Депратал^®

Содержание

Фотографии упаковок

01.03.2021

табл. кишечнораствор. п.п.о. 60 мг, №28 - 7 шт. - бл. (4) - пач. картон.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Круглые двояковыпуклые покрытые пленочной оболочкой таблетки белого или почти белого  цвета. На одной стороне таблетки имеется гравировка в виде изогнутой линии — для дозировки 30 мг и без нее — для дозировки 60 мг.   

Фармакологическое действие

Дулоксетин является антидепрессантом, ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (NA). Он слабо ингибирует обратный захват дофамина, не имеет существенного сродства с гистаминергическими, дофаминергическими, холинергическими и адренергическими рецепторами. Механизм действия дулоксетина при лечении депрессии заключается в подавлении обратного захвата серотонина и норадреналина, в результате чего повышается серотонинергическая и норадренергическая нейротрансмиссия в центральной нервной системе (ЦНС).

Дулоксетин обладает центральным механизмом действия подавления болевого синдрома, что в первую очередь проявляется повышением порога болевой чувствительности при болевом синдроме нейропатической этиологии. Считается, что подавляющее боль действие дулоксетина является результатом потенцирования нисходящих тормозных путей боли в ЦНС.

Всасывание. Дулоксетин хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается через 6 часов после приема. Абсолютная биодоступность дулоксетина при приеме внутрь варьирует от 32 до 80% (в среднем — 50%). Прием пищи не влияет на величину C_max, но увеличивает время ее достижения с 6 до 10 часов, и это незначительно уменьшает степень всасывания (приблизительно на 11%).

Распределение. Дулоксетин хорошо связывается с белками плазмы (примерно на 96%), в основном с альбумином и  α₁-гликопротеином. Степень связывания с белками плазмы не зависит от нарушений со стороны печени или почек.

Метаболизм. Дулоксетин активно метаболизируется, и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Процесс метаболизма осуществляется с помощью окислительных ферментов (CYP1A2 и полиморфный CYP2D6) с последующей конъюгацией. Оба изофермента CYP1A2 и CYP2D6 катализируют образование двух основных метаболитов: 4-гидроксидулоксетина глюкуронид и 5-гидрокси,6-метоксидулоксетина сульфат. Циркулирующие метаболиты дулоксетина не обладают фармакологической активностью. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, у которых активность CYP2D6 снижена, специально не исследована, но ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина составляет от 8 до 17 часов (в среднем 12 часов). После пероральной дозы плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/час (в среднем 101 л/час).

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую вариабельность (обычно 50–60%) из-за пола, возраста, статуса курения и статуса метаболизма CYP2D6.

Пол. Фармакокинетические различия были выявлены между мужчинами и женщинами (средний клиренс дулоксетина из плазмы ниже у женщин), однако эти различия не столь велики, чтобы возникала необходимость в коррекции дозы в зависимости от пола.

Возраст. Фармакокинетические различия были выявлены между молодыми и пожилыми пациентами (≥65 лет) (AUC — площадь под кривой «концентрация-время» — выше и длительность периода полувыведения больше на 25% у пожилых пациентов), однако величина этих различий  недостаточна для обоснования необходимости корректировок дозы в зависимости от возраста пациента. В качестве общей рекомендации следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей.

Нарушение функции почек. Пациенты с тяжелым нарушением функции почек (терминальная стадия ХПН (хроническая почечная недостаточность)), находившиеся на гемодиализе, имели в 2 раза более высокие значения C_max и AUC дулоксетина по сравнению со здоровыми субъектами. Фармакокинетические данные о дулоксетине у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью ограничены. В связи с этим следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы препарата у пациентов с клинически выраженным нарушением функции почек.

