риск у человека, отсутствуют. В исследованиях токсического воздействия на внутриутробное развитие на мышах акситиниб демонстрировал признаки тератогенности, эмбрио- и фетотоксичности при показателях экспозиции у самок, которые были ниже таковых у человека при рекомендуемой терапевтической дозе (см. Данные, полученные на животных). Следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

В случае если акситиниб применяется в комбинации с авелумабом или пембролизумабом, информацию о применении во время беременности см. в полной инструкции по медицинскому применению авелумаба или пембролизумаба.

Данные, полученные на животных. Пероральное введение акситиниба 2 раза/сут самкам мышей до спаривания и в течение первой недели беременности вызывало увеличение постимплантационных потерь при всех исследуемых дозах (≥15 мг/кг, приблизительно в 10 раз превышающих системную экспозицию (AUC) у человека при рекомендуемой начальной дозе). В ходе исследования токсического воздействия на внутриутробное развитие беременным самкам мышей в период органогенеза перорально вводили акситиниб в дозах 0,15, 0,5 и 1,5 мг/кг 2 раза/сут. Эмбриофетальная токсичность, наблюдаемая при отсутствии токсичности для самок, включала деформации (пороки развития) (расщелина неба) при дозе 1,5 мг/кг (составляющей приблизительно 0,5 от AUC у человека при рекомендуемой начальной дозе) и изменения в оссификации скелета при дозе ≥0,5 мг/кг (составляющей приблизительно 0,15 от AUC у человека при рекомендуемой начальной дозе).

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии акситиниба в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения акситиниба, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии акситинибом и в течение 2 нед после приема последней дозы.

В случае если акситиниб применяется в комбинации с авелумабом или пембролизумабом, информацию о применении в период лактации см. в полной инструкцию по медицинскому применению авелумаба или пембролизумаба.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

На основании результатов исследований на животных, акситиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

В случае если акситиниб применяется в комбинации с авелумабом или пембролизумабом, информацию о контрацепции см. в полной инструкции по медицинскому применению авелумаба или пембролизумаба.

Диагностика беременности. До начала терапии акситинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии акситинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Контрацепция (мужчины). На основании результатов исследований на животных, мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии акситинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Бесплодие (женщины и мужчины). На основании результатов исследований на животных, применение акситиниба может оказывать негативное влияние на фертильность у женщин и мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом (см. Доклиническая токсикология).

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- АГ;

- артериальные тромбоэмболические события;

- венозные тромбоэмболические события;

- кровотечения;

- сердечная недостаточность;

- перфорация ЖКТ и образование свищей;

- нарушения функции щитовидной железы;

- синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии;

- протеинурия;

- гепатотоксичность;

- почечная недостаточность.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность применения акситиниба оценивали в комбинации с авелумабом в ходе исследования JAVELIN Renal 101 и в комбинации с пембролизумабом в ходе исследования KEYNOTE-426 для проведения терапии 1-й линии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (см. Клинические исследования). Приведенные ниже данные отражают воздействие акситиниба в комбинации с авелумабом у 434 пациентов и в комбинации с пембролизумабом у 429 пациентов (см. Клинические исследования).

Безопасность применения акситиниба оценивали у 715 пациентов в ходе исследований монотерапии 2-й линии, в которые были включены 537 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком. Приведенные ниже данные отражают воздействие акситиниба у 359 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, которые принимали участие в рандомизированном клиническом исследовании сравнения с терапией сорафенибом (см. Клинические исследования).

Терапия 1-й линии при лечении распространенного почечно-клеточного рака

Акситиниб в комбинации с авелумабом. Безопасность применения акситиниба в комбинации с авелумабом оценивали в ходе исследования JAVELIN Renal 101. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, отличными от сахарного диабета типа 1, витилиго, псориаза или заболеваний щитовидной железы, не требующих проведения иммуносупрессивной терапии, были исключены из исследования. Пациенты получали терапию акситинибом в дозе 5 мг 2 раза/сут (N=434) в комбинации с авелумабом в дозе 10 мг/кг 1 раз/2 нед или терапию сунитинибом в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 4 нед с последующим 2-недельным перерывом (N=439).

В ходе исследования JAVELIN Renal 101 в группе комбинированной терапии акситинибом и авелумабом 70% пациентов получали авелумаб в течение ≥6 мес, а 29% — в течение ≥1 года (см. Клинические исследования).

Медиана возраста пациентов, получавших комбинированную терапию акситинибом и авелумабом, составляла 62 года (возрастной диапазон: от 29 до 83 лет), 38% пациентов были в возрасте 65 лет или старше, 71% пациентов были мужского пола, 75% — европеоиды, а индекс общего состояния по шкале ECOG составлял 0 у 64% пациентов или 1 у 36% пациентов.

