Цефепим (Cefepime)

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения.

На 1 флакон

Действующее вещество:

Цефепима гидрохлорида моногидрат — 1,19 г, в пересчете на цефепим — 1,0 г.

Вспомогательное вещество:

L-аргинин — 0,73 г.

Примечание. Масса содержимого флакона зависит от активности цефепима.

Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Биодоступность — 100%. Время достижения максимальной концентрации после внутривенного и внутримышечного введения в дозе 0,5 г — к концу инфузии 1–2 часа соответственно. Максимальная концентрация при внутримышечном введении в дозах 0,5, 1 и 2 г — 14, 30 и 57 мкг/мл соответственно; при внутривенном введении в дозах 0,25, 0,5, 1 и 2 г — 18, 39, 82 и 164 мкг/мл соответственно; время достижения средней терапевтической концентрации в плазме — 12 часов; средняя терапевтическая концентрация при внутримышечном введении — 0,2 мкг/мл, при внутривенном введении — 0,7 мкг/мл. Высокие концентрации определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате волдыря, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре. Объем распределения — 0,25 л/кг, у детей от 2 месяцев до 16 лет — 0,33 л/кг. Связь с белками плазмы — 20%. Метаболизируется в печени и почках на 15%. Период полувыведения — 2 часа, общий клиренс — 120 мл/мин, почечный клиренс — 110 мл/мин. Выводится почками (путем гломерулярной фильтрации в неизмененном виде — 85%), с грудным молоком. Период полувыведения при гемодиализе — 13 часов, при непрерывном перитонеальном диализе — 19 часов.

Антибактериальное средство из группы цефалоспоринов IV поколения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам и/или цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Высокоустойчив к гидролизу большинства бета-лактамаз и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки. Внутри бактериальной клетки молекулярной мишенью является пенициллинсвязывающие белки.

Активен in vivo и in vitro в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A), Streptococcus группы viridans;

грамотрицательных аэробов: Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

In vitro активен (но клиническая значимость неизвестна) в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus epidermidis (только метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae (группа В);

грамотрицательных аэробов: Acinetobacter Iwoffii, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter agglomerans, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета‑лактамазу), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие бета‑лактамазы), Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens.

Большинство штаммов Enterococcus spp., в том числе Enterococcus faecalis, метициллинрезистентные стафилококки, Stenotrophomonas maltophilia (ранее известная как Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas maltophilia), Clostridium difficile не чувствительны к цефепиму.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к цефепиму микроорганизмами: пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в том числе случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.;

Фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия);

Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis;

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes;

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp.

Гиперчувствительность к цефепиму, компонентам препарата, другим цефалоспоринам, пенициллинам, другим бета-лактамным антибиотикам, детский возраст до 2 месяцев (для внутривенного введения), детский возраст до 12 лет (для внутримышечного введения), период лактации.

С осторожностью

Заболевания желудочно-кишечного тракта (в том числе в анамнезе), особенно колит, региональный энтерит или антибиотико-ассоциированный колит, тяжелая хроническая почечная недостаточность.

Применение препарата во время беременности возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

При необходимости назначения препарата в период лактации грудное вскармливание следует приостановить.

Препарат применяется внутривенно (в/в), внутримышечно (в/м). Дозы и путь введения зависят от чувствительности возбудителей, тяжести инфекции, состояния функции почек и общего состояния пациента.

Режимы дозирования цефепима в зависимости от заболевания, массы тела и возраста пациента

Доза для детей не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу для взрослых (2 г в/в, каждые 8 часов). Опыт внутримышечного введения препарата детям ограничен.

Взрослые и дети с массой тела более 40 кг при нормальной функции почек

Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней; при тяжелых инфекциях может потребоваться более продолжительное лечение.

В случае лечения фебрильной нейтропении обычная продолжительность лечения составляет 7 дней или до исчезновения нейтропении.

Профилактика инфекций при проведении хирургических операций

За 60 минут до начала хирургической операции вводят 2 г препарата в/в в виде инфузии в течение 30 минут. Сразу после окончания инфузии пациенту вводят 500 мг метронидазола внутривенно. Раствор метронидазола готовят в соответствии с инструкцией по его применению. Вследствие фармацевтической несовместимости метронидазола и цефепима их не следует смешивать в одном сосуде. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть. Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение цефепима в той же дозе с последующим введением метронидазола.

Дети от 2 месяцев с массой тела до 40 кг

При инфекциях мочевых путей, инфекциях кожи и мягких тканей, пневмонии рекомендуемая доза составляет 50 мг/кг каждые 12 часов в течение 10 дней. В случае тяжелых инфекций — каждые 8 часов.

Пациентам с фебрильной нейтропенией, септицемией, бактериальным менингитом следует вводить 50 мг/кг каждые 8 часов в течение 7–10 дней.