Нарушение функции печени. У пациентов с признаками умеренного нарушения функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) может наблюдаться замедление метаболизма и выведения дулоксетина из организма. Плазменный клиренс дулоксетина у таких пациентов был на 79% ниже, период полувыведения — в 2,3 раза длиннее, а AUC — в 3,7 раза выше, чем у здоровых людей. Фармакокинетика дулоксетина и его метаболитов не изучалась у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Грудное вскармливание. Дулоксетин изучался у 6 женщин в период грудного вскармливания не ранее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживался в грудном молоке, а концентрация в стационарном состоянии в грудном молоке составляла около четверти от концентрации в плазме. Количество дулоксетина в грудном молоке составляло приблизительно 7 мкг/день при дозировке 40 мг два раза в день. Грудное вскармливание не влияло на фармакокинетику дулоксетина.

• депрессия;
• генерализованное тревожное расстройство;
• болевая форма периферической диабетической нейропатии;
• хронический болевой синдром костно-мышечной системы (в т.ч. обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО);
• заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (Cl креатинина) <30 мл/мин);
• одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (флувоксамин, ципрофлоксацин, эноксацин);
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• некомпенсированная закрытоугольная глаукома;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозогалактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: мания и биполярное расстройство (в т.ч. в анамнезе); судороги (в т.ч. в анамнезе); внутриглазная гипертензия или риск развития приступа закрытоугольной  глаукомы; суицидальные мысли и попытки в анамнезе; повышенный риск гипонатриемии (пожилые пациенты, цирроз печени, дегидратация, прием диуретиков); нарушение функции печени и почечная недостаточность (Cl креатинина 30–60 мл/мин).

Фертильность. В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на фертильность самцов, а эффекты у самок проявлялись только в токсичных для животных дозах.

Беременность. Данных о применении дулоксетина у беременных женщин нет. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с этим Депратал^® следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для пациента оправдывает риск для плода. Пациентки должны быть предупреждены, что в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения дулоксетином им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличить риск стойкой легочной гипертензии у новорожденных. Несмотря на отсутствие исследования по изучению взаимосвязи стойкой легочной гипертензии новорожденных и применения СИОЗС и норадреналина, потенциальный  риск нельзя исключать, учитывая механизм действия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и в случае назначения других серотонинергических препаратов, синдром отмены может наблюдаться у новорожденных при применении дулоксетина матерью  на позднем сроке беременности. Симптомы синдрома отмены, наблюдаемые при применении дулоксетина, могут включать гипотонию, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности с кормлением, респираторный дистресс-синдром, судороги. Большинство случаев имели место либо во время родов, либо в течение нескольких дней после рождения.

Период грудного вскармливания. Дулоксетин проникает в грудное молоко в незначительных количествах (концентрация у плода составляет, из расчета мг/кг, приблизительно 0,14% от концентрации у матери).  Тем не менее поскольку безопасность дулоксетина у младенцев неизвестна, использование препарата Депратал^® при грудном вскармливании не рекомендуется.

Внутрь. Таблетки проглатывают целиком, не разжевывая.

Депрессия. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. В клинических исследованиях оценивалась безопасность применения доз от 60 мг 1 раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки. Тем не менее никаких клинических подтверждений того, что у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендуемую дозу, отмечались какие-либо улучшения при увеличении дозы, получено не было.

Ответ на терапию обычно наблюдается через 2–4 недели после начала лечения.

Чтобы избежать рецидива после достижения ответа на антидепрессивную терапию, рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. У пациентов, положительно отвечающих на терапию дулоксетином, и с повторными эпизодами депрессии в анамнезе, следует рассмотреть вопрос о дальнейшем долгосрочном лечении при дозе от 60 до 120 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная доза у пациентов с генерализированным тревожным расстройством составляет 30 мг в сутки вне зависимости от приема пищи. В случае недостаточного ответа на лечение дозу можно увеличить до 60 мг, что является обычной поддерживающей дозой у большинства пациентов.

У пациентов с сопутствующей депрессией рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки (см. также рекомендации по дозировке выше).

При проведении клинических исследований была показана эффективность доз до 120 мг в сутки и оценена безопасность таких дозировок. Поэтому у пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг допускается увеличение дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости.

После достижения ответа на проводимую терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидива.