Побочные эффекты, которые привели к летальному исходу, наблюдались у 1,8% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом. Эти побочные эффекты включали внезапную сердечную смерть (1,2%), инсульт (0,2%), миокардит (0,2%) и некротизирующий панкреатит (0,2%).

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 35% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у ≥1% пациентов, включали диарею (2,5%), одышку (1,8%), гепатотоксичность (1,8%), венозные тромбоэмболические события (1,6%), острое поражение почек (1,4%) и пневмонию (1,2%).

Окончательное прекращение терапии в связи с развитием нежелательных реакций на акситиниб или авелумаб наблюдалось у 22% пациентов: у 19% — только на авелумаб, у 13% — только на акситиниб и у 8% — на оба ДВ. Наиболее частыми побочными эффектами (>1%), которые приводили к окончательному прекращению применения авелумаба или комбинации ДВ, были гепатотоксичность (6%) и инфузионные реакции (1,8%).

Временное прекращение терапии или снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов, за исключением временного прерывания инфузий авелумаба по причине возникновения инфузионных реакций, произошло у 76% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом, что включает временное прекращение терапии авелумабом у 50% пациентов. Временное прекращение терапии акситинибом произошло у 66% пациентов, а снижение дозы — у 19% пациентов. Наиболее частым побочным эффектом (>10%), который приводил к временному прекращению терапии авелумабом, была диарея (10%). Наиболее частыми побочными эффектами, которые приводили либо к временному прекращению приема, либо к снижению дозы акситиниба, были диарея (19%), АГ (18%), ладонно-подошвенная эритродизестезия (18%) и гепатотоксичность (10%).

Наиболее частыми побочными эффектами (≥20%) у пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом, были диарея, повышенная утомляемость, АГ, костно-мышечная боль, тошнота, мукозит, ладонно-подошвенная эритродизестезия, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, кожная сыпь, гепатотоксичность, кашель, одышка, абдоминальная боль и головная боль.

47 (11%) пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом, принимали преднизон перорально в дозе, эквивалентной ≥40 мг/сут, в связи с иммуноопосредованными побочными эффектами (см. «Меры предосторожности»).

В таблице 4 перечислены побочные эффекты, которые возникали у ≥20% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом.

Таблица 4

Побочные эффекты (≥20%) у пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом (исследование JAVELIN Renal 101)¹

Токсичность оценивалась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 4; NCI CTCAE, v 4).

¹ Исследование было разработано не для демонстрации статистически значимой разницы в частоте возникновения побочных эффектов между акситинибом в комбинации с авелумабом и сунитинибом.

² Диарея — комбинированный термин, включающий диарею, аутоиммунный колит и колит.

³ Мукозит — комбинированный термин, включающий воспаление слизистой оболочки и стоматит.

⁴ Гепатотоксичность — комбинированный термин, включающий повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, аутоиммунный гепатит, конъюгированный билирубин, повышенный конъюгированный билирубин, повышение билирубина крови, лекарственно-индуцированное поражение печени, повышение активности печеночных ферментов, отклонения от нормы функции печени, гепатит, фульминантный гепатит, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность, гипербилирубинемию, иммуноопосредованный гепатит, повышение показателей функции печени, нарушения функции печени, повреждение печени и повышение активности трансаминаз.

⁵ Абдоминальная боль — комбинированный термин, включающий абдоминальную боль, боль в боку, боль в верхнем отделе живота и боль в нижнем отделе живота.

⁶ Повышенная утомляемость — комбинированный термин, включающий повышенную утомляемость и астению.

⁷ АГ — комбинированный термин, включающий АГ и гипертонический криз.

⁸ Костно-мышечная боль — комбинированный термин, включающий костно-мышечную боль, костно-мышечную боль в области грудной клетки, миалгию, боль в спине, боль в костях, костно-мышечный дискомфорт, боль в шее, боль в позвоночнике и боль в конечностях.

⁹ Кожная сыпь — комбинированный термин, включающий кожную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макуло-папулезную сыпь, зудящую сыпь, эритематозную сыпь, папулезную сыпь и пустулезную сыпь.

¹⁰ Одышка — комбинированный термин, включающий одышку, одышку при физической нагрузке и одышку в состоянии покоя.

Среди других клинически значимых побочных эффектов, возникавших менее чем у 20% пациентов, принимавших участие в исследовании JAVELIN Renal 101, были артралгия, снижение массы тела и озноб.

