Детромбин^®

Содержание

Фотографии упаковок

17.01.2022

р-р для п/к введ. 3800 анти-Ха МЕ/0,4мл, №10 - шпр. стекл. 0.4 мл (2) - уп. контурн. яч. (5) - пач. картон.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Раствор для п/к введения. Бесцветный или от светло-желтого до коричневато-желтого цвета прозрачный или с легкой опалесценцией раствор.

Фармакологическое действие

Детромбин^® является биоаналогом (биоподобным лекарственным препаратом). Надропарин кальция — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина. Он представляет собой гликозаминогликан со средней молекулярной массой приблизительно 4300 Да.

Механизм действия

Надропарин кальция проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (AT III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Ха, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина кальция.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботическое действие надропарина кальция, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин кальция характеризуется более высокой активностью в отношении фактора Ха по сравнению с активностью в отношении фактора IIа. Он обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) надропарин кальция обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и их способность к агрегации и мало выраженным влиянием на первичный гемостаз.

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе исследования I фазы проведено изучение сравнительной фармакокинетики/фармакодинамики, безопасности и переносимости препаратов Детромбин^® и Фраксипарин. В исследовании была подтверждена фармакодинамическая эквивалентность, а также эквивалентность по анти-Ха и анти-IIа-факторной активности. Во время проведения клинического исследования было зарегистрировано 10 нежелательных явлений (НЯ) у 9 добровольцев, все зарегистрированные НЯ являлись отклонениями лабораторных показателей от нормы. Все 10 НЯ были легкой степени тяжести. Связь НЯ с исследуемыми препаратами была оценена как вероятная. 8 НЯ разрешились выздоровлением/прекращением НЯ, по 2 НЯ исход неизвестен. Все возникшие НЯ не потребовали проведения медикаментозного лечения.

Фармакокинетические свойства надропарина кальция определяются на основе биологической активности, т.е. измерения анти-Ха-факторной активности.

Абсорбция. После п/к введения максимальная анти-Ха активность (С_mах) достигается приблизительно через 3–5 ч (Т_max). Биодоступность практически полная (около 98%).

После в/в введения максимальная анти-Ха-активность достигается менее чем через 10 мин, и T_1/2 составляет около 2 ч.

Элиминация. T_1/2 после п/к введения составляет около 3,5 ч. Однако анти-Ха-активность сохраняется в течение минимум 18 ч после введения надропарина кальция в дозе 1900 анти-Ха ME.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Как правило, функция почек снижается с возрастом, поэтому элиминация надропарина кальция может замедляться. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы (см. «Показания», «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек. В клиническом исследовании, посвященном изучению фармакокинетики надропарина кальция при в/в введении, у пациентов с различной степенью почечной недостаточности была установлена корреляция между клиренсом надропарина кальция и клиренсом креатинина. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 36–43 мл/мин) AUC и T_1/2 были увеличены на 52 и 39% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. У этих пациентов плазменный клиренс надропарина кальция был снижен до 63% от нормальных значений. В исследовании наблюдался широкий диапазон межиндивидуальной вариабельности. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 10–20 мл/мин) AUC и T_1/2 были повышены до 95 и 112% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина кальция у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью был снижен до 50% от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 3–6 мл/мин), находящихся на гемодиализе, AUC и T_1/2 были увеличены на 62 и 65% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Плазменный клиренс надропарина кальция у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, был снижен до 67% от нормальных значений (см. «Способ применения и дозы» «Особые указания»).

Детромбин показан к применению у взрослых при следующих заболеваниях/состояниях:

• тромбоэмболические осложнения (при общехирургических и ортопедических вмешательствах; пациенты с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящиеся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированные в отделения реанимации или интенсивной терапии (профилактика);
• тромбоэмболия легочной артерии средней/тяжелой степени или проксимальный тромбоз глубоких вен нижних конечностей (лечение);
• свертывание крови во время гемодиализа (профилактика);
• нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (лечение).