Пациенты с нарушением функции почек

Больным с нарушением функции почек требуется корректировка дозировки цефепима с целью компенсации уменьшенной скорости выведения препарата с мочой. Режим дозирования зависит от степени нарушения функции почек, тяжести инфекции и чувствительности микроорганизмов. При слабых или умеренных нарушениях функции почек начальная доза препарата такая же, как при нормальной функции почек.

Рекомендуемые поддерживающие дозы цефепима в зависимости от клиренса креатинина представлены в таблице ниже.

Клиренс креатинина для мужчин рассчитывают, исходя из концентрации сывороточного креатинина по следующей формуле:

Клиренс креатинина для женщины рассчитывают по той же формуле, используя фактор 0,85.

* Для пациентов на гемодиализе рекомендуется уменьшение дозы препарата: 1 г в первый день лечения и затем по 500 мг в день при всех инфекциях, за исключением фебрильной нейтропении, где доза составляет 1 г в день. В дни диализа препарат следует вводить по окончании диализа. По возможности препарат следует вводить в одно и то же время каждый день.

При гемодиализе в течение 3 ч из организма удаляется приблизительно 68% введенной дозы препарата.

При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно использовать в исходных рекомендованных дозах 500 мг, 1 г или 2 г, в зависимости от тяжести инфекции, с интервалами между введениями — 48 часов.

Дети с нарушением функции почек

Детям при нарушенной функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями, как указано выше в таблице.

Клиренс креатинина вычисляют по следующим формулам:

или

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Приготовление инъекционных растворов

Для приготовления раствора для внутривенного введения препарат (1,0 г) растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций, 5% растворе декстрозы или 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций и вводят в течение 3–5 минут непосредственно в вену. Для внутривенной инфузии приготовленный раствор (см. выше) совмещают с другими растворами для внутривенных инфузий (0,9% раствор натрия хлорида, 5% или 10% раствор декстрозы, Рингера лактата раствор; максимальная концентрация 40 мг/мл) и вводят в течение не менее 30 минут.

Для приготовления раствора для внутримышечного введения препарат (1,0 г) растворяют в 3,0 мл стерильной воды для инъекций, 0,9% раствора натрия хлорида, бактериостатической воды для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0,5% или 1% раствора лидокаина гидрохлорида. Доза 1 г может быть введена за 1 инъекцию, максимальная доза (2 г) — в виде двух инъекций в разные места.

Наиболее часто отмечаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и аллергические реакции. Ниже перечислены побочные эффекты по органам и системам в соответствии с их частотой: очень частые (≥10%); частые (≥1% и <10%); нечастые (≥0,1% и <1%); редкие (≥0,01% и <0,1%); частота неизвестна (нет данных о частоте развития данного побочного эффекта).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто — кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальные инфекции; редко — кандидозы.

Со стороны иммунной системы:

Редко — анафилактические реакции; частота неизвестна — анафилактический шок, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, синдром Стивенса‑Джонсона, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы:

Нечасто — головная боль; редко — судороги, парестезии, дисгевзия, головокружение, изменение вкуса; частота неизвестна — пострегистрационный опыт: энцефалопатия (нарушение сознания, включая спутанность сознания, галлюцинации, ступор и кома), миоклонус, судороги и бессудорожный эпилептический статус. Несмотря на то, что большинство случаев отмечались у пациентов с почечной недостаточностью, которые получали цефепим в дозах, выше рекомендованных, в некоторых случаях нейротоксичность отмечалась у пациентов, которым проводилась коррекция дозы в зависимости от степени почечной недостаточности.

Со стороны сосудов:

Редко — вазодилатация; частота неизвестна — кровотечения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Редко — одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто — диарея; нечасто — тошнота, рвота, колит (включая псевдомембранозный колит); редко — абдоминальные боли, запор; частота неизвестна — нарушение пищеварения.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто — высыпания на коже; нечасто — эритема, крапивница, зуд.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частота неизвестна — почечная недостаточность, токсическая нефропатия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Часто — флебит в месте введения, боль в месте введения; нечасто — повышение температуры и воспаление в месте введения; редко — озноб.

Со стороны половых органов и молочной железы:

Редко — генитальный зуд, вагинит.

Изменения со стороны лабораторных показателей:

Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или частичного тромбопластинового времени; нечасто — повышение азота мочевины крови, креатинина сыворотки, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения; редко — ложноположительная проба Кумбса без гемолиза; частота неизвестна — апластическая анемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз.

Фармацевтически несовместим с другими противомикробными лекарственными средствами и гепарином.

Диуретики снижают канальцевую секрецию цефепима и повышают его концентрацию в сыворотке крови, удлиняют период полувыведения, усиливают нефротоксичность (повышается риск развития нефронекроза).

Нестероидные противовоспалительные препараты, замедляя выведение цефалоспоринов, повышают риск развития кровотечения.

Несовместим с раствором метронидазола (перед введением раствора метронидазола для профилактики инфекций при проведении хирургических вмешательств следует промыть инфузионную систему от раствора цефепима).