Перед каждой инфузией пациенты получали премедикацию антигистаминными ЛС и ацетаминофеном. Инфузионные реакции возникали у 12% пациентов (степень 3: 1,6%; степень 4 отсутствовала), получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом.

В таблице 5 приведены данные по отклонению от нормы отдельных лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥20% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом.

Таблица 5

Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом (исследование JAVELIN Renal 101)¹

¹ Исследование было разработано не для демонстрации статистически значимой разницы в частоте возникновения отклонений лабораторных показателей от нормы между акситинибом в комбинации с авелумабом и сунитинибом.

² Частота встречаемости каждого отклонения от нормы основана на количестве пациентов, для которых были доступны как исходные показатели, так и показатели хотя бы одного лабораторного измерения в ходе исследования: группа комбинированной терапии акситинибом/авелумабом (диапазон: от 413 до 428 пациентов) и группа терапии сунитинибом (диапазон: от 405 до 433 пациентов).

Акситиниб в комбинации с пембролизумабом. Безопасность применения акситиниба в комбинации с пембролизумабом изучали в ходе исследования KEYNOTE-426 (см. Клинические исследования). Пациенты с заболеваниями, требующими применения системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов, или с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, отличными от сахарного диабета типа 1, витилиго, синдрома Шегрена и гипотиреоза, стабильного на ЗГТ, не соответствовали критериям участия в исследовании. Пациенты получали терапию акситинибом в дозе 5 мг перорально 2 раза/сут и пембролизумабом в дозе 200 мг в/в 1 раз/3 нед или сунитинибом в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 4 нед с последующим 2-недельным перерывом. Медиана продолжительности воздействия комбинированной терапии акситинибом и пембролизумабом составляла 10,4 мес (диапазон: от 1 дня до 21,2 мес).

Характеристики исследуемой популяции: медиана возраста составляла 62 года (диапазон: от 30 до 89 лет), 40% пациентов были в возрасте 65 лет или старше; 71% пациентов были мужского пола, 80% — европеоиды; 80% пациентов имели индекс общего состояния по шкале Карновского 90–100 и 20% — индекс общего состояния по шкале Карновского 70–80.

Побочные эффекты, которые привели к летальному исходу, наблюдались у 3,3% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с пембролизумабом. В этот процент вошли 3 случая остановки сердца, 2 случая легочной эмболии и по 1 случаю сердечной недостаточности, наступления смерти по неизвестной причине, миастении gravis, миокардита, гангрены Фурнье, множественной миеломы, плеврального выпота, пневмонита и дыхательной недостаточности.

Серьезные побочные эффекты наблюдались у 40% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с пембролизумабом. Серьезные побочные эффекты, возникавшие у ≥1% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с пембролизумабом, включали гепатотоксичность (7%), диарею (4,2%), острое поражение почек (2,3%), обезвоживание (1%) и пневмонит (1%).

Окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов на акситиниб или пембролизумаб произошло у 31% пациентов; у 13% — только на пембролизумаб, у 13% — только на акситиниб и у 8% — на оба ДВ. Наиболее частыми побочными эффектами (>1%), которые приводили к окончательному прекращению терапии акситинибом, пембролизумабом или их комбинацией, были гепатотоксичность (13%), диарея/колит (1,9%), острое поражение почек (1,6%) и нарушение мозгового кровообращения (1,2%).

Временное прекращение терапии или снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов, за исключением временного прерывания инфузий пембролизумаба по причине возникновения инфузионных реакций, произошло у 76% пациентов, получавших терапию пембролизумабом в комбинации с акситинибом, что включает временное прекращение терапии пембролизумабом у 50% пациентов. Временное прекращение терапии акситинибом произошло у 64% пациентов, а снижение дозы — у 22% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами (>10%), которые приводили либо к временному прекращению терапии авелумабом, либо к снижению его дозы, были гепатотоксичность (21%), диарея (19%) и АГ (18%), а наиболее частыми побочными эффектами (>10%), которые приводили в временному прекращению терапии пембролизумабом, были гепатотоксичность (14%) и диарея (11%).

Наиболее частыми побочными эффектами (≥20%) у пациентов, получавших терапию акситинибом и пембролизумабом, были диарея, повышенная утомляемость/астения, АГ, гепатотоксичность, гипотиреоз, снижение аппетита, ладонно-подошвенная эритродизестезия, тошнота, стоматит/воспаление слизистой оболочки, дисфония, кожная сыпь, кашель и запор.

27% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с пембролизумабом, принимали преднизон перорально в дозе, эквивалентной ≥40 мг/сут, в связи с иммуноопосредованными побочными эффектами.

