Бозулиф (Bosulif)

Содержание

Фотографии упаковок

06.07.2020

табл. п.п.о. 100 мг, №28 - 14 шт. - бл. (2) - пач. картон.

06.07.2020

табл. п.п.о. 500 мг, №28 - 14 шт. - бл. (2) - пач. картон.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, 100 мг: желтые овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «100» — на другой.

Таблетки, 500 мг: покрытые пленочной оболочкой от светло-красного с коричневатым оттенком до красного цвета, овальные двояковыпуклые, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне и «500» — на другой.

На поперечном срезе — ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу Bcr-Abl, обусловливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Bcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в т.ч. Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов PDGF и c-Kit.

В исследованиях in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм Bcr-Abl, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у голых мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы Bcr-Abl. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и B, киназы семейства Trk, киназы семейства Axl, киназы семейства Tec, ряд представителей семейства ErbB, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.

Всасывание. После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи абсолютная биодоступность составляла 34%. Всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения максимальной концентрации (T_max) составляла 6 ч. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (C_max) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) составили 112 нг/мл и 2740 нг·ч/мл. Повышение значений AUC и C_max бозутиниба в диапазоне доз от 200 до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения C_max бозутиниба в 1,8 раза и AUC бозутиниба в 1,7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема таблеток бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения C_max составляли 200 нг/мл, а средние значения AUC — 3650 нг·ч/мл. Растворимость бозутиниба в воде in vitro зависит от pH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба (см. «Взаимодействие»).

Распределение. После однократного приема бозутиниба в дозе 120 мг внутривенно средний объем распределения препарата составлял 2441 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94%); данный показатель не зависел от концентрации препарата.

Метаболизм. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (M2) и N-деметилированный (M5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (M6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25% от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита — 19% от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось ≤5% активности бозутиниба при оценке свободной пролиферации Src-трансформированных фибробластов. В фекалиях бозутиниб и N-деметилбозутиниб являлись основными связанными с препаратом компонентами. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что основным изоферментом цитохрома P450 (CYP), участвующим в метаболизме бозутиниба, является CYP3A4. Изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A5 не принимали участие в метаболизме бозутиниба. Флавинсодержащие монооксигеназы (FMO1, FMO3 и FMO5) способны метаболизировать бозутиниб с образованием его N-оксида.

Выведение. При применении бозутиниба однократно, внутривенно, в дозе 120 мг, среднее значение периода полувыведения в терминальной фазе (T_1/2) составляло 35,5 ч; средний клиренс (Cl) — 63,6 л/ч. У пациентов, получавших однократно перорально меченный радиоактивным изотопом (¹⁴С) бозутиниб, в течение 9 дней в среднем выделялось 94,6% общей введенной дозы меченого препарата. Основной путь выведения – через кишечник (91,3% от введенной дозы); 3,29% от введенной дозы выводится через почки. Экскреция препарата была быстрой: 75% от введенной дозы выводилось через 96 ч. Экскреция неизмененного бозутиниба через почки была низкой, приблизительно 1% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Было показано, что значения C_max бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени классов А, B и C по классификации Чайлд-Пью возрастали в 2,4; 2 и 1,5 раза соответственно, а значения AUC бозутиниба в плазме крови — в 2,3 ; 2 и 1,9 раза соответственно. Кроме того, у пациентов c нарушением функции печени отмечалось удлинение значений T_1/2 бозутиниба. Согласно результатам моделирования фармакокинетики предполагается, что прием бозутиниба у пациентов с нарушением функции печени в суточной дозе 200 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию печени и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек средней (30 мл/мин ≤ Cl креатинина ≤50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина ≤30 мл/мин) степени отмечалось повышение значений AUC на 35 и 60% соответственно. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени не отмечалось изменений в воздействии препарата. Согласно результатам моделирования, фармакокинетики, предполагается, что прием препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени в суточной дозе 300 мг обеспечивает значения AUC, аналогичные таковым у пациентов, имеющих нормальную функцию почек и получающих препарат в дозе 500 мг в сутки (см. «Способ применения и дозы»). Значения T_1/2 бозутиниба у пациентов с нарушением функции почек соответствуют нормальным показателям.