• гиперчувствительность к надропарину кальция или любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»);
• наличие в анамнезе тяжелой гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) II типа, вызванной применением нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, или любой тромбоцитопении, вызванной применением надропарина кальция;
• тромбоцитопения в сочетании с положительным тестом на антитромбоцитарные антитела in vitro в присутствии надропарина кальция (см. «Особые указания»);
• признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза, за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином;
• органические поражения органов со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
• внутричерепное кровоизлияние;
• острый инфекционный эндокардит;
• тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина менее 30 мл/мин) у пациентов, получающих надропарин кальция с целью лечения тромбоэмболий и венозных тромбозов, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;
• местная, в т.ч. регионарная анестезия при плановой хирургии у пациентов, получающих надропарин кальция с целью лечения тромбоэмболии легочной артерии, тромбоза глубоких вен, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

С осторожностью: печеночная недостаточность; почечная недостаточность; тяжелая артериальная гипертензия; пептические язвы в анамнезе или другие заболевания с повышенным риском кровотечения; хориоретинальные сосудистые заболевания; послеоперационный период после операций на головном и спинном мозге или на глазах; превышение рекомендованной продолжительности лечения (10 дней); несоблюдение рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения); применение в комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения, такими как ацетилсалициловая кислота и другие салицилаты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиагрегантные средства; пожилой возраст; пациенты с массой тела менее 40 кг; проведение спинальной или эпидуральной анестезии (риск развития гематомы), спинномозговая пункция (в т.ч. недавно перенесенная); при длительном применении высоких доз низкомолекулярных гепаринов нельзя исключать риск развития остеопороза, особенно у пациентов с повышенным риском развития остеопороза.

Беременность

Опыты на животных не показали тератогенного или фетотоксического эффектов надропарина кальция.

Применение для профилактики в I триместре беременности. Имеющихся клинических данных недостаточно для оценки возможного тератогенного и фетотоксического эффектов надропарина кальция у человека при применении в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности. Поэтому следует избегать применения надропарина кальция в профилактических дозах в I триместре беременности и в терапевтических дозах в течение всей беременности.

Применение для профилактики во II и III триместрах беременности. При применении надропарина кальция в течение II и III триместра беременности у ограниченного числа пациенток не было выявлено признаков тератогенного или фетотоксического воздействия. Однако для оценки влияния надропарина кальция необходимы дальнейшие исследования. Поэтому применять препарат Детромбин^® в профилактических дозах во II и III триместрах беременности следует только в случае необходимости.

При необходимости применения эпидуральной анестезии рекомендуется приостановление профилактического лечения гепарином не менее чем за 12 ч до анестезии.

Лактация

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина кальция в грудное молоко, хотя всасывание надропарина кальция у новорожденных маловероятно. В связи с этим применение препарата Детромбин^® в период грудного вскармливания не противопоказано.

Фертильность

Данные клинических исследований о влиянии надропарина кальция на фертильность отсутствуют.

Режим дозирования

Профилактика тромбоэмболических осложнений

При общехирургических вмешательствах. Рекомендованная доза препарата Детромбин^® составляет 0,3 мл (2850 анти-Ха ME) п/к за 2–4 ч до операции. Затем препарат Детромбин^® вводят 1 раз в день в течение всего периода риска тромбообразования (но не менее 7 дней) и до перевода пациента на амбулаторный режим.

При ортопедических вмешательствах. Препарат Детромбин^® назначают п/к из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг, дозировка зависит от массы тела пациента (указана в таблице 1) и может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-я доза — через 12 ч после завершения операции. Далее препарат Детромбин^® продолжают применять 1 раз в сутки в течение всего периода риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальный срок терапии составляет 10 дней.

Таблица 1

Дозирование препарата Детромбин^® при профилактике тромбоэмболических осложнений при ортопедических вмешательствах

У пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме в связи с острой терапевтической патологией или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии. Препарат Детромбин^® назначают п/к 1 раз в сутки. Доза зависит от массы тела пациента и указана в таблице 2. Препарат Детромбин^® применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Таблица 2

Дозирование препарата Детромбин^® при профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском тромбообразования

Для пожилых пациентов целесообразно снижение дозы до 0,3 мл (2850 анти-Ха ME).