В таблицах 6 и 7 приведены соответственно обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей, которые возникали по крайней мере у 20% пациентов, получавших терапию акситинибом и пембролизумабом в рамках исследования KEYNOTE-426.

Таблица 6

Побочные эффекты, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию акситинибом и пембролизумабом (исследование KEYNOTE-426)

* Оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

¹ Включает диарею, колит, энтероколит, гастроэнтерит, энтерит, геморрагический энтероколит.

² Включает АГ, повышение АД, гипертонический криз, лабильную гипертензию.

³ Включает повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, аутоиммунный гепатит, повышение уровня билирубина крови, лекарственноиндуцированное поражение печени, повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатит, фульминантный гепатит, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность, гипербилирубинемию, иммуноопосредованный гепатит, повышение показателей функции печени, повреждение печени, повышение активности трансаминаз.

⁴ Включает кожную сыпь, сыпь в форме бабочки, дерматит, акнеподобный дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, контактный дерматит, эксфолиативную сыпь, генитальную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, себорейный дерматит, изменение цвета кожи, шелушение кожи, сыпь в области промежности.

Таблица 7

Отклонения от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с пембролизумабом в ходе исследования KEYNOTE-426

* Частота встречаемости каждого отклонения от нормы основана на количестве пациентов, для которых были доступны как исходные показатели, так и показатели хотя бы одного лабораторного измерения в ходе исследования: группа комбинированной терапии пембролизумабом/акситинибом (диапазон: от 342 до 425 пациентов) и группа терапии сунитинибом (диапазон: от 345 до 422 пациентов).

¹Оценивалась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

²С поправкой на альбумин.

³У двух пациентов с повышением показателя АЧТВ степени 3 также наблюдался побочный эффект в виде гепатотоксичности.

Терапия 2-й линии при лечении распространенного почечно-клеточного рака

Медиана продолжительности лечения составляла 6,4 мес (диапазон: от 0,03 до 22,0 мес) для пациентов, получавших монотерапию акситинибом, и 5,0 мес (диапазон: от 0,03 до 20,1 мес) для пациентов, получавших терапию сорафенибом. Изменение дозы или временная отсрочка лечения по причине возникновения побочных эффектов произошли у 199/359 (55%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 220/355 (62%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 34/359 (9%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 46/355 (13%) пациентов, получавших терапию сорафенибом.

Наиболее частыми (≥20%) побочными эффектами, наблюдавшимися после терапии акситинибом, были диарея, АГ, повышенная утомляемость, снижение аппетита, тошнота, дисфония, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (синдром кисть-стопа), снижение массы тела, рвота, астения и запор.

В таблице 8 перечислены побочные эффекты, которые наблюдались у ≥10% пациентов, получавших терапию акситинибом или сорафенибом.

Таблица 8

Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию акситинибом или сорафенибом

¹Проценты представляют собой события, возникавшие по любой причине в ходе лечения.

²В соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 3.0.

Отдельные побочные эффекты (любой степени), о которых сообщалось у <10% пациентов, получавших терапию акситинибом, включали головокружение (9%), боль в верхнем отделе живота (8%), миалгию (7%), обезвоживание (6%), носовое кровотечение (6%), анемию (4%), геморрой (4%), гематурию (3%), шум в ушах (3%), повышение активности липазы (3%), глоссодинию (3%), легочную эмболию (2%), ректальное кровотечение (2%), кровохарканье (2%), ТГВ (1%), окклюзию/тромбоз вен сетчатки (1%), полицитемию (1%) и транзиторную ишемическую атаку (1%).

В таблице 9 перечислены наиболее часто наблюдавшиеся отклонения от нормы лабораторных показателей, о которых сообщалось у ≥10% пациентов, получавших терапию акситинибом или сорафенибом.

Таблица 9

Отклонения от нормы лабораторных показателей, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию акситинибом или сорафенибом

¹В соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 3.0.

Отдельные отклонения от нормы лабораторных показателей (любой степени), о которых сообщалось менее чем у 10% пациентов, получавших терапию акситинибом, включали повышение уровня Hb (выше ВГН) (9% для акситиниба по сравнению с 1% для сорафениба) и гиперкальциемию (6% для акситиниба по сравнению с 2% для сорафениба).

Данные пострегистрационного периода

О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения акситиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием акситиниба.

Со стороны сосудов: аневризмы, расслоения и разрывы артерий (включая аорту).

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5

Одновременное применение кетоконазола, мощного ингибитора изоферментов CYP3A4/5, приводило к повышению экспозиции акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Одновременного применения акситиниба с мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4/5 следует избегать. Грейпфрут или грейпфрутовый сок также могут повышать концентрацию акситиниба в плазме крови, поэтому их следует исключить из рациона.

