Бавенсио^® (Bavencio)

Содержание

Фотографии упаковок

13.09.2021

конц. для р-ра д/инф. 20 мг/мл, фл. 10 мл - пач. картон.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

От бесцветного до желтоватого цвета прозрачная жидкость.

Фармакологическое действие

Авелумаб — человеческий IgG_l, моноклональное антитело, направленное против лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD L1). Авелумаб непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7.1. Таким образом, авелумаб устраняет подавляющие эффекты PD-L1 в отношении цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+, что приводит к восстановлению противоопухолевого Т-клеточного ответа.

Авелумаб индуцирует опосредуемый натуральными клетками киллерами (NK) прямой лизис клетки опухоли с помощью активации антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности.

Фармакокинетику авелумаба оценивали, используя популяционный подход при применении авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом.

На основании популяционного фармакокинетического (ФК)-анализа авелумаба в качестве монотерапии и в комбинации с акситинибом, отсутствуют ожидаемые клинически значимые различия в воздействии авелумаба при введении каждые 2 нед в дозе 800 мг или 10 мг/кг.

Распределение. Авелумаб распределяется в общем кровотоке и в меньшей степени — во внеклеточном пространстве. Объем распределения в равновесном состоянии составлял 4,72 л. В связи с ограниченным внесосудистым распределением объем распределения авелумаба в равновесном состоянии является небольшим. Как и для других антител, для авелумаба нехарактерно специфическое связывание с белками плазмы.

Выведение. Общий системный клиренс составляет 0,59 л/день. Согласно результатам анализа, общий системный клиренс авелумаба снижается с течением времени: наиболее выраженное среднее максимальное снижение, по сравнению с исходным состоянием среди разных типов опухолей составлял приблизительно 32,1% (коэффициент вариации (КВ) 36,2%). Равновесная концентрация (C_ss) авелумаба достигалась приблизительно через 4–6 нед (2–3 цикла) повторного применения в дозах 10 мг/кг каждые 2 нед, с системным накоплением примерно в 1,25 раза. Период полувыведения (Т_1/2) при рекомендуемой дозе составляет 6,1 дня, по данным популяционного ФК-анализа.

Особые группы пациентов

Результаты популяционного ФК-анализа свидетельствуют об отсутствии разницы в общем системном клиренсе авелумаба в зависимости от возраста, пола, расовой принадлежности, статуса PD-L1, опухолевой нагрузки, нарушения функции почек и наличия печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести.

Масса тела. Общий системный клиренс повышался по мере увеличения массы тела. Экспозиция в равновесном состоянии была практически одинаковой в широком диапазоне показателей массы тела (30–204 кг) при нормализации дозы в соответствии с массой тела.

Пациенты с нарушением функции почек. В ходе исследований не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с почечной недостаточностью легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60–89 мл/мин, n=623), средней (СКФ 30–59 мл/мин, n=320) степени тяжести и пациентами с нормальной (СКФ≥90 мл/мин, n=671) функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл/мин) применение авелумаба не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени. В популяционном ФК-анализе не было выявлено клинически значимых различий в клиренсе авелумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени (билирубин ≥ВГН или ACT >ВГН, или билирубин в 1–1,5 раз выше ВГН, n=217) и пациентами с нормальной функцией печени (билирубин и ACT ≥ВГН, n=1388). Печеночная недостаточность устанавливалась в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального института рака (NCI). У пациентов с печеночной недостаточностью средней (уровень билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН) и тяжелой степенью (концентрация билирубина в >3 раза выше ВГН) применение авелумаба не изучалось.

• монотерапия у взрослых ранее леченных пациентов с метастатической карциномой Меркеля (МКМ);
• поддерживающая терапия первой линии взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, заболевание которых не прогрессировало при индукционной химиотерапии первой линии на основе платины (в качестве монотерапии);
• распространенный почечноклеточный рак у взрослых (в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии).

• гиперчувствительность к препарату БАВЕНСИО^® или любому компоненту препарата в анамнезе;
• нарушение функции почек и печени тяжелой степени;
• детский возраст до 18 лет.