• лечение впервые диагностированного хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе (ХФ) у взрослых;
• лечение хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе у взрослых при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии хотя бы одним из ингибиторов тирозинкиназ, включая иматиниб, нилотиниб или дазатиниб.

• гиперчувствительность к бозутинибу или любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
• одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами или индукторы изоферментов CYР3A (см. «Взаимодействие»);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

С осторожностью: одновременное применение со слабыми ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A, субстратами Р-гликопротеина (P-gp), ингибиторами протонной помпы (ИПП); аритмии в анамнезе или факторы, предрасполагающие к удлинению интервала QTc; неконтролируемые или тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию; одновременный прием ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. «Взаимодействие»); нарушение функции желудочно-кишечного тракта (недавние состояния или острые).

Фертильность. Согласно результатам доклинических исследований, бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Беременность. Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватные и хорошо контролируемые исследования бозутиниба в этот период не проводились. При применении бозутиниба в период беременности либо наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске препарата для плода.

Лактация. Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи. Прописанную дозу препарата необходимо принимать каждый день в одно и тоже время. Терапию бозутинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости к терапии. В случае пропуска дозы более чем на 12 часов не следует принимать дополнительную дозу препарата; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день.

Впервые диагностированный ХМЛ Ph+ в хронической фазе. Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг, 1 раз в сутки.

ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии. Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 500 мг 1 раз в сутки.

Повышение дозы

Доза бозутиниба может быть повышена на 100 мг в сутки до максимума 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, у которых в течении терапии не достигнуты полные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы, а также у которых не отмечаются тяжелые (≥ 3-й степени) нежелательные реакции при рекомендуемой начальной дозе.

Изменение дозы при развитии нежелательных реакций

Негематологические нежелательные реакции

Повышение активности печеночных аминотрансфераз. При повышении активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) необходимо временно прекратить прием бозутиниба до снижения показателя до ≤2,5 раз выше ВГН, после чего возможно возобновление терапии в дозе 400 мг, 1 раз в сутки. Если восстановление занимает более 4 недель, следует рассмотреть вопрос об отмене бозутиниба. При повышении активности аминотрансфераз более чем в 3 раза относительно ВГН, сопровождающейся повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН и активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН, бозутиниб следует отменить (см. «Особые указания»).

Диарея. При развитии диареи 3–4-й степени (повышение количества дефекаций в сутки в ≥7 раз относительно исходного уровня до начала терапии) необходимо временно прекратить терапию бозутинибом; после разрешения нежелательного явления до уровня, соответствующего ≤1-й степени, возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг, 1 раз в сутки (см. «Особые указания»). При развитии других видов клинически значимой негематологической токсичности средней или тяжелой степени необходимо приостановить прием бозутиниба; после разрешения проявлений токсичности возможно возобновление приема препарата 1 раз в сутки, снижая дозу на 100 мг. Если клинически это возможно, следует рассмотреть вопрос о повторном повышении дозы до начальной дозы, 1 раз в сутки. Бозутиниб применялся в дозах менее 300 мг в сутки, но эффективность не установлена.

Гематологические нежелательные реакции

При развитии тяжелой или персистирующей нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата, как указано ниже. Может также потребоваться временное прекращение приема препарата и/или снижение его дозы при развитии гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанной с фоновым лейкозом (таблица 1).

Таблица 1

Изменения дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность бозутиниба у пациентов младше 18 лет не оценивались. Соответствующие данные отсутствуют.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза препарата Бозулиф составляет 200 мг/сут. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз в день у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.

Нарушение функции почек

Впервые диагностированный ХМЛ Ph+ в хронической фазе. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина 30–50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг в сутки во время приема пищи. Повышение дозы бозутиниба до 400 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 300 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать, только если у них не отмечается развитие серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести, и в течение терапии не достигнуты адекватные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

ХМЛ Ph+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина 30–50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг в сутки во время приема пищи. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи. Повышение дозы бозутиниба до 500 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 400 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать, только если у них не отмечается серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести, и в течение терапии не достигнуты адекватные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%); часто (≥1 и <10%); нечасто (≥0,1 и <1%); редко (≥0,01 и <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны сердца: часто — перикардиальный выпот, удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) (в т.ч. синдром удлиненного QT, вентрикулярная тахикардия); нечасто — перикардит.