Лечение тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей. При отсутствии противопоказаний необходимо как можно раньше начать терапию пероральными антикоагулянтами. При лечении тромбоэмболии терапия надропарином кальция должна продолжаться до тех пор, пока не будут достигнуты целевые показатели МНО.

Препарат Детромбин^® назначают п/к 2 раза в день (каждые 12 ч) в течение 10 дней. Доза зависит от массы тела пациента и указана в таблице 3 (из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг).

Таблица 3

Дозирование препарата Детромбин^® при лечении тромбоэмболии легочной артерии средней/тяжелой степени тяжести или проксимального тромбоза глубоких вен нижних конечностей

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе. Доза препарата Детромбин^® должна быть установлена для каждого пациента индивидуально с учетом технических условий проведения диализа.

Препарат Детромбин^® вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов, не имеющих повышенного риска развития кровотечения, рекомендованы начальные дозы, достаточные для проведения 4-часового сеанса диализа в зависимости от массы тела (см. таблицу 4).

Таблица 4

Начальные дозы препарата Детромбин^® при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

У пациентов с повышенным риском кровотечения рекомендовано применять половинную дозу препарата для проведения диализа.

В случае, если сеанс диализа продолжается дольше 4 ч, препарат Детромбин^® может быть введен дополнительно в меньших дозах. При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться индивидуально, в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. Препарат Детромбин^® назначают п/к 2 раза в день (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q надропарин кальция назначался в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут. Начальная доза применяется как однократная в/в болюсная инъекция, последующие дозы вводятся п/к. Дозы зависят от массы тела пациента и указаны в таблице 5 из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг.

Таблица 5

Дозирование препарата Детромбин^® при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Профилактика тромбоэмболических осложнений при общехирургических вмешательствах, профилактика свертывания крови во время гемодиализа и лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. У пациентов пожилого возраста корректировка доз не требуется, за исключением пациентов с почечной недостаточностью. До начала лечения препаратом Детромбин^® рекомендуется провести оценку функции почек (см.«Фармакокинетика»).

Профилактика тромбоэмболических осложнении у пациентов с высоким риском тромбообразования (при острой дыхательной недостаточности и/или респираторной инфекции, и/или сердечной недостаточности), находящихся на постельном режиме или госпитализированных в отделения реанимации или интенсивной терапии. У пациентов пожилого возраста может потребоваться снижение дозы до 0,3 мл (2850 антиХа ME).

Пациенты с нарушением функции почек

Профилактика тромбоэмболий. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина ≥50 мл/мин) снижение дозы не требуется. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина кальция, что приводит к повышенному риску возникновения тромбоэмболии и кровотечений.

Если, учитывая индивидуальные факторы риска развития кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина ≥30 мл/мин и менее 50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25–33% (см.«Фармакокинетика», С осторожностью, «Особые указания»).

Доза препарата Детромбин^® должна быть снижена на 25–33% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина менее 30 мл/мин) (см. «Фармакокинетика», С осторожностью, «Особые указания»).

Лечение тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. У пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤50 мл/мин) снижение дозы не требуется. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью наблюдается снижение экскреции надропарина кальция, что приводит к повышенному риску развития тромбоэмболии и кровотечений. Если, учитывая индивидуальные факторы риска кровотечений и тромбоэмболии у пациентов с умеренной почечной недостаточностью ( Cl креатинина >30 и <50 мл/мин), лечащий врач принимает решение о снижении дозы, доза должна быть снижена на 25–33% (см. «Фармакокинетика», С осторожностью, «Особые указания»). Препарат Детромбин^® противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Не проводилось специальных исследований для данной группы пациентов.

Общие указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящегося к классу НМГ, т.к. для них могут быть использованы различные единицы дозирования (ME или мг). Именно поэтому при длительном лечении недопустимо чередование надропарина кальция с другими НМГ. 