Рекомендуется подбирать сопутствующие ЛС с отсутствующим или минимальным ингибирующим изоферменты CYP3A4/5 потенциалом. При необходимости одновременного применения мощного ингибитора изоферментов CYP3A4/5 дозу акситиниба следует снизить (см. «Фармакология»).

Индукторы изоферментов CYP3A4/5

Одновременное применение рифампина, мощного индуктора изоферментов CYP3A4/5, приводило к снижению экспозиции акситиниба в плазме крови у здоровых добровольцев. Одновременного применения акситиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A4/5 (например, рифампином, дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифабутином, рифапентином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным) следует избегать.

Рекомендуется подбирать сопутствующие ЛС с отсутствующим или минимальным индуцирующим изоферменты CYP3A4/5 потенциалом (см. «Фармакология»).

Умеренные индукторы изоферментов CYP3A4/5 (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил и нафциллин) также могут снижать экспозицию акситиниба в плазме крови, поэтому по возможности их применения следует избегать.

Специфического лечения передозировки акситиниба не существует.

В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком 1 пациент непреднамеренно принимал дозу 20 мг 2 раза/сут в течение 4 дней и испытывал головокружение (степень 1).

В ходе клинического исследования по подбору дозы акситиниба у пациентов, принимавших начальные дозы 10 или 20 мг 2 раза/сут, наблюдались побочные эффекты, которые включали АГ, связанные с АГ судороги, и кровохарканье с летальным исходом.

В случае подозрения на передозировку прием акситиниба следует отменить и назначить поддерживающую терапию.

Перорально.

Терапия 1-й линии при лечении распространенного почечно-клеточного рака

Акситиниб в комбинации с авелумабом. Рекомендуемая начальная доза акситиниба составляет 5 мг перорально 2 раза/сут (с интервалом в 12 ч) независимо от приема пищи в комбинации с авелумабом в дозе 800 мг в виде в/в инфузии в течение 60 мин 1 раз/2 нед до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Акситиниб в комбинации с пембролизумабом. Рекомендуемая начальная доза акситиниба составляет 5 мг перорально 2 раза/сут (с интервалом в 12 ч) независимо от приема пищи в комбинации с пембролизумабом в дозе 200 мг 1 раз/3 нед или 400 мг 1 раз/6 нед в виде в/в инфузии в течение 30 мин до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Терапия 2-й линии при лечении распространенного почечно-клеточного рака

При применении акситиниба в качестве монотерапии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг перорально 2 раза/сут. Принимать дозы акситиниба следует с интервалом примерно в 12 ч независимо от приема пищи.

АГ и гипертонический криз

В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком АГ наблюдалась у 145/359 (40%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 103/355 (29%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. АГ степени 3/4 наблюдалась у 56/359 (16%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 39/355 (11%) пациентов, получавших терапию сорафенибом.

Гипертонический криз наблюдался у 2/359 (<1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и ни у одного из пациентов, получавших терапию сорафенибом.

Медиана времени до возникновения АГ (сАД >150 мм рт.ст. или дАД >100 мм рт.ст.) находилась в пределах первого месяца после начала терапии акситинибом, а повышение показателей АД наблюдалось уже через 4 дня после начала приема акситиниба. Контроль АГ осуществлялся посредством стандартной антигипертензивной терапии. Окончательное прекращение терапии акситинибом по причине развития АГ произошло у 1/359 (<1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и ни у одного из пациентов, получавших терапию сорафенибом (см. «Побочные действия»).

Показатели АД следует тщательно контролировать перед началом терапии акситинибом. Пациентов следует наблюдать на предмет развития АГ и, при необходимости, они должны получать стандартную антигипертензивную терапию. В случае развития стойкой АГ на фоне приема антигипертензивных ЛС, следует снизить дозу акситиниба. Если наблюдается АГ тяжелой степени тяжести и сохраняется, несмотря на проведение антигипертензивной терапии и снижение дозы акситиниба, терапию акситинибом следует прекратить; прекращение терапии также следует рассмотреть при наличии признаков гипертонического криза. Если прием акситиниба временно прекращен, пациентов, получающих антигипертензивные ЛС, следует наблюдать на предмет АГ.

Артериальные тромбоэмболические события

В ходе клинических исследований сообщалось об артериальных тромбоэмболических событиях, включая летальные исходы. В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком артериальные тромбоэмболические события степени 3–4 наблюдались у 4/359 (1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 4/355 (1%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Нарушение мозгового кровообращения с летальным исходом произошло у 1/359 (<1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и ни у одного из пациентов, получавших терапию сорафенибом (см. «Побочные действия»).