Беременность. Данные относительно применения препарата БАВЕНСИО^® у беременных женщин ограничены или отсутствуют. Исследований по влиянию авелумаба на репродуктивную функции у животных не проводилось. Тем не менее в моделях у беременных мышей было обнаружено, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 приводит к снижению толерантности материнского организма к тканям плода, что сопровождается повышением частоты выкидышей. Эти результаты указывают на риск того, что применение авелумаба во время беременности может оказать неблагоприятное воздействие на плод, включая повышение частоты выкидышей и мертворожденных детей. Известно, что IgG₁ проникают через плацентарный барьер. В связи с этим существует возможность проникновения авелумаба из организма матери в развивающийся плод. Авелумаб не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда клиническое состояние женщины требует его назначения.

Период грудного вскармливания. Данные относительно секреции препарата БАВЕНСИО^® в грудное молоко отсутствуют. Поскольку известно, что антитела могут секретироваться в грудное молоко, нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Кормящим женщинам рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения авелумабом и минимум на 1 мес после введения последней дозы в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей грудного возраста.

Терапия должна назначаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.

Рекомендуемая доза препарата БАВЕНСИО^® при монотерапии составляет 800 мг в/в в течение 60 мин каждые 2 нед. Применение препарата БАВЕНСИО^® следует продолжать в соответствии с рекомендуемой схемой до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов.

Рекомендуемая доза в комбинации с препаратом акситиниб — 800 мг препарата БАВЕНСИО^® в/в в течение 60 мин каждые 2 нед и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки (с интервалом между приемами 12 ч) вне зависимости от приема пищи, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемых токсических эффектов. Для получения информации о способе применения и дозе акситиниба — см. инструкцию по применению акситиниба.

Премедикация

Перед первыми 4 инфузиями препарата БАВЕНСИО^® пациенту следует провести премедикацию антигистаминными средствами и парацетамолом. Если четвертая инфузия завершается без развития инфузионных реакций, премедикация перед введением последующих доз назначается по усмотрению врача.

Коррекция дозы

Повышение или снижение дозы препарата БАВЕНСИО^® не рекомендуется. С учетом индивидуальной безопасности и переносимости возможна задержка введения очередной дозы препарата или прерывание лечения. Подробные рекомендации по лечению иммуноопосредованных нежелательных реакций описаны в разделе «Особые указания».

Таблица 1

Рекомендации по приостановке терапии или полной отмене препарата БАВЕНСИО^®

*Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии NCI для нежелательных явлений, в.4.0.

Коррекция дозы при терапии в комбинации с акситинибом

Если активность ACT или АЛТ в ≥3 раза, но <5 раз превышает ВГН или концентрация билирубина в крови в ≥1,5 раза, но <3 раз превышает ВГН, следует приостановить терапию препаратами БАВЕНСИО^® и аксетиниб до снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени. Если нежелательные реакции сохраняются (более 5 дней), следует рассмотреть возможность терапии ГКС — преднизоном или аналогичным препаратом с последующим снижением дозы.

Возможность повторного назначения препарата БАВЕНСИО^® или акситиниба или последовательного повторного назначения комбинации препарата БАВЕНСИО^® и акситиниба следует рассмотреть после снижения степени тяжести нежелательных реакций до 0-й или 1-й степени.

Снижение дозы акситиниба в соответствии с инструкцией по его применению следует учитывать при повторном назначении терапии в комбинации с акситинибом.

Если активность АСТ или АЛТ в ≥5 раз превышает ВГН либо в >3 раз превышает ВГН с одновременным общим билирубином, в ≥2 раза превышающим ВГН, либо билирубин в крови в ≥3 раза превышает ВГН, следует окончательно прекратить терапию как препаратом БАВЕНСИО^®, так и акситинибом, и рассмотреть возможность терапии ГКС.

Рекомендации по изменению дозы акситиниба в комбинации с препаратом БАВЕНСИО^®

В случае, когда препарат БАВЕНСИО^® применяется в комбинации с акситинибом, информацию о рекомендуемых изменениях дозы акситиниба — см. в инструкции по его применению.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата БАВЕНСИО^® у пациентов пожилого возраста ≥65 лет не требуется.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата БАВЕНСИО^® у детей и подростков <18 лет не изучалась.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата БАВЕНСИО^® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени недостаточно для рекомендации по применению.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести не требуется. Данных о применении препарата БАВЕНСИО^® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степеней недостаточно для рекомендации по применению.