При лечении препаратом Детромбин^® должен проводиться клинический мониторинг измерения количества тромбоцитов (см. С осторожностью, «Особые указания»).

Необходимо следовать рекомендациям относительно времени дозирования надропарина кальция, если пациенту проводится спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция (см. С осторожностью, «Особые указания»).

Дети

В настоящее время недостаточно клинических данных об эффективности и безопасности применения надропарина кальция у пациентов до 18 лет, в связи с чем назначение надропарина кальция детям и подросткам не рекомендуется.

Способ применения

Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению. Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела пациента. Препарат Детромбин^® следует вводить п/к или в/в болюсно.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. Первое введение — в/в.

Гемодиализ. Введение в артериальную линию экстракорпорального контура гемодиализа. Препарат Детромбин^® не предназначен для в/м введения. 

П/к введение

Инъекции желательно проводить в положении пациента лежа. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота.

Иглу необходимо ввести на всю длину, вертикально (не сбоку), в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции.

Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

Инструкция по самостоятельному выполнению п/к инъекции препарата Детромбин^®

1. Выбрать место для проведения инъекции в правой или левой части живота. Оптимальный участок для инъекций — 5–6 см справа или слева от пупка.

2. Тщательно вымыть мыльным раствором руки и участок живота, куда будет введен препарат. Высушить их.

3. Принять удобное положение сидя или лежа. Место инъекции должно хорошо просматриваться.

4. Недопустимо введение препарата в измененные участки кожного покрова (рубцы, кровоподтеки, раны).

При многократных инъекциях следует чередовать участки кожи (например, один день — справа, один день — слева от пупка).

5. Протереть место инъекции спиртовой салфеткой.

6. Вскрыть упаковку одноразового шприца с препаратом Детромбин^®. Достать шприц и снять с иглы защитный колпачок. После снятия колпачка не допускать соприкосновения иглы с посторонними предметами. Следует помнить, что игла стерильная.

Шприц готов к использованию. Не нажимать на поршень шприца для вытеснения пузырьков воздуха до введения иглы в место инъекции.

Не разбирать конструкцию шприца.

Удерживать шприц в руке указательным и средним пальцами, большой палец положить на поршень, не нажимая на него. Большим и указательным пальцами другой руки сформировать складку кожи в месте, которое обработано спиртовой салфеткой. Удерживать кожную складку все время, пока вводится препарат.

7. Ввести иглу шприца на всю ее длину в кожную складку вертикально под углом 90°.

8. Нажать большим пальцем на поршень шприца для введения препарата в подкожную жировую ткань живота. Плавно ввести весь препарат, содержащийся в шприце.

9. Отпустить кожную складку.

Если пациент использовал предварительно заполненный шприц с защитной системой иглы, то после введения препарата защитный механизм автоматически закроет иглу. Он активируется только после полного опустошения шприца.

10. После введения препарата место инъекции не растирать.

При применении препарата строго придерживаться рекомендаций, представленных в данной инструкции. 

Нет особых требований к утилизации.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных). 

¹Геморрагические проявления чаще всего выявлялись у пациентов с другими факторами риска (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).

²В некоторых случаях происходит образование твердых узелков, не связанных с инкапсулированием гепарина. Эти узелки обычно исчезают через несколько дней после появления.

³Кальциноз чаще встречается у пациентов с нарушением фосфорно-кальциевого обмена, например у пациентов с хронической почечной недостаточностью.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза–риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Применение некоторых препаратов и классов препаратов увеличивает риск развития гиперкалиемии. К таким препаратам относятся соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов АТII, НПВП, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Развитие гиперкалиемии может зависеть от сочетания нескольких факторов риска. При комбинации перечисленных выше препаратов с надропарином кальция повышается риск развития гиперкалиемии.

Нерекомендуемые комбинации

Применение препарата Детромбин^® не рекомендуется пациентам, принимающим другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения:

- ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для обезболивания и другие салицилаты;

- НПВП и ГКС для системного применения;

- антиагреганты (абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в дозах, применяемых для предотвращения свертывания по кардиологическим и неврологическим показаниям, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тирофибан).