Повышает нефро- и ототоксичность аминогликозидов.

Симптомы (чаще возникают у больных с хронической почечной недостаточностью)

Судороги, энцефалопатия, нервно-мышечное возбуждение.

Лечение

Гемодиализ и симптоматическая терапия.

При наличии факторов, которые могут вызвать нарушение функции почек, требуется корректировка дозы цефепима с целью компенсации уменьшенной скорости выведения препарата с мочой. Режим дозирования зависит от степени почечной недостаточности, тяжести инфекции и чувствительности микроорганизмов. При слабых или умеренных нарушениях функции почек начальная доза препарата такая же, как при нормальной функции почек. Риск развития токсических реакций особенно увеличивается у пожилых пациентов с нарушенной функцией почек.

Как и при использовании других представителей этого класса, в практике применения цефепима отмечались случаи развития у пациентов энцефалопатии (обычно обратимой) (спутанность сознания, галлюцинации, ступор, кома), миоклонуса, судорог (в том числе бессудорожный эпилептический статус) и/или почечной недостаточности. Большинство случаев отмечалось у пациентов с нарушениями функции почек, которым назначались дозы выше рекомендованных. Обычно симптомы нейротоксичности исчезали после проведения гемодиализа, однако иногда они заканчивались летальным исходом. У пациентов с нарушениями функции почек или при наличии других факторов, могущих приводить к замедлению выведения цефепима, следует скорректировать его дозу.

Перед началом лечения следует установить наличие в анамнезе у больного аллергических реакций на цефепим, другие цефалоспориновые антибиотики, пенициллины и другие бета‑лактамные антибиотики, а также других форм аллергии.

При применении всех видов бета-лактамных антибиотиков отмечались случаи развития тяжелых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом. При развитии аллергической реакции следует прекратить лечение препаратом и предпринять соответствующие меры. При развитии тяжелой аллергической реакции (например, анафилактической реакции) непосредственно во время введения препарата может потребоваться применение эпинефрина и другой поддерживающей терапии.

Антибиотики группы цефалоспоринов могут быть причиной ложноположительной реакции на глюкозу в моче в тестах, основанных на восстановлении ионов меди (с растворами Бенедикта или Фелинга или с таблетками Клинитест), но не в ферментных тестах (с глюкозоксидазой). В связи с этим для определения глюкозы в моче рекомендуется применять ферментные тесты с глюкозоксидазой.

В исследованиях на крысах не было отмечено влияния на фертильность. Данные о влиянии на фертильность у людей при применении цефепима отсутствуют.

При назначении эмпирического лечения необходимо принимать во внимание данные о приобретенной устойчивости микроорганизмов-возбудителей. Устойчивость микроорганизмов может изменяться с течением времени и географического положения. Для идентификации микроорганизма‑возбудителя и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты. Цефепим может применяться в виде монотерапии даже до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При риске смешанной аэробно/анаэробной инфекции (особенно, когда могут присутствовать нечувствительные к цефепиму микроорганизмы) лечение препаратом цефепим в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы, можно начинать до идентификации возбудителя.

После идентификации возбудителя и определения чувствительности к антибиотикам лечение следует проводить в соответствии с результатами тестов.

Как и при применении других антибиотиков, лечение препаратом цефепим может приводить к колонизации нечувствительной микрофлоры. При развитии суперинфекций во время лечения необходимо принятие соответствующих мер.

Clostridium difficile ассоциированная диарея.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия возможно возникновение диареи, ассоциированной с Clostridium difficile (CDAD — Clostridium difficile‑associated diarrhea), которая может протекать как в легкой форме, так и в тяжелой, вплоть до летального исхода. При возникновении диареи во время лечения препаратом необходимо подтвердить диагноз CDAD. Следует тщательно наблюдать за больным на предмет развития CDAD, поскольку регистрировались случаи ее возникновения спустя более двух месяцев после прекращения применения антибиотиков. При подозрении или подтверждении CDAD необходимо прекратить применение антибиотиков, кроме тех, которые назначены для подавления Clostridium difficile. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1,0 г.

По 1,0 г действующего вещества во флаконы стеклянные из нейтрального стекла марок НС‑1, НС‑3 или стекла 1-го гидролитического класса вместимостью 10 мл, герметично укупоренные резиновыми пробками, обжатые колпачками алюминиевыми или колпачками комбинированными.

1.      По 1 флакону с препаратом и инструкцией по применению препарата помещают в пачку из картона.

2.      Для стационаров. По 10, 14, 25, 50 флаконов с препаратом с равным количеством инструкций по применению препарата помещают в коробку (с перегородками или без перегородок) из картона.

Отпускают по рецепту.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Производитель

ПАО «Биосинтез», Россия

440033, г. Пенза, ул. Дружбы, 4.

Юридический адрес и адрес для принятия претензий

ПАО «Биосинтез», Россия

440033, г. Пенза, ул. Дружбы, 4.

Телефон/факс (8412) 57-72-49.