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

Препарат БАВЕНСИО^® применяется только для в/в инфузий. Его не следует вводить в/в струйно (болюсно). Препарат БАВЕНСИО^®разводится 0,9 или 0,45% раствором натрия хлорида. Препарат вводится в течение более 60 мин в виде в/в инфузии с использованием стерильного непирогенного встроенного или дополнительного фильтра с низким связыванием белков с размером пор 0,2 мкм.

Препарат БАВЕНСИО^® совместим с инфузионными пакетами из полипропилена и этиленвинилацетата, стеклянными флаконами, инфузионными системами из поливинилхлорида и в/в катетерами с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0,2 мкм.

Готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2–8 °С или не более 8 ч при комнатной температуре 20–25 °С. Если раствор хранился при температуре 2–8 °С, перед введением препарат необходимо довести до комнатной температуры.

Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях.

1. Флакон с препаратом перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. Если раствор мутный или в нем обнаружены частицы, или у него изменился цвет, раствор использовать нельзя.

2. Отобрать необходимый объем препарата БАВЕНСИО^® из флакона и развести в 0,9 или 0,45% растворе натрия хлорида для инъекций в инфузионном пакете объемом 250 мл.

3. Разведенный раствор необходимо перемешать, осторожно переворачивая пакет, чтобы избежать образования пены или избыточной фрагментации раствора.

4. Раствор следует осмотреть, чтобы убедиться, что он является прозрачным, бесцветным и не содержит видимых частиц. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления.

5. Не вводить другие препараты через тот же в/в катетер.

После инфузии препарата БАВЕНСИО^® необходимо промыть катетер с помощью 0,9 или 0,45% раствора натрия хлорида для инъекций. Приготовленный раствор не подлежит замораживанию или встряхиванию.

Применение препарата БАВЕНСИО^® чаще всего сопровождается развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций (НР). Большинство из них, в т.ч. тяжелой степени, разрешались после назначения соответствующей медикаментозной терапии или отмены препарата БАВЕНСИО^®.

МКМ или местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак

Безопасность препарата БАВЕНСИО^® оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с сóлидными опухолями, на основе объединенных данных n=2082, которые получали препарат в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед. В этой популяции пациентов наиболее частыми НР на фоне применения препарата БАВЕНСИО^® были утомляемость, тошнота, диарея, снижение аппетита, запор, инфузионные реакции, снижение массы тела и рвота. Наиболее частыми НР ≥3-й степени тяжести были анемия, одышка и боль в животе. Серьезными НР были иммуноопосредованные реакции и инфузионные реакции. В таблице 2 представлены объединенные данные о НP у пациентов с сóлидными опухолями включая МКМ или местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10);  нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 2

HP у пациентов, получавших терапию препаратом БАВЕНСИО^® в ходе клинических исследований

*Иммуноопосредованные НР на основании медицинского анализа

**Частота НР была установлена в клиническом исследовании EMR 100070-003 (часть В) после завершения сбора данных для объединенного анализа.

***Побочные реакции наблюдались примерно у 4000 пациентов, получавших мототерапию препаратом БАВЕНСИО^® за пределами .

Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР)

Безопасность препарата БАВЕНСИО^® в комбинации с акситинибом оценивалась в клинических исследованиях у пациентов с распространенным ПКР, которые получали препарат БАВЕНСИО^® в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед и 5 мг препарата акситиниб внутрь 2 раза в сутки. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, гипертензия, утомляемость, тошнота, дисфония, снижение аппетита, гипотиреоз, кашель, головная боль, одышка, артралгия.

В таблице 3 представлены объединенные данные о HP при лечении распространенного ПКР препаратом БАВЕНСИО^® в комбинации с препаратом акситиниб.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 3

HP у пациентов, получавших терапию препаратом БАВЕНСИО^® в комбинации с препаратом акситиниб в ходе клинических исследований

Описание отдельных НР

Данные относительно описанных ниже иммуноопосредованных НР основаны на результатах клинических исследований, полученных у пациентов с другими сóлидными опухолями, принимавших авелумаб, и на результатах клинических исследований, полученных у пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом.