Совместное применение надропарина кальция с данными препаратами повышает риск развития кровотечений, так как салицилаты и НПВП угнетают активность тромбоцитов и отрицательно воздействуют на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки. Для обезболивания и снижения температуры следует применять препараты, не содержащие салицилатов (например, парацетамол).

В ходе клинических исследований при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q надропарин кальция применяли в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сут.

При необходимости совместного применения препарата Детромбин^® с НПВП следует обеспечить тщательный клинический мониторинг.

Совместное применение надропарина кальция с декстраном 40 (для парентерального применения) повышает риск развития кровотечений, поскольку декстран 40 угнетает активность тромбоцитов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

Следует с осторожностью назначать препарат Детромбин^® пациентам, принимающим пероральные антикоагулянты, т.к. такое сочетание приводит к взаимному усилению эффекта.

При замене препарата Детромбин^® пероральным антикоагулянтом следует обеспечить усиленное клиническое наблюдение и продолжать применение препарата Детромбин^® до стабилизации МНО до требуемого значения.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

Совместное применение надропарина кальция с препаратами, влияющими на гемостаз на различных уровнях, повышает риск кровотечений. Таким образом, у пациентов всех возрастов совместное применение НМГ в терапевтических дозах с антикоагулянтами для перорального применения, антиагрегантами (абциксимаб, НПВП, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тирофибан) и тромболитиками требует тщательного клинического наблюдения и лабораторного мониторинга.

Симптомы: основным клиническим признаком передозировки при подкожном или в/в введении является кровотечение. Необходимо следить за количеством тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови. Незначительные кровотечения не требуют специальной терапии: обычно достаточно бывает снизить или ввести позже последующую дозу надропарина кальция.

Лечение: рассматривать назначение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях передозировки. Протамина сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако некоторая анти-Ха-активность надропарина кальция сохраняется. 0,6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина кальция. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.

Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ)

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития ГИТ, в течение всего курса лечения надропарином кальция необходимо контролировать количество тромбоцитов.

Сообщалось о редких случаях ГИТ, в т.ч. тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами. Возможность развития ГИТ важно учитывать в следующих случаях:

- при тромбоцитопении;

- при значительном уменьшении количества тромбоцитов (на 30–50% по сравнению с нормальными показателями);

- при отрицательной динамике клинических проявлений тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение;

- при возникновении тромбоза на фоне лечения флебита, легочной эмболии, тромбоза артерий нижних конечностей, инфаркта миокарда или инсульта;

- при ДВС-синдроме.

В этих случаях необходимо немедленно организовать постоянный мониторинг количества тромбоцитов. Применение препарата Детромбин^® при этом следует прекратить.

Указанные эффекты имеют иммуноаллергическую природу и обычно отмечаются между 5-м и 21-м днем лечения, но могут возникать и раньше, если у пациента имелась ГИТ в анамнезе. Также сообщалось об отдельных случаях развития ГИТ после 21-го дня лечения.

При наличии ГИТ в анамнезе (на фоне обычных или низкомолекулярных гепаринов) лечение препаратом Детромбин^® может быть назначено при необходимости. Однако в этой ситуации показаны строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение количества тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение препарата Детромбин^® следует немедленно прекратить.

Если тромбоцитопения развивается на фоне лечения гепаринами (обычными или низкомолекулярными), следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, а лечение антикоагулянтами необходимо продолжить, то возможно применение другого низкомолекулярного гепарина. В этом случае следует ежедневно наблюдать за количеством тромбоцитов в крови и лечение должно быть прекращено как можно раньше, поскольку признаки исходной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата (см. С осторожностью). Контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике ГИТ.

Следует проявлять осторожность при назначении препарата Детромбин^® в следующих ситуациях, поскольку они могут быть связаны с повышенным риском кровотечения:

- печеночная недостаточность;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- история язвенной болезни или других органических поражений, которые могут кровоточить;

- хориоретинальные сосудистые заболевания;

- послеоперационный период после операции на головном мозге, спинном мозге или глазах;

- пожилой возраст;

- пациенты с массой тела менее 40 кг.