Болевая форма периферической диабетической нейропатии. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в день вне зависимости от приема пищи. В клинических исследованиях проводили также оценку безопасности применения доз от 60 мг 1 раз в день до максимальной дозы 120 мг в сутки, принимаемых в равномерно разделенных дозах. Концентрация дулоксетина в плазме характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью, поэтому у некоторых пациентов, которые недостаточно реагируют на 60 мг в сутки, могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы.

Ответ на лечение следует оценивать через 2 месяца. У пациентов с недостаточным начальным ответом улучшение ответа по истечении данного периода  маловероятно.

Оценку терапевтического ответа следует проводить регулярно (не реже чем один раз в 3 месяца).

Хронический болевой синдром костно-мышечной системы (в т.ч. обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава). Начальное лечение: рекомендуемая доза препарата Депратал^® составляет 60 мг 1 раз в сутки. Терапию можно начинать с дозы 30 мг в течение 1 недели, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату перед повышением дозы до 60 мг 1 раз в сутки. Доказательства того, что более высокие дозы предоставляют дополнительное преимущество, отсутствуют даже у пациентов, которые не отвечают на терапию препаратом в дозе 60 мг. Более высокие дозы связаны с большой частотой возникновения нежелательных реакций.  

Продолжение лечения: эффективность в лечении фибромиалгии была продемонстрирована в плацебо-контролируемых исследованиях длительностью до 3 месяцев. Эффективность не была установлена в более длительных исследованиях, однако решение о продолжении лечения должно быть основано на индивидуальном ответе пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пожилым пациентам для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуется начальная доза 30 мг в течение 2 недель перед началом применения дулоксетина в целевой дозе 60 мг. Коррекция дозы для лечения пациентов по другим показаниям в зависимости от возраста не требуется. Следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей при назначении дозировки 120 мг в сутки как для лечения депрессии, так и генерализованного тревожного расстройства, т.к. данные по оценке приема препарата в большой дозе ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат не следует назначать пациентам с заболеваниями печени, т.к. это может приводить к ухудшению заболевания печени.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной дисфункцией (Cl креатинина от 30 до 80 мл/мин). Применение препарата Депратал^® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) противопоказано.

Дети. Дулоксетин не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. данных по его безопасности и эффективности применения у этой возрастной группы недостаточно.

Отмена терапии. Следует избегать резкого прекращения приема препарата. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует уменьшать постепенно в течение периода от 1 до 2 недель, чтобы снизить риск развития синдрома отмены. Если после уменьшения дозы или после прекращения лечения возникают выраженные симптомы синдрома отмены, можно рассмотреть возобновление ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить постепенное уменьшение дозы, но еще более постепенно.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами у пациентов, принимавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство этих распространенных побочных эффектов носили легкий и умеренный характер, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась, даже когда терапия была продолжена.

Нежелательные реакции, наблюдаемые в ходе клинических исследований и сообщаемые по опыту пострегистрационного применения, подробно описаны ниже.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных). В каждом классе систем органов нежелательные реакции приведены в порядке убывания серьезности.

¹ После прекращения лечения сообщалось о судорогах и звоне в ушах.

² Ортостатическая гипотензия и обморок были зарегистрированы, особенно при начале лечения.

³ См. «Особые указания».

⁴ Случаи агрессии и гнева отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или после прекращения лечения.

⁵ Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения были зарегистрированы во время терапии дулоксетином или в начале лечения или сразу после прекращения лечения (см. «Особые указания»).

⁶ Оценочная частота нежелательных реакций, сообщения о которых были получены в период постмаркетингового наблюдения; данные реакции не наблюдались во время проведения плацебо-контролируемых клинических исследований.

⁷ Статистически значимые отличия от плацебо отсутствуют.

⁸ Падения чаще наблюдались у пациентов пожилого возраста (≥65 лет).

⁹ Оценочная частота основана на данных всех клинических исследований.

Описание некоторых нежелательных явлений

Прекращение приема дулоксетина (особенно резкое) обычно приводит к возникновению синдрома отмены. Головокружение, сенсорные нарушения (в т.ч. парестезии или ощущения, подобные поражению электрическим током, особенно в голове), нарушения сна (включая бессонницу и глубокий сон), усталость, сонливость, возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение являются наиболее часто регистрируемыми реакциями.

Как правило, при приеме СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина/норадреналина  (СИОЗСН) эти явления имеют слабую или умеренную степень выраженности и ограниченный характер, однако у некоторых пациентов эти явления могут быть более тяжелыми и/или длительными. Поэтому когда больше не требуется лечение дулоксетином, рекомендуется постепенное снижение дозы  (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

При кратковременном приеме дулоксетина (до 12 недель) у пациентов с болевой формой периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначительное, но статистически значимое увеличение уровня глюкозы в крови натощак на фоне сохранения стабильной концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1_c) как у принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. При длительной терапии дулоксетином (до 52 недель) было отмечено некоторое увеличение концентрации HbA1_c, которое на 0,3% превосходило увеличение соответствующего показателя у пациентов, получавших другое лечение. У пациентов, получавших дулоксетин, было также отмечено небольшое увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина. В контрольной группе пациентов лабораторные исследования показали небольшое снижение этих параметров.

Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT у пациентов, получавших дулоксетин, не отличалась от данного показателя в группе плацебо. Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS или QTcB в группе пациентов, получавших лечение дулоксетином, и в группе плацебо не выявлено.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять одновременно с неселективными необратимыми ИМАО и в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности  периода полувыведения дулоксетина, должно пройти не менее 5 дней после прекращения приема дулоксетина до начала приема ИМАО (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение дулоксетина с селективными ИМАО обратимого действия, такими как моклобемид, также не рекомендуется (см. «Особые указания»), несмотря на то, что риск возникновения серотонинового синдрома ниже.

Антибиотик линезолид является неселективным ИМАО обратимого действия и не должен назначаться пациентам, получающим дулоксетин (см. «Особые указания»).

Ингибиторы  изофермента CYP1A2. В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с ингибиторами CYP1A2 может привести к более высоким концентрациям дулоксетина в плазме крови. Флувоксамин, являющийся мощным ингибитором CYP1A2, в дозировке 100 мг 1 раз в день снижал средний плазменный клиренс дулоксетина примерно на 77%  и увеличивал AUC_0–t в 6 раз. Поэтому дулоксетин не следует принимать в комбинации с ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин (см. «Противопоказания»).  Следует  проявлять осторожность при назначении дулоксетина с некоторыми хинолоновыми антибиотиками, которые также являются ингибиторами изофермента CYP1A2. При совместном применении следует использовать меньшие дозы дулоксетина.

Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2. Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику теофиллина, метаболизирующегося изоферментом CYP1A2. Дулоксетин вряд ли оказывает клинически значимое влияние на метаболизм субстратов изофермента CYP1A2.

Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приеме дулоксетина  в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приемом дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивалась в 3 раза. Одновременный прием дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал равновесную концентрацию толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71%, но не оказывал влияния на фармакокинетику его активного 5-гидроксиметаболита. Таким образом, следует проявлять осторожность при применении дулоксетина с препаратами, которые преимущественно метаболизируются системой изофермента CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (такие как флекаинид, пропафенон и метопролол).

Ингибиторы изофермента CYP2D6. Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с потенциальными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентрации дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37%. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность.

Лекарственные препараты, влияющие на ЦНС. Риск использования дулоксетина в комбинации с другими активными лекарственными препаратами, действующими на ЦНС, не подвергался систематической оценке. Следует проявлять осторожность, когда дулоксетин применяется в комбинации с другими лекарственными препаратами или веществами, действующими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая алкоголь, и седативными лекарственными средствами (например, бензодиазепины, опиоидные анальгетики, антипсихотические средства, фенобарбитал, седативные антигистамины).

Серотониновый синдром. В редких случаях при совместном применении СИОЗС, например пароксетина, флуоксетина, и серотонинэргических препаратов наблюдается серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина одновременно с серотонинергическими антидепрессантами, такими как СИОЗС, трициклическими антидепрессантами (кломипрамин или амитриптилин), зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum),  ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, венлафаксин или триптаны, трамадол, триптофан (см. «Особые указания»). 

Оральные контрацептивы и другие стероидные препараты. Результаты исследований in vitro в лабораторных условиях показывают, что дулоксетин не индуцирует  каталитическую активность изоферментов CYP3A. Исследования взаимодействия препаратов в условиях in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические препараты. Следует проявлять осторожность при одновременном применении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических препаратов из-за потенциально повышенного риска кровотечения, связанного с фармакодинамическим взаимодействием. Кроме того, было отмечено увеличение значений МНО (международного нормализованного отношения), когда дулоксетин  принимали одновременно с варфарином. Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования не привело к клинически значимому изменению показателя МНО от исходного уровня или изменению фармакокинетики R- или S- изомера варфарина.

Антациды и антагонисты H₂-гистаминовых рецепторов. Совместное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний, или дулоксетина с фамотидином не оказывало существенного влияния на скорость или степень абсорбции дулоксетина при применении дозы 40 мг.

Индукторы изофермента CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими, у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50% ниже.

Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками плазмы крови. Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>90%). Поэтому назначение дулоксетина пациенту, который принимает другой препарат, в высокой степени связывающийся с белками плазмы крови, может привести к повышению концентрации свободных фракций обоих препаратов.

Известно о случаях передозировки с одномоментным приемом внутрь дозы дулоксетина 5400 мг как одного, так и в сочетании с другими лекарственными препаратами. Имели место некоторые случаи летального исхода, прежде всего со смешанными передозировками, при этом доза дулоксетина составляла не более 1000 мг.

Симптомы: признаки и симптомы передозировки (только дулоксетин или в сочетании с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию.

Лечение: специфический антидот неизвестен, однако при возникновении серотонинового синдрома возможно коррекционное лечение ципрогептадином и применение методов нормализации температуры тела. Следует обеспечить приток свежего воздуха. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и основных показателей жизнедеятельности, наряду с проведением соответствующего симптоматического и поддерживающего лечения. Промывание желудка может быть показано, если оно выполняется вскоре после приема внутрь дулоксетина, либо в рамках симптоматического лечения. В целях ограничения всасывания может быть применен активированный уголь.

Дулоксетин имеет большой объем распределения, поэтому форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Маниакальное состояние и припадки. Препарат Депратал^® следует применять с осторожностью у пациентов с маниакальными эпизодами или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических припадков в анамнезе.

Мидриаз (дилатация зрачка). Регистрировались случаи мидриаза при приеме дулоксетина. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Депратал^® пациентам с повышенным внутриглазным давлением или лицам с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

Артериальное давление и частота сердечных сокращений. В единичных случаях прием дулоксетина был связан с повышением артериального давления и клинически значимой гипертонией у некоторых пациентов. Это может быть обусловлено норадренергическим действием дулоксетина. Регистрировались случаи гипертонического криза в связи с приемом дулоксетина, особенно у пациентов с предшествующей гипертонией. Поэтому у пациентов с гипертонией и/или другими сердечными заболеваниями рекомендуется мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует принимать с осторожностью пациентам, у которых отмечается  увеличение частоты сердечных сокращений или повышение артериального давления. Следует также проявлять осторожность, когда дулоксетин принимается с лекарственными средствами, которые могут снижать его метаболизм (см. «Взаимодействие»). Для пациентов, у которых наблюдается постоянное повышение артериального давления во время приема дулоксетина, рекомендуют либо снижение дозы, либо постепенное прекращение приема лекарственного средства. Пациентам с неконтролируемой гипертензией не следует принимать дулоксетин.

Серотониновый синдром. Как и в случае с другими серотонинергическими агентами, серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние, может возникать при лечении дулоксетином, особенно при одновременном применении с другими серотонинергическими средствами, включая СИОЗС, СИОЗН, трициклические антидепрессанты или триптаны и средствами, которые нарушают метаболизм серотонина, такими как ИМАО, антипсихотики или другие антагонисты дофамина, которые могут влиять на серотонинергические нейротрансмиттерные системы (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кому), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильное кровяное давление, гипертермию), нервно-мышечные аберрации (например, гиперрефлексию, несогласованность) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, рвоту, диарею).

Если совместная терапия дулоксетином и другими серотонинергическими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейротрансмиттерные системы, клинически оправдана, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно во время начала лечения и увеличения дозы.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Побочные реакции могут быть более распространены при одновременном применении дулоксетина и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Суицидальное поведение. Опасность совершения суицида и самоповреждений существует у всех пациентов с депрессией и некоторыми другими психическими расстройствами. Эта опасность сохраняется до тех пор, пока у пациента не произойдет значительная ремиссия.

Поскольку улучшение не может произойти в течение первых нескольких недель лечения или более, следует внимательно следить за пациентами, пока не произойдет значительное улучшение состояния. Клинический опыт показывает, что риск самоубийства может увеличиться на ранних стадиях выздоровления.

Установлено, что пациенты, имеющие в анамнезе попытки самоубийства, или те, у которых имеются суицидальные мысли до начала лечения, подвергаются большему риску суицидальных мыслей или суицидального поведения. Пациенты из этой группы требуют тщательного наблюдения во время лечения. Регистрировались случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения как во время терапии дулоксетином или в начале лечения, так и после прекращения лечения. Аналитические обзоры результатов ряда исследований с применением антидепрессантов для лечения психических расстройств указывают на повышенный риск развития суицидальных мыслей и/или суицидального поведения у детей, подростков и взрослых младше 25 лет по сравнению с плацебо. Пациенты (и их опекуны) должны быть предупреждены о необходимости контролировать любое клиническое ухудшение, суицидальное поведение или мысли и необычные изменения в поведении и немедленно обратиться за медицинской помощью, если появятся эти симптомы.

Повышенный риск кровотечений. Имеются сообщения об аномальных кровотечениях, таких как синяки, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения при применении СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин. Осторожность рекомендуется у пациентов, принимающих антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые, как известно, влияют на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные препараты или ацетилсалициловую кислоту), и у пациентов со склонностью к кровотечениям в анамнезе.

Гипонатриемия. Очень редко сообщалось о случаях гипонатриемии (в некоторых случаях содержание натрия сыворотки крови было ниже 110 ммоль/л). Гипонатриемия может быть вызвана синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH). Большинство этих случаев регистрировалось у пожилых людей, особенно в сочетании с историей или состоянием, предрасполагающим к изменению баланса жидкости в организме. Необходимо проявлять осторожность у пациентов с повышенным риском гипонатриемии, таких как пожилые пациенты с циррозом печени или обезвоженные пациенты или пациенты, получающие диуретики.

Синдром отмены. Симптомы синдрома отмены при прекращении лечения наблюдаются часто, особенно если прекращение  лечения происходит внезапно. В клинических исследованиях побочные явления, наблюдавшиеся при внезапном прекращении лечения, присутствовали примерно у 45% пациентов, получавших Депратал^®, и у 23% пациентов, принимавших плацебо.

Риск появления симптомов синдрома отмены, наблюдаемых у СИОЗС и СИОЗСН, может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и величину дозы, скорость снижения дозы. Наиболее часто регистрируемые реакции перечислены в разделе «Побочные действия».

Как правило, эти симптомы легкие и умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно они возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но были также очень редкие сообщения о таких симптомах у пациентов, которые случайно пропустили дозу. Как правило, эти симптомы проходят сами собой в течение 2 недель, хотя у некоторых людей они могут продолжаться 2–3 месяца и более. Поэтому рекомендуется при прекращении лечения дозу дулоксетина снижать постепенно в течение не менее 2 недель в соответствии с потребностями пациента (см. «Способ применения и дозы»).