Иммуноопосредованный пневмонит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 1,2% пациентов, принимавших авелумаб. Из этих пациентов у одного (0,1%) зарегистрирован летальный исход. У одного пациента (0,1%) развился пневмонит 4-й степени, и у 5 пациентов (0,3%) развился иммуноопосредованный пневмонит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составляла 2,5 мес (диапазон: 3 дня — 11 мес). Медиана длительности течения пневмонита составила 7 нед (диапазон: от 4 дней до более 4 мес). У 0,3% пациентов пневмонит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все пациенты (21 человек) с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение кортикостероидами, 17 (81%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 8 дней (диапазон: 1 день — 2,3 мес). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 12 (57%) из 21 пациента на момент прекращения сбора данных.

В клинических исследованиях иммуноопосредованный пневмонит развился у 0,6 % пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Ни у одного из этих пациентов не наблюдался иммуноопосредованный пневмонит ≥3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного пневмонита составляла 3,7 мес (диапазон: 2,7–8,6 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного пневмонита составила 2,6 мес (диапазон: от 3,3 нед до более 7,9 мес). Иммуноопосредованный пневмонит не стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^® . Все 3 пациента с иммуноопосредованным пневмонитом получали лечение высокими дозами кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 3,3 мес (диапазон: 3 нед — 22,3 мес). Иммуноопосредованный пневмонит разрешился у 2 (66,7%) из 3 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный гепатит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 0,9% (16/1,738) пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 2 (0,1%) пациентов был зарегистрирован летальный исход. У 11 (0,6%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 3,2 мес (диапазон: 1 нед — 15 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2,5 мес (диапазон: от 1 дня до более 7,4 мес). У 0,5% (9/1,738) пациентов гепатит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все 16 пациентов с иммуноопосредованным гепатитом получали лечение кортикостероидами, 15 (94%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 14 дней (диапазон: 1 день — 2,5 мес).

Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 9 (56%) из 16 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный гепатит развился у 6,3% пациентов принимавших препарат авелумаб в комбинации с препаратом акситиниб. У 18 (3,7%) развился иммуноопосредованный гепатит 3-й степени и у 3 (0,6%) развился иммуноопосредованный гепатит 4-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного гепатита составляла 2,3 мес (диапазон: 2,1 нед — 14,5 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного гепатита составила 2,1 нед (диапазон: 2 дня — 8,9 мес). У 4,7% (23/489) пациентов иммуноопосредованный гепатит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все пациенты (31 человек) с иммуноопосредованным гепатитом, включая 30 (96,8%) пациентов? получали лечение кортикостероидами, и 1 пациент из них получал нестероидный иммунодепрессант. Двадцать восемь (90,3%) из 31 пациента получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2,4 нед (диапазон: 1 день — 10,2 мес). Иммуноопосредованный гепатит разрешился у 27 (87,1%) из 31 пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный колит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 1,5% пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 7 (0,4%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного колита составляла 2,1 мес (диапазон: 2 дня — 11 мес). Медиана длительности течения иммуноопосредованного колита составила 6 нед (диапазон: от 1 дня до более 14 мес). У 0,5% пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все 26 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 15 (58%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 19 дней (диапазон: 1 день — 2,3 мес). Иммуноопосредованный колит разрешился у 18 (70%) из 26 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит развился у 2,7% (13/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 9 (1,8%) развился иммуноопосредованный колит 3-й степени.

Медиана времени до начала проявления признаков колита составляла 5,1 мес (диапазон: 2,3 нед — 14 мес). Медиана длительности течения колита составила 1,6 нед (диапазон: от 1 дня до более 9 мес). У 0,4% (2/489) пациентов иммуноопосредованный колит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все 13 пациентов с иммуноопосредованным колитом получали лечение кортикостероидами, 12 (92,3%) из них получали высокие дозы кортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 2,3 нед (диапазон: 5 дней — 4,6 мес). Иммуноопосредованный колит разрешился у 10 (76,9%) из 13 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный панкреатит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный панкреатит встречался приблизительно у 1% (5/4000) пациентов с множественными типами опухолей, принимавших авелумаб, и у 0,6% (3/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0,4%) пациентов с летальным исходом.

Иммуноопосредованный миокардит. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился приблизительно у 1% (5/4,000) пациентов, принимавших авелумаб. В клинических исследованиях иммуноопосредованный миокардит развился у 0,6% (3/489) пациентов принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом, включая 2 (0,4%) пациентов с летальным исходом.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Заболевания щитовидной железы. В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 6% (98/1738) пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 90 (5%) пациентов развился гипотиреоз, у 7 (0,4%) — гипертиреоз, у 4 (0,2%) — тиреоидит. Из этих пациентов у 3 (0,2%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2,8 мес (диапазон: 2 нед — 13 мес). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 1 дня до более 26 мес). У 0,1% (2/1738) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 7 (7%) из 98 пациентов на момент прекращения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы развились у 24,7% (121/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 111 (22,7%) пациентов развился гипотиреоз, у 17 (3,5%)  — гипертиреоз, у 7 (1,4%) — тиреоидит. Из этих пациентов у 2 (0,4%) были зарегистрированы иммуноопосредованные нарушения функции щитовидной железы 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков нарушений функции щитовидной железы составляла 2,8 мес (диапазон: 3,6 нед — 19,3 мес). Медиана длительности была неопределяемой (диапазон: от 8 дней до более 23,9 мес). У 0,2% (1/489) пациентов нарушение функции щитовидной железы стало причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Нарушения функции щитовидной железы разрешились у 15 (12,4%) из 121 пациента на момент прекращения сбора данных.

Надпочечниковая недостаточность. В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 0,5% (8/1738) пациентов, принимавших авелумаб. Из них у 1 (0,1%) пациента была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени.

Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 2,5 мес (диапазон: 1 день — 8 мес). Медиана длительности течения была неопределяемой (диапазон: от 2 дней до более 6 мес). У 0,1% (2/1738) пациентов недостаточность надпочечников стала причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все 8 пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали кортикостероиды, 4 из 8 пациентов (50%) получали высокие дозы системных кортикостероидов (≥40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) с последующим снижением в течение медианы времени 1 день (диапазон: 1 день — 24 дня). У 1 пациента недостаточность надпочечников разрешилась на фоне терапии кортикостероидами на момент завершения сбора данных. В клинических исследованиях иммуноопосредованная недостаточность надпочечников развилась у 1,8% (9/489) пациентов, принимавших авелумаб в комбинации с акситинибом. Из них у 2 (0,4%) пациентов была зарегистрирована недостаточность надпочечников 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков недостаточности надпочечников составляла 5,5 мес (диапазон: 3,6 нед — 8,7 мес). Медиана длительности течения была 2,8 мес (диапазон: от 3 дней до более 15,5 мес).

Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников не стала причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. 8 (88,9%) пациентов с иммуноопосредованной недостаточностью надпочечников получали лечение кортикостероидами и 2 (25%) из 8 получали высокие дозы кортикостероидов (≥40 мг преднизона или эквивалентную дозу другого препарата) в течение медианы времени 8 дней (диапазон: 5 дней — 11 дней).

Иммуноопосредованная недостаточность надпочечников разрешилась у 4 (44,4%) из 9 пациентов на момент завершения сбора данных.

Сахарный диабет типа 1. Сахарный диабет типа 1 без альтернативной этиологии развился у 0,1% (2/1738) пациентов, принимавших препарат БАВЕНСИО^®, включая 2 реакции 3-й степени, которые стали причиной отмены препарата.

Сахарный диабет типа 1 без альтернативной этиологии развился у 0,1% (5/489) пациентов, принимавших препарат БАВЕНСИО^® в комбинации с акситинибом. Из них у 1 (0,2%) пациента был зарегистрирован сахарный диабет типа 1 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков сахарного диабета типа 1 составляла 1,9 мес (диапазон: 1,1–7,3 мес). У 0,2% (1/489) пациентов, сахарный диабет типа 1 стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все 5 пациентов с сахарным диабетом типа 1 получали лечение инсулином. Сахарный диабет типа 1 не разрешился ни у одного пациента на момент прекращения сбора данных.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек

Пациенты, принимавшие препарат БАВЕНСИО^®. У 0,1% (1/1738) пациентов иммуноопосредованный нефрит стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®.

Пациенты, принимавшие препарат БАВЕНСИО^® в комбинации с акситинибом. Иммуноопосредованный нефрит развился у 0,4% (2/489) пациентов. Из них у 2 (0,4%) пациентов был зарегистрирован иммуноопосредованный нефрит 3-й степени. Медиана времени до начала проявления признаков иммуноопосредованного нефрита составляла 1,2 мес (диапазон: 2,9 нед — 1,8 мес). Медиана длительности течения была 1,3 нед (диапазон: более чем 4 дня до 1,3 нед). Иммуноопосредованный нефрит не стал причиной отмены препарата БАВЕНСИО^®. Все 2 пациента с иммуноопосредованным нефритом получали лечение высокими дозами глюкортикостероидов в течение периода времени, медиана которого составляла 1,1 нед (диапазон: 3 дня — 1,9 нед). Иммупоопосредованный нефрит разрешился у 1 (50%) из 2 пациентов на момент прекращения сбора данных.

Гепатотоксичность (БАВЕНСИО^® в комбинации с акситинибом)

У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^® в комбинации с акситинибом, наблюдалось увеличение AJIT и ACT 3-й и 4-й степени у 9 и 7% пациентов соответственно. У пациентов с АЛТ, в ≥3 раза превышающей ВГН (2–4-й степени, n=82), АЛТ разрешилась до 0–1-й степени у 92%. Среди 73 пациентов, которым повторно назначали монотерапию авелумабом (59%) или акситинибом (85%) или при совместном применении (55%), у 66% не было рецидивов увеличения АЛТ, в ≥3 раза превышающего ВГН.

Иммуногенность

Из 1738 пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^® в дозе 10 мг/кг в виде в/в инфузий каждые 2 нед, 1627 было обследованы на наличие антител к лекарственному препарату. У 96 (5,9%) из них были получены положительные результаты. У пациентов с положительными результатами возможно повышение риска развития инфузионных реакций (около 40 и 25% у пациентов, у которых хоть раз были выявлены или никогда не выявлялись наличие антител к лекарственному препарату соответственно). На основании имеющихся данных, включая низкую частоту иммуногенности, влияние антител к лекарственному препарату на фармакокинетику, эффективность и безопасность не определены, при этом воздействие нейтрализующих антител неизвестно. Из 480 пациентов по крайней мере с одним достоверным результатом на наличие антител к лекарственному препарату, в любой момент времени получавших препарат авелумаб 10 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 2 нед в комбинации с акситинибом 5 мг 2 раза в день, 453 были оценены на предмет возникающих при лечении антител к лекарственному препарату, и у 66 (14,6%) наблюдался положительный результат.

Новый метод определения антител к лекарственному препарату с улучшенной чувствительностью и толерантностью к лекарственному средству был использован для популяции ПКР. В целом, не было доказательств изменения ФК-профиля, увеличения частоты инфузионных реакций или влияния на эффективность при выработке антител к авелумабу.

Отдельных исследований взаимодействия авелумаба с другими лекарственными средствами не проводилось. Поскольку авелумаб выводится посредством катаболизма, фармакокинетическое взаимодействия с другими лекарственными препаратами не ожидается.

У троих пациентов было зарегистрировано увеличение дозы препарата БАВЕНСИО^® на 5 и 10%. У пациентов отсутствовали симптомы, не требовалось лечения передозировки, и они продолжили терапию препаратом БАВЕНСИО^®.

Лечение: в случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентами для выявления симптомов развития НР. Лечение направлено на устранение симптомов.

Прослеживаемость. Чтобы улучшить прослеживаемость биологических лекарственных препаратов, следует четко записывать название и номер партии вводимого препарата.

Инфузионные реакции. У пациентов, получающих препарат БАВЕНСИО^®, были зарегистрированы инфузионные реакции, часть из которых были тяжелыми. У пациентов следует контролировать появление симптомов и признаков инфузионных реакций, в т.ч. повышения температуры, озноба, покраснения кожи, снижения артериального давления, одышки, свистящего дыхания, боли в спине, боли в животе и сыпи. При развитии инфузионных реакций 3-й и 4-й степени тяжести следует прекратить инфузию и отменить препарат БАВЕНСИО^®. При развитии инфузионных реакций 1-й степени тяжести необходимо уменьшить скорость инфузии на 50%. У пациентов с инфузионными реакциями 2-й степени тяжести, инфузию препарата следует временно приостановить до снижения выраженности реакции до 1-й степени тяжести или ее разрешения. После этого инфузию следует возобновить, но скорость ее уменьшить на 50%. В случае рецидива инфузионных реакций 1-й или 2-й степени тяжести, пациент может продолжать получать препарат БАВЕНСИО^® под тщательным наблюдением после коррекции скорости инфузии и проведения премедикации, с помощью антигистаминных препаратов и парацетамола. В клинических исследованиях у 98,6% (433/439) пациентов с инфузионными реакциями первая реакция развилась в течение первых 4 инфузий, из них 2,7% (12/439) реакций были ≥3-й степени тяжести. У остальных 1,4% (6/439) пациентов инфузионные реакции возникали после первых 4 инфузий и были 1-й или 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные реакции. Большинство иммуноопосредованных НР на фоне приема препарата БАВЕНСИО^® были обратимыми и прекращались после кратковременного или длительного прерывания терапии препаратом БАВЕНСИО^®, применения ГКС и/или поддерживающей терапии. При подозрении на иммуноопосредованные НР, следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести НР следует отменить препарат БАВЕНСИО^® и назначить кортикостероиды. Если для лечения НР применяются кортикостероиды, дозу гормонов следует снижать в течение минимум 1 мес после улучшения. У пациентов, у которых иммуноопосредованные реакции невозможно контролировать с помощью ГКС, необходимо рассмотреть возможность назначения других системных иммунодепрессантов.

Иммуноопосредованный пневмонит. У пациентов, получавших лечение препаратом БАВЕНСИО^®, наблюдались случаи пневмонита, в т.ч. один с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов пневмонита и исключить другие причины, кроме пневмонита. При подозрении на пневмонит диагноз следует подтвердить с помощью рентгенографии. В случае развития пневмонита ≥2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при развитии пневмонита 2-й степени тяжести до устранения симптомов. И полностью отменить при развитии пневмонита 3-й и 4-й степени тяжести или рецидиве пневмонита 2-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный гепатит. У пациентов, получавших препарата БАВЕНСИО^®, наблюдались случаи гепатита, в т.ч. два с летальным исходом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов изменения функции печени, появления симптомов иммуноопосредованного гепатита и исключить другие причины, кроме гепатита. В случае развития гепатита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при развитии гепатита 2-й степени тяжести до его разрешения и полностью отменить при развитии гепатита 3-й и 4-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный колит. У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^®, наблюдались случаи иммуноопосредованного колита. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного колита, и исключить другие причины, кроме колита. В случае развития колита ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при развитии иммуноопосредованного колита 2-й или 3-й степени тяжести до разрешения состояния, и полностью отменить при развитии колита 4-й степени тяжести или рецидиве колита 3-й степени тяжести.

Иммуноопосредованный панкреатит. У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^®, наблюдались случаи иммуноопосредованного панкреатита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата БАВЕНСИО^® в комбинации с акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного панкреатита. При появлении симптомов необходима консультация у гастроэнтеролога и проведение исследований для начала лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме панкреатита. В случае развития иммуноопосредованного панкреатита следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при подозрении на развитие иммуноопосредованного панкреатита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованный миокардит. У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^®, наблюдались случаи иммуноопосредованного миокардита, в т.ч. два с летальным исходом при применении препарата БАВЕНСИО^® в комбинации с акситинибом. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованного миокардита. При появлении симптомов необходима консультация у кардиолога и проведение исследований для лечения на ранней стадии. Необходимо исключить другие причины, кроме миокардита. В случае развития иммуноопосредованного миокардита следует назначить ГКС (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При отсутствии улучшения динамики заболевания в течение 24 ч дополнить лечение, например микофенолатом, инфликсимабом, антитимоцитарным иммуноглобулином. Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при подозрении на развитие иммуноопосредованного миокардита и полностью отменить препарат при подтверждении диагноза.

Иммуноопосредованные эндокринопатии. У пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^®, наблюдались случаи иммуноопосредованных нарушений функции щитовидной железы, недостаточности надпочечников и сахарного диабета типа 1.

У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов иммуноопосредованной эндокринопатии. Препарат БАВЕНСИО^® следует отменить при развитии эндокринопатий 3-й и 4-й степени тяжести до устранения симптомов.

Нарушения функции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз). Нарушения функции щитовидной железы могут возникнуть в любое время в ходе лечения. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии и периодически в ходе лечения (на основании данных клинического обследования), а также выявление симптомов и признаков заболеваний. При гипотиреозе применяют заместительную терапию, при гипертиреозе — антитиреоидные препараты по мере необходимости.

Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при развитии нарушений функции щитовидной железы 3-й или 4-й степени тяжести.

Надпочечниковая недостаточность. У пациентов необходимо контролировать появление признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности в процессе терапии и после ее завершения. При развитии надпочечниковой недостаточности ≥3-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (1–2 мг/кг/сут преднизона в/в или эквивалентную дозу внутрь) с последующим постепенным снижением до достижения дозы 10 мг/сут или менее. При развитии надпочечниковой недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести препарат БАВЕНСИО^® следует временно отменить.

Сахарный диабет типа 1. Препарат БАВЕНСИО^® может вызвать развитие сахарного диабета типа 1, включая диабетический кетоацидоз. У пациентов следует контролировать появление гипергликемии или других симптомов сахарного диабета. При развитии сахарного диабета типа 1 следует назначить инсулин. У пациентов с гипергликемией ≥3-й степени тяжести следует временно прервать терапию препаратом БАВЕНСИО^® и назначить гипогликемические препараты. После достижения контроля гликемии на фоне применения заместительной терапии инсулином лечение препаратом БАВЕНСИО^® следует возобновить.

Иммуноопосредованный нефрит и нарушение функции почек. Препарат БАВЕНСИО^® может вызвать развитие иммуноопосредованного нефрита. У пациентов следует контролировать повышение концентрации креатинина в сыворотке крови до начала терапии и периодически в ходе лечения. При нефрите ≥2-й степени тяжести следует назначить кортикостероиды (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или другого препарата в эквивалентной дозе с последующим постепенным снижением). При развитии нефрита 2-й или 3-й степени тяжести терапию препаратом БАВЕНСИО^® следует временно прекратить до разрешения нефрита до ≥1-й степени, а при развитии нефрита 4-й степени тяжести препарат БАВЕНСИО^® следует отменить.

Другие иммуноопосредованные НР. Другие клинически значимые НР были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов: миозит, недостаточность функции гипофиза, увеит и синдром Гийена-Барре. При подозрении на другие НР следует провести полноценное обследование для подтверждения этиологии и исключения других причин. С учетом тяжести других НР препарат БАВЕНСИО^® следует отменить и назначить кортикостероиды. При уменьшении выраженности других НР до 1-й степени тяжести или менее после снижения дозы кортикостероидов следует возобновить терапию препаратом БАВЕНСИО^®. При развитии рецидивов других нежелательных реакций 3-й степени тяжести или развитии реакций 4-й степени тяжести препарат БАВЕНСИО^® следует полностью отменить.

Гепатотоксичность (препарат БАВЕНСИО^® в комбинации с акситинибом). Гепатотоксичность с повышением АЛТ до 3-й и 4-й степени тяжести и ACT наблюдались чаще, чем ожидалось, у пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^® в комбинации с акситинибом, чем у пациентов, получавших препарат БАВЕНСИО^®. Пациентам необходимо чаще проверяться на наличие изменений функции печени и симптомов при применении препарата БАВЕНСИО^® в комбинации с акситинибом.

Применение препарата БАВЕНСИО^® следует временно прекратить при гепатотоксичности 2-й степени тяжести, полностью отменить при гепатотоксичности 3-й или 4-й степени тяжести.

При гепатотоксичности ≥2-й степени тяжести следует назначить ГКС.

Пациенты, исключенные из клинических исследований. Пациенты, имеющие метастазы в центральную нервную систему (активные или в анамнезе), аутоиммунные заболевания (активные или в анамнезе), другие злокачественные образования в течение предшествовавших 5 лет, трансплантацию органов, состояния, требующие терапевтической иммуносупрессии, или активные инфекции ВИЧ, гепатит В или С, исключались из исследования.

Содержание натрия. Лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат БАВЕНСИО^® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. На фоне применения препарата БАВЕНСИО^® была зарегистрирована утомляемость. Пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами, пока они не убедятся, что препарат БАВЕНСИО^® не вызывает НР.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл. По 10 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс I), укупоренном резиновой пробкой, под алюминиевой обкаткой с пластиковым колпачком. 1 фл. с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Мерк Сероно С.А., Филиал Обонн, Индустриальная зона Урьеттаз, 1170 Обонн, Швейцария.

Владелец регистрационного удостоверения. ООО «Мерк», 115054, Москва, ул. Валовая, 35.

Претензии потребителей и информацию о нежелательных явлениях следует направлять по адресу: ООО «Мерк», 115054, Москва, ул. Валовая, 35.

Тел.: (495) 937-33-04; факс: (495) 937-33-05.

e-mail: safety@merck.ru

По рецепту.