В ходе клинических исследований акситиниба артериальные тромбоэмболические события (включая транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда и окклюзию артерии сетчатки) наблюдались у 17/715 (2%) пациентов, причем 2 случая наступления смерти были вызваны нарушением мозгового кровообращения.

Акситиниб следует с осторожностью применять у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе подобные события.

Применение акситиниба не изучалось у пациентов, у которых в течение предыдущих 12 мес произошло артериальное тромбоэмболическое событие.

Венозные тромбоэмболические события

В ходе клинических исследований сообщалось о венозных тромбоэмболических событиях, включая летальные исходы. В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком венозные тромбоэмболические события наблюдались у 11/359 (3%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 2/355 (1%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Венозные тромбоэмболические события степени 3/4 (включая легочную эмболию, ТГВ, окклюзию/тромбоз вен сетчатки) наблюдались у 9/359 (3%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 2/355 (1%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Легочная эмболия с летальным исходом произошла у 1/359 (<1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и ни у одного из пациентов, получавших терапию сорафенибом. В ходе клинических исследований акситиниба венозные тромбоэмболические события наблюдались у 22/715 (3%) пациентов, причем 2 случая наступления смерти были вызваны легочной эмболией.

Акситиниб следует с осторожностью применять у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе подобные события.

Применение акситиниба не изучалось у пациентов, у которых в течение предыдущих 6 мес произошло венозное тромбоэмболическое событие.

Кровотечения

В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком геморрагические события наблюдались у 58/359 (16%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 64/355 (18%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Геморрагические события степени 3–4 (включая кровоизлияние в мозг, гематурию, кровохарканье, кровотечение в нижних отделах ЖКТ и мелену) наблюдались у 5/359 (1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 11/355 (3%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Кровотечение с летальным исходом произошло у 1/359 (<1%) пациентов, получавших терапию акситинибом (желудочное кровотечение), и у 3/355 (1%) пациентов, получавших терапию сорафенибом.

Применение акситиниба не изучалось у пациентов с признаками нелеченых метастазов в головном мозге или недавними активными желудочно-кишечными кровотечениями, поэтому его не следует применять у таких пациентов. Если какое-либо кровотечение требует медицинского вмешательства, терапию акситинибом следует временно прекратить.

Сердечная недостаточность

В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком случаи развития сердечной недостаточности наблюдались у 6/359 (2%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 3/355 (1%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Сердечная недостаточность степени 3–4 наблюдалась у 2/359 (1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 1/355 (<1%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Случаи развития сердечной недостаточности с летальным исходом произошли у 2/359 (1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 1/355 (<1%) пациентов, получавших терапию сорафенибом.

На протяжении всего курса лечения акситинибом необходимо наблюдать пациентов на предмет признаков или симптомов сердечной недостаточности. Лечение сердечной недостаточности может потребовать окончательного прекращения терапии акситинибом.

Перфорация ЖКТ и образование свищей

В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком случаи перфорации ЖКТ наблюдались у 1/359 (<1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и ни у одного из пациентов, получавших терапию сорафенибом. В ходе клинических исследований акситиниба случаи перфорации ЖКТ наблюдались у 5/715 (1%) пациентов, включая 1 случай наступления смерти. Помимо случаев перфорации ЖКТ, у 4/715 (1%) пациентов сообщалось об образовании свищей.

На протяжении всего курса лечения акситинибом следует периодически контролировать симптомы перфорации ЖКТ или образования свищей.

Нарушения функции щитовидной железы

В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком гипотиреоз наблюдался у 69/359 (19%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 29/355 (8%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Гипертиреоз наблюдался у 4/359 (1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 4/355 (1%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. У пациентов, у которых до начала лечения уровень ТТГ был <5 мкМЕ/мл, повышение уровня ТТГ до ≥10 мкМЕ/мл произошло у 79/245 (32%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 25/232 (11%)пациентов, получавших терапию сорафенибом (см. «Побочные действия»).

Функцию щитовидной железы следует контролировать до начала терапии акситинибом и периодически в течение всего курса лечения. Лечение гипотиреоза и гипертиреоза следует проводить в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания эутиреоидного состояния.

Риск нарушения заживления ран

У пациентов, получающих терапию ЛС, ингибирующими сигнальный путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), может наблюдаться нарушение заживления ран. Поэтому применение акситиниба может оказать негативное влияние на заживление ран.