Со стороны сосудов: часто — гипертензия*(в т.ч. повышение кровяного давления, повышение систолического давления, эссенциальная гипертензия, гипертонический криз).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — звон в ушах.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, боль в животе (в т.ч. боль в верхних и нижних отделах живота, дискомфорт в животе, болезненность в животе, боль в желудочно-кишечном тракте), тошнота; часто — гастрит; нечасто — панкреатит (в т.ч. острый панкреатит), желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. анальное кровотечение, желудочное кровотечение, кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатотоксичность (в т.ч. гепатит, токсический гепатит, дисфункция печени), нарушение функции печени (в т.ч. отклонение от нормы показателей печеночных проб, повышение показателей печеночных проб, повышение активности аминотрансфераз); нечасто — повреждение клеток печени (в т.ч. лекарственное повреждение клеток печени).

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто —  повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ); часто — повышение активности липазы, амилазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение концентрации билирубина (в т.ч. гипербилирубинемия) в плазме крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения; часто — фебрильная нейтропения; нечасто — гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность; нечасто — анафилактический шок.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекционные заболевания (в т.ч. инфекции верхних и нижних дыхательных путей, вирусные инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей); часто — пневмония (в т.ч. атипичная пневмония), грипп, бронхит, назофарингит.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гиперкалиемия (в т.ч. повышение уровня калия в крови), гипофосфатемия (в т.ч. понижение уровня фосфора в крови), дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, дисгевзия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель; часто — диспноэ, плевральный выпот; нечасто — острый отек легких, дыхательная недостаточность, легочная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь (в т.ч. макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь, макулярная сыпь); часто — крапивница, кожный зуд, акне; нечасто — полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственный дерматит; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность; нечасто — острая почечная недостаточность, нарушение функции почек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в суставах; часто — боль в спине, миалгия.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — синдром лизиса опухоли.

Прочие: очень часто — утомляемость (в т.ч. недомогание), пирексия, отеки (в т.ч. отек лица, локальный отек, периферические отеки); часто — астения, боль в области грудной клетки (в т.ч. дискомфорт в области грудной клетки), боль.

*Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований.

Влияние других лекарственных препаратов на бозутиниб

Ингибиторы изофермента CYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, тролеандомицин, кларитромицин, телитромицин, мифебрадил, нефазодон, кониваптан) или умеренными (например флуконазол, дарунавир, эритромицин, дилтиазем, дронедарон, атазанавир, апрепитант, ампренавир, иматиниб, верапамил, продукты, содержащие грейпфрут, тофизопам, ципрофлоксацин, циметидин), поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изоферментов CYP3A. Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты.

При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба.

При совместном применении кетоконазола пятикратно, в дозе 400 мг/сут, с бозутинибом, в дозе 100 мг однократно отмечалось повышение значений C_max бозутиниба в 5,2 раза и AUC бозутиниба — в 8,6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба в монотерапии (натощак).

При совместном применении апрепитанта (умеренного ингибитора изоферментов CYP3A) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно отмечалось повышение значений C_max бозутиниба в 1,5 раза и AUC бозутиниба — в 2 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба вместе с приемом пищи в монотерапии

Индукторы изоферментов CYP3A. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами изоферментов CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, препараты травы зверобоя продырявленного) или умеренными индукторами изоферментов CYP3A (например, бозентан, нафциллин эфавиренз, модафинил, этравирин). Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изоферментов CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.

Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изоферментов CYP3A. При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений C_max и AUC бозутиниба в плазме крови на 14 и 6% соответственно по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в монотерапии, после приема пищи.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т.е. принимать бозутиниб утром, а антациды — вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба препарата принимались натощак) отмечалось снижение значений C_max и AUC бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом в дозе 400 мг, до 54 и 74% соответственно.