Лабораторный мониторинг

Контроль количества тромбоцитов у пациентов, получающих НМГ и имеющих факторы риска ГИТ. Для своевременного обнаружения ГИТ в ходе лечения оптимально проводить мониторинг состояния пациентов следующим образом:

После хирургического вмешательства или травмы за последние 3 мес. При применении препарата Детромбин^® с целью лечения или профилактики необходим регулярный биологический мониторинг, т.к. заболеваемость ГИТ у таких пациентов составляет 0,1% и даже >1%. Определение количества тромбоцитов необходимо проводить:

- до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала лечения;

- 2 раза в неделю в течение первого месяца лечения (период максимального риска);

- 1 раз в неделю до окончания лечения в случае длительной терапии.

При отсутствии хирургического вмешательства или травмы за последние 3 мес. При применении препарата Детромбин^® с целью лечения или профилактики регулярный биологический мониторинг необходим в следующих случаях:

- при наличии в анамнезе терапии НФГ или НМГ за последние 6 месяцев, ввиду заболеваемости ГИТ <0,1% и даже >1 %;

- при наличии сопутствующих заболеваний, ввиду потенциальной опасности ГИТ у таких пациентов.

В остальных случаях, ввиду низкой заболеваемости ГИТ (<0,1%), определение количества тромбоцитов необходимо проводить:

- до начала лечения НМГ или в первые 24 ч после начала терапии;

- при появлении специфических клинических признаков ГИТ (артериальная или венозная тромбоэмболия, болезненное поражение кожи в месте инъекции, признаки аллергии и гиперчувствительности в ходе терапии). Следует сообщать пациентам о возможности появления подобных клинических признаков и необходимости обратиться к своему врачу в случае их появления.

Возможность развития ГИТ следует рассмотреть при снижении количества тромбоцитов до уровня <150000/мм³ (150×10⁹/л) или на 30–50% по сравнению с исходным значением.

- При легкой почечной недостаточности (Cl креатинина ≥50 мл/мин) нет необходимости снижать дозу препарата Детромбин^®.

Любое значительное снижение количества тромбоцитов (на 30–50% от исходного значения) требует срочного внимания еще до того, как уровень достигнет критического порогового значения. В случае снижения количества тромбоцитов необходимо:

- немедленно оценить динамику тромбоцитопении;

- прекратить применение гепарина, если подтверждено продолжающееся снижение количества тромбоцитов при отсутствии других очевидных причин тромбоцитопении;

- провести профилактику или лечение тромботического осложнения ГИТ.

Если необходимо дальнейшее лечение антикоагулянтами, следует заменить гепарин антикоагулянтом другого класса в профилактической или терапевтической дозе в зависимости от ситуации.

В случае замены гепарина на антагонисты витамина К (АВК) последние следует назначать только после нормализации количества тромбоцитов, так как в противном случае существует риск усиления тромботического эффекта.

Замена гепарина АВК

Необходимо обеспечить тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ПВ по Квику и МНО) для контроля за действием АВК.

Так как полное действие АВК проявляется по истечении некоторого периода времени, следует продолжать введение гепарина в эквивалентной дозе, пока это необходимо для достижения уровня МНО, допустимого при данном показании, при двух последовательных измерениях.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Так как надропарин кальция в основном выводится почками, то это приводит к уменьшению экскреции надропарина кальция у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Фармакокинетика»). Поэтому у такой группы пациентов присутствует больший риск кровотечения и требуется бóльшая осторожность при лечении. Решение об уменьшении или сохранении дозы для пациента с Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин принимается врачом, который должен оценить индивидуальный риск кровотечения для пациента по сравнению с риском развития тромбоэмболии (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения препаратом Детромбин^® необходимо оценить функцию почек (см. С осторожностью).

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным калием в крови или у пациентов с риском повышения содержания калия в крови, например, у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом или у пациентов, принимающих препараты, которые могут вызывать гиперкалиемию (например, ингибиторы АПФ, НПВП).

Риск гиперкалиемии повышается при длительной терапии, но обычно обратим при отмене.

У пациентов, находящихся в группе риска, следует контролировать уровень калия в крови.

Спинальная/эпидуральная анестезия/спинномозговая пункция и сопутствующие лекарственные препараты

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом после использования надропарина кальция, приводящих к неврологическим расстройствам, в т.ч. длительным, или постоянным параличам, повышается у пациентов с установленными эпидуральными катетерами или сопутствующим применением других лекарств, которые могут повлиять на гемостаз, таких как НПВП, антиагрегантные средства или другие антикоагулянты. Риск также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций.

Поэтому вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально после оценки соотношения польза/риск в следующих ситуациях:

- у пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии;

- у пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов.

Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать интервал минимум 12 ч между введением надропарина кальция в профилактических дозах или 24 ч — в терапевтических дозах и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Для пациентов с почечной недостаточностью могут рассматриваться более длительные интервалы.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или двигательные нарушения (онемение или слабость нижних конечностей), проблемы с мочевым пузырем и/или кишечником. Пациентов следует проинструктировать о необходимости информирования врача при появлении неврологических симптомов. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе пациента требуется срочная соответствующая терапия, включая декомпрессию спинного мозга.

Салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение препарата Детромбин^® с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВП и антиагрегантные средства, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений. Если таких комбинаций нельзя избежать, необходимо проводить тщательное клиническое и биологическое наблюдение.

В клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без повышения зубца Q надропарин кальция применялся в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозах, не превышающих 325 мг/сут (см. «Способ применения и дозы»).

Некроз кожи

О кожных некрозах сообщалось очень редко. Этому предшествовали пурпура или инфильтрированные или болезненные эритематозные пятна с присутствием или отсутствием общих признаков. В таких случаях лечение должно быть немедленно прекращено.

Пациенты с механическими клапанными протезами (включая беременных женщин)

Применение надропарина кальция для профилактики тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В связи с невозможностью оценить эффективность и безопасность, применение препарата Детромбин^® для снижения риска тромбозов и эмболий у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца не рекомендуется.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбозов и эмболий. Имеющийся ограниченный опыт применения надропарина кальция не позволяет рекомендовать применение препарата Детромбин для снижения риска тромбозов и эмболий у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца.

Низкая масса тела

Перед началом лечения препаратом Детромбин необходимо оценить функцию почек.

Пациенты с ожирением

У пациентов с ожирением существует повышенный риск возникновения тромбоэмболических осложнений. Безопасность и эффективность профилактических доз надропарина кальция не полностью оценены у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²), и рекомендации по подбору дозы отсутствуют. Поэтому рекомендуется наблюдение данных пациентов на предмет появления признаков и симптомов тромбоэмболических осложнений.

Дети

В настоящее время недостаточно клинических данных об эффективности и безопасности применения надропарина кальция у пациентов в возрасте до 18 лет, в связи с чем применение препарата Детромбин детям и подросткам не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Нет данных о влиянии надропарина кальция на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Раствор для подкожного введения. По 0,3 мл; 0,4 мл; 0,5 мл; 0,6 мл; 0,7 мл; 0,8 мл; 0,9 мл или 1,0 мл в шприцах стеклянных стерильных, градуированных или без градуировки; с иглой, защитным колпачком, с дополнительным автоматическим или неавтоматическим устройством для защиты иглы после использования шприца, или без него.

По 2 шприца помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или полиэтилентерефталатной и пленки полимерной или полипропиленовой, или полиэтиленовой.

По 1 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Пачку с двух сторон заклеивают наклейками из самоклеящегося материала для контроля вскрытия или без наклеек.

Организация, принимающая сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (РОСЗДРАВНАДЗОР) РФ, 109074, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: (495) 698-45-38; факс: (495) 698-15-73.

e-mail: pharm@roszdravnadzor.ru

www.roszdravnadzor.ru

По рецепту.