Следует прекратить прием акситиниба не менее чем за 2 дня до проведения планового хирургического вмешательства. Не следует возобновлять прием акситиниба в течение как минимум 2 нед после обширного хирургического вмешательства и до адекватного заживления ран. Безопасность возобновления приема акситиниба после разрешения осложнений, связанных с заживлением ран, не установлена.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком возникновение синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии наблюдалось у 1/359 (<1%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и ни у одного из пациентов, получавших терапию сорафенибом (см. «Побочные действия»). Сообщалось о возникновении еще 2-х случаев синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии в ходе других клинических исследований акситиниба.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии — это неврологическое заболевание, которое может проявляться головной болью, судорогами, выраженной вялостью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями. Может наблюдаться АГ средней или тяжелой степени тяжести. Для подтверждения диагноза синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии необходимо проведение МРТ. В случае развития у пациентов синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии терапию акситинибом следует отменить. Безопасность возобновления терапии акситинибом у пациентов, ранее перенесших синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, не известна.

Протеинурия

В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком протеинурия наблюдалась у 39/359 (11%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 26/355 (7%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Протеинурия степени 3 наблюдалась у 11/359 (3%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 6/355 (2%) пациентов, получавших терапию сорафенибом (см. «Побочные действия»).

Рекомендуется контролировать протеинурию до начала терапии акситинибом и периодически в течение всего курса лечения. Пациентам, у которых развивается протеинурия средней или тяжелой степени тяжести, следует снизить дозу или временно прекратить терапию акситинибом.

Гепатотоксичность

Акситиниб в качестве монотерапии. В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком повышение активности АЛТ любой степени тяжести наблюдалось у 22% пациентов в обеих группах лечения, при этом события степени 3/4 наблюдались у <1% пациентов в группе акситиниба. При применении акситиниба в качестве монотерапии необходимо контролировать активность АЛТ, АСТ и билирубина до начала терапии и периодически в течение всего курса лечения.

Акситиниб в комбинации с авелумабом или пембролизумабом. Применение акситиниба в комбинации с авелумабом или пембролизумабом может вызывать гепатотоксичность с более высокой, чем ожидалось, частотой повышения активности АЛТ и АСТ степени 3 и 4. Необходим более частый контроль активности печеночных ферментов по сравнению с таковым при монотерапии этими ЛС.

При применении комбинации акситиниб/авелумаб повышение активности АЛТ и АСТ степени 3 и 4 наблюдалось у 9% и 7% пациентов соответственно. У пациентов с активностью АЛТ ≥3×ВГН (степень 2–4, n=82), снижение активности АЛТ до степени 0–1 произошло у 92% пациентов. Среди 73 пациентов, которым была проведена повторная монотерапия либо авелумабом (59%), либо акситинибом (85%), или комбинированная терапия обоими ЛС (55%), у 66% не наблюдалось рецидивов повышения активности АЛТ ≥3×ВГН.

При применении комбинации акситиниб/пембролизумаб наблюдалось повышение активности АЛТ (20%) и АСТ (13%) степени 3 и 4. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составляла 2,3 мес (диапазон: от 7 дней до 19,8 мес). 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали терапию системными кортикостероидами. У пациентов с активностью АЛТ ≥3×ВГН (степень 2–4, n=116), снижение активности АЛТ до степени 0–1 произошло у 94% пациентов. Среди 92 пациентов, которым была проведена повторная монотерапия либо пембролизумабом (3%), либо акситинибом (31%), или комбинированная терапия обоими ЛС (50%), у 55% не наблюдалось рецидивов повышения активности АЛТ ≥3×ВГН.

При гепатотоксичности средней степени тяжести (степень 2) терапию акситинибом и авелумабом следует временно прекратить; при тяжелой или угрожающей жизни (степень 3 или 4) гепатотоксичности комбинированную терапию следует окончательно прекратить. При необходимости следует назначить терапию кортикостероидами (см. полную инструкцию по медицинскому применению авелумаба).

При повышении активности печеночных ферментов комбинированную терапию акситинибом и пембролизумабом следует временно прекратить и, при необходимости, рассмотреть возможность назначения кортикостероидов (см. полную инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба).

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Системная экспозиция акситиниба была выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. При назначении акситиниба пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы.

Применение акситиниба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалось (см. Особые группы пациентов и «Фармакология»).

Большие нежелательные сердечно-сосудистые события (MACE)

Применение акситиниба в комбинации с авелумабом может вызывать тяжелые и фатальные сердечно-сосудистые события. Следует учитывать показатели исходного уровня и периодически проводите оценку ФВЛЖ. Следует контролировать признаки и симптомы сердечно-сосудистых событий. Необходимо оптимизировать управление факторами сердечно-сосудистого риска, такими как АГ, сахарный диабет или дислипидемия. Комбинированную терапию акситинибом и авелумабом следует прекратить при развитии сердечно-сосудистых событий степени 3–4.