Акатизия/психомоторное беспокойство. Применение дулоксетина связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным беспокойством и необходимостью часто перемещаться, невозможностью сидеть или стоять на месте. Это, скорее всего, происходит в течение первых нескольких недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы не рекомендуется.

Гепатит/повышение активности печеночных ферментов. В связи с приемом дулоксетина регистрировались случаи повреждения печени, в т.ч. повышение активности ферментов печени. Большинство из этих случаев имели место в первые месяцы лечения, имели преходящий характер и исчезали самопроизвольно. Значительное повышение активности ферментов печени (в 10 раз и более превышающее верхнюю границу нормы), а также поражение печени холестатического или смешанного генеза  отмечались редко и в ряде случаев были связаны с избыточным употреблением алкоголя либо с предшествующим заболеванием печени. Дулоксетин следует принимать с осторожностью пациентам, употребляющим алкоголь или принимающим  другие лекарственные средства, которые могут вызывать повреждение печени, а также с имеющимися заболеваниями печени.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). У пациентов, принимающих ингибитор обратного захвата серотонина в комбинации с ИМАО, отмечались случаи серьезных реакций, иногда с летальным исходом, среди которых встречались гипертермия, ригидность, миоклонус, периферические нарушения с возможными резкими колебаниями показателей жизненно важных функций и изменения психического статуса, включающие выраженное возбуждение с переходом в делирий и кому. Эти реакции также наблюдались у пациентов, которым незадолго до назначения ИМАО был отменен ингибитор обратного захвата серотонина. В некоторых случаях у пациентов наблюдались симптомы, характерные для злокачественного нейролептического синдрома. Эффекты комбинированного применения дулоксетина и ИМАО не оценивались ни у людей, ни у животных. Поэтому, учитывая тот факт, что дулоксетин является ингибитором обратного захвата и серотонина, и норадреналина, не рекомендуется применять дулоксетин в комбинации с ИМАО или в течение как минимум 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности периода полувыведения дулоксетина, следует сделать перерыв как минимум на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приемом ИМАО.

Сахар. Кишечнорастворимые таблетки Депратал^® содержат прессуемый сахар, включая сахарозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы, галактозы или недостаточности сахаразы/изомальтазы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Особые группы пациентов

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Депратал^® не следует применять при лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поведение, связанное с самоубийством (попытки самоубийства и мысли о самоубийстве), враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто лечился плацебо. Если, исходя из клинической необходимости, принимается решение о лечении, пациент должен тщательно следить за появлением суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные по безопасности детей и подростков в отношении роста, созревания и развития когнитивных и поведенческих особенностей.

Пожилой возраст. Данные о применения препарата Депратал^® в дозе 120 мг у пожилых пациентов с основным депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении пожилых людей максимальной дозировкой.

Нарушения функции печени или почек. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) или тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме. Если у таких пациентов прием дулоксетина клинически обоснован, следует применять более низкие начальные дозы препарата.

Влияние  на   способность управлять транспортными средствами, другими механизмами. На фоне приема дулоксетина могут наблюдаться седация, сонливость и другие побочные эффекты. В связи с этим пациентам, принимающим дулоксетин, следует проявлять осторожность при управлении опасными механическими средствами, в т.ч. автомобилем.

Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг и 60 мг. По 7 таблеток в блистере из комбинированного материала ПА/Ал/ПВХ-алюминиевой фольги. 1, 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

АO «Адамед Фарма», ул. Маршала Юзефа Пилсудского, 5, 95-200, Пабянице,  Польша.

Владелец регистрационного удостоверения. АО «Адамед Фарма», ул. М. Адамкевича, 6А, 05-152, Чоснув, Польша.

Организация, принимающая претензии потребителей. ООО «Адамед Раша», Россия. 125047, Москва, Лесной 4-й пер., 4.

Тел.: (495) 225-86-26.

По рецепту.