Влияние бозутиниба на другие препараты

При одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этаксилата мезилата однократно в дозе 150 мг (субстрата P-gp) не отмечалось повышения значений C_max и AUC дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатраном этаксилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не является ингибитором P-gp. В исследовании in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 бозутинибом, является маловероятным. В исследовании in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5 бозутинибом, маловероятно. В исследованиях in vitro было показано, что бозутиниб в клинически релевантных концентрациях имеет слабый потенциал ингибирования белка резистентности к раку молочной железы (BCRP, системно), полипептида транспортировки органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3, транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT)1 и OCT2, но может иметь потенциал ингибировать BCRP в желудочно-кишечном тракте и OCT1.

Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие ЛС, которые могут приводить к удлинению интервала QT (например хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Опыт лечения передозировки бозутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Сообщения о развитии серьезных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступали.

Лечение: необходимо наблюдение пациента и проведение соответствующей поддерживающей терапии.

Нарушение функции печени

На фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80% больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 мес терапии.

Одновременное повышение активности АЛТ до уровня более чем в 3 раза относительно ВГН и повышение концентрации общего билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН без сопутствующего повышения активности ЩФ менее чем в 2 раза относительно ВГН наблюдалось у менее чем 0,1% пациентов (см. «Способ применения и дозы», Изменение дозы при негематологических нежелательных реакциях и «Побочные действия»). Этот результат был получен в исследовании при комбинировании бозутиниба с летрозолом.

У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 мес терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможно временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Диарея/рвота

На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в т.ч. противодиарейными, противорвотными ЛС, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT.

Миелосупрессия

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемия, нейтропения и тромбоцитопения).

Пациентам с ХМЛ Ph+, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний).

При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Задержка жидкости

Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в т.ч. перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и при необходимости проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Повышение липазы плазмы крови

Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита.

Инфекции

Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.

Проаритмический потенциал

Отмечались случаи удлинения интервала QTc, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих ЛС, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (см. «Взаимодействие»). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект.

Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QTc. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Бозутиниб не удлиняет интервал QT при приеме в рекомендуемой дозе (500 мг/сут, во время приема пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций препарата в плазме крови. Случаи удлинения интервала QT >450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня на >30 мс у пациентов, принимающих бозутиниб или бозутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировались.

Ингибиторы изоферментов CYP3A

При одновременном приеме с ингибиторами изоферментов CYP3A возможно повышение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A (см. «Взаимодействие»).

Индукторы изофермента CYP3A

При одновременном приеме с индукторами изоферментов CYP3A возможно снижение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными индукторами изоферментов CYP3A (см. «Взаимодействие»).

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

У пациентов, получающих терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих терапию бозутинибом, в начале терапии и периодически в течение терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Реактивация вируса гепатита В

Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые являются носителями вируса и получают терапию другими ингибиторами тирозинкиназы кластерного региона точечного разрыва Абельсона (breakpoint cluster region-Abelson Bcr-Abl). В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к необходимости трансплантации печени или летальному исходу.

Следует рассмотреть возможность проведения тестирования на наличие вируса гепатита В (HBV) у пациентов, которым планируется проведение терапии бозутинибом. Для пациентов с положительным результатом тестирования на HВV (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и пациентов, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию HBV в период терапии необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В. Состояние пациентов-носителей HBV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции HBV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения лечения.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг, 500 мг. В блистере из ПВХ/Аклар/ПВХ и алюминиевой фольги, 14 таблеток. По 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия..

«Эксцелла ГмбХ и Ко. КГ», Германия. Нюрнбергерштрассе. 12, 90537, Фойхт, Германия.

Выпускающий контроль качества: «Пфайзер Мэньюфэкчеринг Дойчленд ГмбХ». Моосвальдаллее 1, 79090 Фрайбург, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Пфайзер Инновации»: 123112 Москва, Пресненская наб., 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С).

Тел.: (495) 287-50-00; факс: (495) 287-53-00/287-50-67.

По рецепту.