В ходе рандомизированного исследования JAVELIN Renal 101 наступление MACE произошло у 7% пациентов с распространенным почечно-клеточным раком, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом, по сравнению с 3,4% пациентов, получавших терапию сунитинибом. Данные события включали наступление смерти по причине сердечных осложнений (1,4%), инфаркт миокарда степени 3–4 (2,8%) и застойную сердечную недостаточность степени 3–4 (1,8%). Медиана времени до начала MACE составляла 4,2 мес (диапазон: от 2 дней до 24,5 мес).

Токсичность для эмбриона/плода

Исходя из механизма действия и на основании результатов исследований на животных, акситиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Доступные клинические данные, позволяющие оценить связанный с приемом акситиниба риск у человека, отсутствуют. В исследованиях токсического воздействия на внутриутробное развитие на мышах акситиниб демонстрировал признаки тератогенности, эмбрио- и фетотоксичности при показателях экспозиции у самок, которые были ниже таковых у человека при рекомендуемой терапевтической дозе. Следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода и о необходимости использования надежных методов контрацепции во время терапии акситинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы. Следует проинформировать мужчин, имеющих женщин-партнеров с сохраненным репродуктивным потенциалом, о необходимости использовать надежные методы контрацепции во время терапии акситинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью», «Фармакология»).

В случае, если акситиниб применяется в комбинации с авелумабом или пембролизумабом, информацию о применении во время беременности и контрацепции см. в полной инструкцию по медицинскому применению авелумаба или пембролизумаба.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения акситиниба у детей не изучались.

Данные о токсичности, полученные на ювенильных животных. У неполовозрелых мышей и собак, которым акситиниб вводили перорально 2 раза/сут в течение 1 мес или дольше, наблюдалось токсическое воздействие на кости и зубы. Воздействие на кости проявлялось как утолщение пластин роста у мышей и собак при дозе ≥15 мг/кг (приблизительно в 6 и 15 раз соответственно превышающих системную экспозицию (AUC) у человека при рекомендуемой начальной дозе). Аномалии растущих резцов (включая кариес, неправильный прикус и разрушенные и/или отсутствующие зубы) наблюдались у мышей, которым акситиниб вводили перорально 2 раза/сут в дозе ≥5 мг/кг (приблизительно в 1,5 раза превышающей AUC у человека при рекомендуемой начальной дозе). Другие токсические эффекты, которые потенциально могут представлять опасность для детей, на ювенильных животных не оценивались.

Пожилой возраст.В ходе контролируемого клинического исследования применения акситиниба для лечения пациентов с почечно-клеточным раком 123/359 (34%) пациентов, получавших терапию акситинибом, были в возрасте ≥65 лет. Не было выявлено каких-либо общих различий в безопасности и эффективности применения акситиниба между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами, хотя не следует исключать более высокую восприимчивость некоторых пациентов пожилого возраста.

Из 434 пациентов, рандомизированных в отношении приема акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут в комбинации с авелумабом в дозе 10 мг/кг в исследовании JAVELIN Renal 101, 38% были в возрасте 65 лет или старше и 8% — в возрасте 75 лет или старше. Общих различий в безопасности и эффективности применения между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами выявлено не было.

Из 432 пациентов, рандомизированных в отношении приема акситиниба в дозе 5 мг 2 раза/сут в комбинации с пембролизумабом в дозе 200 мг в исследовании KEYNOTE-426, 40% были в возрасте 65 лет или старше. Общих различий в безопасности и эффективности применения между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами выявлено не было.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. В ходе специального исследования печеночной недостаточности, в котором проводили сравнение с пациентами с нормальной функцией печени, показатели системной экспозиции после приема однократной дозы акситиниба были сопоставимы с таковыми у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести на исходном уровне (класс A по классификации Чайлд-Пью) и выше по сравнению с таковыми у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести на исходном уровне (класс B по классификации Чайлд-Пью).

При назначении акситиниба пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. При назначении акситиниба пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение начальной дозы (см. Применение у пациентов с почечной недостаточностью и «Фармакология»).

Применение акситиниба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.

Почечная недостаточность.Специальных исследований почечной недостаточности для акситиниба не проводилось. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с предсуществующей почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени (15 мл/мин ≤ Cl креатинина <89 мл/мин) не наблюдалось значимой разницы в клиренсе акситиниба (см. «Фармакология»). Коррекции начальной дозы у пациентов с предсуществующей почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется. С осторожностью следует назначать акситиниб пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин).