ДИССЕМИЛ

Содержание

rxlist.com, 2024.

Терифлуномид представляет собой ингибитор фермента дигидрооротат-дегидрогеназы (ДГО-ДГ), необходимого для синтеза пиримидина de novo.

Химическая формула: C₁₂H₉F₃N₂O₂. Молекулярная масса: 270,21.

Терифлуномид представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, который умеренно растворим в ацетоне, слабо растворим в полиэтиленгликоле и этаноле, очень слабо растворим в изопропаноле и практически нерастворим в воде.

ФАРМАКОЛОГИЯ

Механизм действия

Терифлуномид, иммуномодулирующее ДВ с противовоспалительными свойствами, ингибирует дигидрооротатдегидрогеназу — митохондриальный фермент, участвующий в синтезе пиримидина de novo. Точный механизм, с помощью которого терифлуномид оказывает свое терапевтическое действие при рассеянном склерозе, неизвестен, но может быть обусловлен уменьшением количества активных лимфоцитов в ЦНС.

Фармакодинамика

Влияние на удлинение интервала QT

В ходе плацебо-контролируемого исследования, направленного на тщательное определения интервала QT у здоровых добровольцев, не было получено доказательств того, что терифлуномид вызывает клинически значимое удлинение интервала QT (т.е. верхняя граница 90% ДИ для наибольшего QTc, скорректированного с учетом плацебо и показателей исходного уровня, была ниже 10 мс).

Фармакокинетика

Терифлуномид является основным активным метаболитом лефлуномида и отвечает за активность лефлуномида in vivo. В рекомендуемых дозах терифлуномид и лефлуномид приводят к сходному диапазону концентраций терифлуномида в плазме крови.

На основании популяционного исследования терифлуномида у здоровых взрослых добровольцев и взрослых пациентов с рассеянным склерозом выявлено, что медиана T_1/2 составляет приблизительно 18 и 19 дней после его  многократного применения в дозах 7 и 14 мг соответственно. Для достижения C_ss требуется приблизительно 3 мес соответственно. Отношение накопления AUC составляет приблизительно 30 после многократного применения в дозах 7 или 14 мг.

Всасывание

Медиана времени достижения C_max в плазме крови составляет от 1 до 4 ч после перорального приема терифлуномида.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

Распределение

Терифлуномид активно связывается с белками плазмы крови (>99%) и в основном распределяется в плазме. V_d составляет 11 л после в/в введения однократной дозы.

Метаболизм

Терифлуномид является основным циркулирующим веществом, которое определяется в плазме крови. Основным путем биотрансформации терифлуномида до второстепенных метаболитов является гидролиз, а окисление является второстепенным путем метаболизма. Второстепенные пути метаболизма включают окисление, N-ацетилирование и конъюгацию с сульфатом.

Элиминация

Терифлуномид выводится в основном с желчью в виде неизмененного вещества, а также за счет почечной экскреции метаболитов (с мочой в виде метаболитов). Через 21 день 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). При проведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида с применением колестирамина, дополнительно его выделяется 23,1% (в основном с калом). После в/в введения однократной дозы общий клиренс терифлуномида из организма составлял 30,5 мл/ч.

Лекарственное взаимодействие

Терифлуномид не метаболизируется ферментами цитохрома P₄₅₀ (CYP450) или флавинсодержащими изоферментами МАО.

Возможное влияние терифлуномида на фармакокинетику других ЛС

Субстраты CYP2C8. Наблюдалось увеличение средних значений C_max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно) после приема многократных доз терифлуномида и однократной дозы 0,25 мг репаглинида, что позволяет предположить о способности  терифлуномида ингибировать CYP2C8 in vivo. Величина взаимодействия может быть выше при рекомендуемой дозе репаглинида (см. «Взаимодействие»).

Субстраты CYP1A2. Прием многократных доз терифлуномида снижал средние значения C_max и AUC кофеина на 18 и 55% соответственно, что позволяет предположит о способности терифлуномида в небольшой степени индуцировать CYP1A2 in vivo (см. «Взаимодействие»).

Субстраты OAT3. Наблюдалось увеличение средних значений C_max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно) после приема многократных доз терифлуномида, что позволяет предположить о способности терифлуномида ингибиторовать транспортер органических анионов 3 (OAT3) in vivo (см. «Взаимодействие»).

Субстраты BCRP и OATP1B1/1B3. На фоне приема многократных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений C_max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно), что позволяет предположить о способности терифлуномида ингибировать транспортер BCRP и полипептиды 1B1 и 1B3, транспортирующих органические анионы (OATP1B1/1B3) (см. «Взаимодействие»).

Пероральные контрацептивы. На фоне приема многократных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений C_max и AUC_0–24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и C_max и AUC_0–24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно) (см. «Взаимодействие»).

Применение терифлуномида не оказывало влияния на фармакокинетику бупропиона (субстрат CYP2B6), мидазолама (субстрат CYP3A4), S-варфарина (субстрат CYP2C9), омепразола (субстрат CYP2C19) и метопролола (субстрат CYP2D6).

Возможное влияние других ЛС на фармакокинетику терифлуномида

Мощные индукторы CYP450 и транспортеров. Применение рифампина не оказывало влияния на фармакокинетику терифлуномида.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалась (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести не оказывает влияния на фармакокинетику терифлуномида (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Пол

На основании результатов популяционного анализа, клиренс терифлуномида на 23% ниже у женщин по сравнению с мужчинами.

Раса

Нет возможности адекватно оценить влияние расовой принадлежности на фармакокинетику терифлуномида в связи с участием малого количества пациентов неевропеоидной расы в клинических исследованиях.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. При проведении исследований  канцерогенности  в течение жизни  у мышей и крыс не было обнаружено каких-либо признаков канцерогенности. Мышам терифлуномид вводился перорально в дозах до 12 мг/кг/сут в течение 95–104 нед; экспозиция терифлуномида в плазме крови (AUC) при самой высокой испытанной дозе приблизительно в 3 раза превышала таковую у человека при МРДЧ (14 мг/сут). Крысам терифлуномид вводили перорально в дозах до 4 мг/кг/сут в течение 97–104 нед; AUC терифлуномида в плазме крови при самых высоких исследуемых дозах была ниже таковой у человека при МРДЧ.

Мутагенность. Терифлуномид продемонстрировал отрицательный результат в тесте обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) in vitro, в HPRT-тесте (гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза) in vitro, а также в микроядерном тесте и при выявлении хромосомных аберраций in vivo. Терифлуномид продемонстрировал положительный результат в тесте выявления хромосомных аберраций in vitro в лимфоцитах человека с метаболической активацией и без нее. Добавление уридина (для пополнения пиримидиновых пулов) уменьшало величину кластогенного эффекта; однако терифлуномид демонстрировал положительный результат в тестах выявления хромосомных аберраций in vitro даже в присутствии уридина.

4-трифторметиланилин (4-ТФМА), второстепенный метаболит терифлуномида, демонстрировал положительный результат в тесте обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) in vitro, HPRT-тесте in vitro и тесте на выявление хромосомных аберраций in vitro в клетках млекопитающих. 4-трифторметиланилин демонстрировал отрицательный результат в микроядерном тесте и при выявлении хромосомных аберраций in vivo.

Нарушение фертильности. Пероральное введение терифлуномида (в дозах 0, 1, 3, 10 мг/кг/сут) самцам крыс до и во время спаривания (с нелечеными самками) не оказывало негативного влияния на фертильность; однако при средних и высоких дозах наблюдалось снижение количества сперматозоидов в эпидидимисе. Недействующая доза для репродуктивной токсичности у самцов крыс (1 мг/кг) была ниже МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела.

Пероральное введение терифлуномида (в дозах 0, 0,84, 2,6, 8,6 мг/кг/сут) самкам крыс до и во время спаривания (с нелечеными самцами) и до 6-го дня беременности приводило к эмбриолетальности, снижению массы тела плода и/или порокам развития при всех испытанных дозах. Вследствие значительной эмбриолетальности при самой высокой испытанной дозе, ни один плод не был доступен для оценки. Самая низкая испытанная доза была ниже МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела.

Клинические исследования

Эффективность терифлуномида была подтверждена в ходе четырех рандомизированных контролируемых двойных слепых клинических исследований у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза.

Исследование 1 представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, в котором оценивалось применение однократных суточных доз терифлуномида 7 или 14 мг в течение 26 мес у пациентов с рецидивирующей формой рассеянного склероза. Пациенты должны были иметь подтвержденный диагноз рассеянного склероза с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и перенести  по крайней мере 1 случай рецидива в течение года, предшествующего началу исследования, или по крайней мере 2 случая рецидива в течение 2 лет, предшествующих началу исследования. Пациенты не должны были получать терапию интерфероном бета в течение по крайней мере 4 мес или любыми другими ЛС для лечения рассеянного склероза в течение по крайней мере 6 мес до включения в исследование; также не разрешалось принимать данные ЛС во время исследования. Оценки неврологического статуса проводились на этапе скрининга, каждые 12 нед до 108-й нед, а также после предполагаемых рецидивов. МРТ проводилась на этапе скрининга, а также на 24-й, 48-й, 72-й и 108-й нед. Первичной конечной точкой являлся показатель годовой частоты рецидивов (annual relapse rate, ARR).

В исследовании 1 1088 пациентов были рандомизированы в отношении приема терифлуномида в дозе 7 мг (n=366) или 14 мг (n=359), или плацебо (n=363). При включении в исследование пациенты имели средний балл по расширенной шкале оценки инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS), составляющий ≤5,5. Средний возраст пациентов составлял 38 лет, средняя продолжительность заболевания — 5 лет, а средний балл по EDSS на исходном уровне — 2,7. В общей сложности  у 91% пациентов был рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, а у 9% — прогрессирующая форма рассеянного склероза с рецидивами. Средняя продолжительность терапии составила 635, 627 и 631 день для терифлуномида в дозе 7 или 14 мг и плацебо соответственно. Процент пациентов, завершивших период лечения в рамках исследования, составил 75, 73 и 71% для терифлуномида в дозе 7 или 14 мг и плацебо соответственно.

Наблюдалось статистически значимое снижение показателя ARR у пациентов, получавших терифлуномид в дозе 7 или 14 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (таблица 1). Последовательное снижение показателя ARR было отмечено в подгруппах, определяемых по полу, возрасту, предшествующей терапии рассеянного склероза и исходной активности заболевания.

Наблюдалось статистически значимое снижение ОР прогрессирования инвалидизации на 108-й нед, сохранявшееся в течение 12 нед (измеряемое увеличением по крайней мере на 1 балл по сравнению с исходным уровнем по EDSS ≤5,5 или увеличением на 0,5 балла для пациентов с исходным уровнем по EDSS >5,5) в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг по сравнению с группой лечения плацебо (таблица 1).

В исследовании 1 оценивали влияние терифлуномида на ряд параметров  МРТ, включая общий объем очагов поражения T2 и гипоинтенсивных очагов поражения T1. Изменение общего объема очагов поражения по сравнению с исходным уровнем было значительно ниже в группах лечения терифлуномидом в дозе 7 мг и 14 мг по сравнению с группой лечения плацебо. Пациенты в обеих группах лечения терифлуномидом имели значительно меньше количество очагов поражения, накапливающих гадолиний, на T1-взвешенных изображениях по сравнению с пациентами в группе приема плацебо (таблица 1).

Таблица 1

Клинические результаты и результаты МРТ в исследовании 1

*Общий объем очагов поражения — сумма объема Т2 и гипоинтенсивных T1 очагов поражения в мл.

**Значения p, основанные на преобразованных с помощью кубического корня данных для общего объема очагов поражения.

Исследование 2 представляло собой двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, в котором оценивали прием суточных доз терифлуномида 7 или 14 мг в течение 40 мес у пациентов с рецидивирующей формой рассеянного склероза. Пациенты должны были иметь подтвержденный диагноз рассеянного склероза с рецидивирующим клиническим течением и перенести  по крайней мере 1 случай рецидива в течение года, предшествующего началу исследования, или по крайней мере 2 случая рецидива в течение 2 лет, предшествующих началу исследования. Пациенты не должны были принимать каких-либо ЛС для лечения рассеянного склероза в течение по крайней мере 3 мес до включения в исследование; также не разрешалось принимать данные ЛС во время исследования. Оценки неврологического статуса проводили на этапе скрининга, каждые 12 нед во время  исследования и после каждого предполагаемого рецидива. Первичной конечной точкой являлся показатель ARR.

В общей сложности 1165 пациентов принимали терифлуномид в дозе 7 мг (n=407), в дозе 14 мг (n=370) или плацебо (n=388). Средний возраст пациентов составлял 38 лет, средняя продолжительность заболевания — 5 лет, средний балл по EDSS на исходном уровне — 2,7. В общей сложности  у 98% пациентов был  рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз, а у 2% — прогрессирующая форма рассеянного склероза с рецидивами. Средняя продолжительность терапии составила 552, 567 и 571 день для терифлуномида в дозе 7 или 14 мг и плацебо соответственно. Процент пациентов, завершивших период лечения в рамках исследования, составил 67, 66 и 68% для терифлуномида в дозе 7 или 14 мг и плацебо соответственно.

Наблюдалось статистически значимое снижение показателя ARR у пациентов, получавших терифлуномид в дозе 7 или 14 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (таблица 2). Последовательное снижение показателя ARR было отмечено в подгруппах, определяемых по полу, возрасту, предшествующей терапии рассеянного склероза и исходной активности заболевания.

Наблюдалось статистически значимое снижение ОР прогрессирования инвалидизации на 108-й нед, сохранявшееся в течение 12 нед (измеряемое увеличением по крайней мере на 1 балл по сравнению с исходным уровнем по EDSS ≤5,5 или увеличением на 0,5 балла для пациентов с исходным уровнем по EDSS >5,5) в группе лечения терифлуномидом в дозе 14 мг по сравнению с группой лечения плацебо (таблица 2).

Таблица 2

Клинические результаты исследования 2

Исследование 3 представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, в котором оценивали прием суточных доз терифлуномида в дозе 7 или 14 мг в течение 108 нед у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом. Пациенты должны были иметь первый клинический эпизод, указывающий на острую демиелинизацию, произошедший в течение 90 дней после рандомизации, с 2 или более очагами поражения Т2 диаметром не менее 3 мм, характерными для рассеянного склероза. В общей сложности 614 пациентов получали терифлуномид в дозе 7 мг (n=203), в дозе 14 мг (n=214) или плацебо (n=197). Средний возраст пациентов составлял 32 года, балл по EDSS на исходном уровне — 1,7, средняя продолжительность заболевания — 2 мес. Процент пациентов без рецидивов был выше в группах лечения терифлуномидом в дозе 7 мг (70,5%; p <0,05) и 14 мг (72,2%; p <0,05) по сравнению с группой плацебо (61,7%).

Влияние терифлуномида на активность очагов поражения на МРТ было продемонстрировано в исследовании 4, рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом. В исследовании 4 МРТ проводили на исходном уровне, через 6, 12, 18, 24, 30 и 36 нед после начала лечения. В общей сложности 179 пациентов были рандомизированы в отношении приема  терифлуномида в дозе 7 мг (n=61) или 14 мг (n=57), или плацебо (n=61). Исходные демографические показатели были одинаковыми во всех группах. Первичной конечной точкой являлся показатель среднего числа специфичных  активных очагов поражения на одно МРТ-сканирование во время лечения. Показатель среднего числа специфичных активных очагов поражения на одно МРТ-сканирование головного мозга в течение 36-недельного периода лечения был ниже у пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 7 мг (1,06) и 14 мг (0,98), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (2,69), причем разница была статистически значимой для обеих групп (p=0,0234 и p=0,0052 соответственно).

Терифлуномид показан для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующую и активную вторично-прогрессирующую форму течения рассеянного склероза у взрослых.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение терифлуномида противопоказано у следующих групп пациентов:

- с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»);

- беременные женщины и женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующие эффективные средства контрацепции (применение терифлуномида может оказывать негативное влияние на плод) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

- у пациентов с подтвержденной реакцией гиперчувствительности на терифлуномид, лефлуномид в анамнезе (реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции) (см. «Меры предосторожности»);

- при совместном применении с лефлуномидом (см. «Фармакология»).

Беременность

Обзор рисков. Применение терифлуномида у беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции, противопоказан вследствие потенциального риска для плода, основанного на данных, полученных на животных (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

В исследованиях репродуктивной функции на животных, проведенных на крысах и кроликах, пероральный прием терифлуномида в период органогенеза вызывал тератогенность и эмбриолетальность при экспозиции в плазме крови (AUC) ниже по сравнению с таковой при МРДЧ 14 мг/сут (см. Данные, полученные на животных). Имеющиеся данные о пациентах, полученные из реестров беременных, клинических исследований, сведений фармаконадзора и опубликованные в литературе, слишком ограничены, чтобы делать какие-либо выводы, но они и явно не указывают на увеличение риска врожденных пороков развития или невынашивания беременности (самопроизвольных абортов/выкидышей) при непреднамеренном применении терифлуномида в начале I-го триместра, с последующим проведением процедуры ускоренного выведения терифлуномида (см. Нежелательные явления у плода/новорожденного). Данные о воздействии на человека на более поздних сроках I триместра и в дальнейшем отсутствуют.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен.

Побочные эффекты  у плода/новорожденного. Снижение концентрации терифлуномида в плазме крови путем проведения процедуры ускоренного выведения сразу после выявления беременности может снизить потенциальный риск для плода, связанный с применением терифлуномида. Процедура ускоренного выведения терифлуномида включает мониторинг снижения концентрации терифлуномида в плазме крови до значений <0,02 мг/л (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Данные, полученные у человека. Данные, полученные у человека, ограничены. Имеющиеся проспективные данные (из клинических исследований и пострегистрационных отчетов) о >150 исходах беременности у пациенток, получавших терифлуномид, и >300 исходах беременности у пациенток, получавших лефлуномид, не продемонстрировали повышение частоты врожденных пороков развития или невынашивания беременности после воздействия терифлуномида в начале I триместра, с последующим проведением процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Специфических паттернов основных врожденных пороков развития у человека не наблюдалось. Ограниченность таких данных возникает вследствие недостаточного количества зарегистрированных беременностей, на основании которых можно делать выводы, короткого периода воздействия терифлуномида в зарегистрированных беременностях, что исключает полную оценку рисков для плода, неполные отчеты и невозможность контроля иных факторов (таких как основное заболевание матери и применение сопутствующих ЛС).

Данные, полученные на животных. При введении терифлуномида (в дозах 1, 3 или 10 мг/кг/сут) беременным крысам в течение всего периода органогенеза наблюдалась высокая частота пороков развития плода (в основном черепно-лицевых, а также осевых и аппендикулярных дефектов скелета) и гибель плода при дозах, не оказывающих токсического воздействия на самок. Неблагоприятное воздействие на развитие плода наблюдалось при введении терифлуномида на различных этапах органогенеза. Экспозиция в плазме крови самок при уровне доз, не оказывающих токсического воздействия на развитие плода (1,0 мг/кг/сут) у крыс, была ниже по сравнению с таковой у человека при МРДЧ (14 мг/сут).

Пероральное введение терифлуномида (в дозах 1, 3,5 или 12 мг/кг/сут) беременным кроликам в течение всего периода органогенеза приводило к высокой частоте пороков развития плода (в основном черепно-лицевых, а также осевых и аппендикулярных дефектов скелета) и гибели плода при дозах, оказывающих минимальное токсическое воздействие на самок. Экспозиция в плазме крови самок при уровне доз, не оказывающих токсического воздействия на развитие плода (1,0 мг/кг/сут) у кроликов, была ниже по сравнению с таковой у человека при МРДЧ.

В исследованиях, в которых терифлуномид вводили перорально (в дозах 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 или 1,0 мг/кг/сут) крысам во время беременности и в период лактации, у потомства наблюдалось замедление роста, аномалии глаз и кожи, высокая частота пороков развития (дефекты конечностей) и постнатальная смертность при дозах, не оказывающих токсического воздействия на самок. Экспозиция в плазме крови самок при уровне доз, не оказывающих токсического воздействия на пренатальное и постнатальное развитие (0,10 мг/кг/сут) у крыс, была ниже по сравнению с таковой у человека при МРДЧ.

В исследованиях на животных влияния лефлуномида на репродуктивную функцию эмбриолетальность и тератогенные эффекты наблюдались у беременных крыс и кроликов при клинически значимой или ниже экспозиции терифлуномида в плазме крови (AUC). В опубликованных данных результатов исследований репродуктивной функции у беременных мышей введение лефлуномида приводило к эмбриолетальности и повышению частоты пороков развития (черепно-лицевых, осевых дефектов скелета, сердца и крупных сосудов). Добавление экзогенного уридина снижало тератогенный эффект у беременных мышей, что позволяет предположить, что механизм действия (ингибирование митохондриального фермента ДГО-ДГ) одинаков для терапевтической эффективности и эмбриофетальной токсичности.

У человека терифлуномид и лефлуномид в рекомендуемых дозах приводят к сходному диапазону концентраций терифлуномида в плазме крови.

Период лактации

Обзор рисков. Данные о присутствии терифлуномида в грудном молоке у женщин, о его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют. Терифлуномид обнаруживался в молоке крыс после перорального введения однократной дозы. В связи с возможностью возникновения нежелательных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, во время лечения терифлуномидом женщинам следует отказаться от грудного вскармливания.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Тестирование на беременность. У женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует исключить наличие беременности до начала лечения терифлуномидом. При наступлении беременности или подозрении на ее наступление во время терапии, женщинам необходимо незамедлительно проинформировать об этом лечащего врача (см. Беременность).

Контрацепция (женщины). Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время терапии терифлуномидом. При прекращении терапии следует продолжать использовать надежные методы  контрацепции до достижения концентрации терифлуномида в плазме крови значений менее 0,02 мкг/мл (0,02 мкг/мл — концентрация, при которой, согласно данным, полученным на животных, риск эмбриофетальной токсичности будет минимальным).

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, планирующие беременность, должны прекратить прием терифлуномида и пройти процедуру ускоренного выведения терифлуномида. Необходимо использовать надежные методы контрацепции до достижения концентрации терифлуномида в плазме крови значений <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) (см. Беременность).

Контрацепция (мужчины).Терифлуномид обнаруживается в семенной жидкости у человека. Исследования на животных для конкретной оценки риска эмбриофетальной токсичности, связанной с введением терифлуномида самцам, не проводились. Чтобы свести к минимуму любой возможный риск, мужчины, не планирующие отцовство, и их партнерши должны использовать надежные методы контрацепции. Мужчины, планирующие отцовство, должны прекратить терапию терифлуномидом и либо пройти процедуру ускоренного выведения терифлуномида, либо дождаться подтверждения снижения концентрации терифлуномида в плазме крови до значений <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл).

Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гепатотоксичность;

- воздействие на костный мозг/иммуносупрессивный потенциал/инфекции;

- реакции гиперчувствительности;

- тяжелые кожные реакции;

- лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром);

- периферическая нейропатия;

- повышение АД;

- влияние на органы дыхания;

- панкреатит у детей.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В общей сложности 2047 пациентов, получавших терифлуномид (в дозе 7 мг или 14 мг 1 раз/сут), составили популяцию для оценки безопасности в анализе объединенных данных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с рецидивирующей формой рассеянного склероза; из них 71% составляли пациенты женского пола. Средний возраст составлял 37 лет.

В таблице 3 приведены побочные эффекты, которые наблюдались в плацебо-контролируемых исследованиях с частотой не менее 2% у пациентов, получавших терифлуномид, и не менее чем на 2% чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль, повышение уровня АЛТ, диарея, алопеция и тошнота. Побочным эффектом, наиболее часто приводившим к прекращению терапии, было повышение уровня АЛТ (3,3, 2,6 и 2,3% всех пациентов в группах лечения терифлуномидом в дозах 7 мг или 14 мг и плацебо соответственно).

Таблица 3

Побочные эффекты по результатам объединенных данных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с рецидивирующей формой рассеянного склероза

Смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений

Согласно базе данных дорегистрационного периода применения среди примерно 2600 пациентов, получавших терифлуномид, было зарегистрировано 4 случая смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, включая 3 случая внезапной смерти и 1 случай инфаркта миокарда у пациента с гиперлипидемией и артериальной гипертензией в анамнезе. Эти случаи наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений произошли в ходе неконтролируемых дополнительных исследований, через 1–9 лет после начала лечения. Взаимосвязь между применением терифлуномида и наступлением смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений не установлена.

Острая почечная недостаточность

В плацебо-контролируемых исследованиях показатели креатинина увеличились более чем на 100% по сравнению с исходным уровнем у 8/1045 (0,8%) и 6/1002 (0,6%) пациентов в группах лечения терифлуномидом в дозе 7 мг и 14 мг соответственно, по сравнению с 4/997 (0,4%) пациентами в группе лечения плацебо. Такие повышения носили транзиторный характер. Некоторые случаи повышения сопровождались гиперкалиемией. Применение терифлуномида может вызвать острую мочекислую нефропатию с преходящей острой почечной недостаточностью, поскольку терифлуномид увеличивает почечный клиренс мочевой кислоты.

Гипофосфатемия

В клинических исследованиях наблюдалась гипофосфатемия с уровнем фосфора в сыворотке крови не менее 0,6 ммоль/л у 18% пациентов, получавших терапию терифлуномидом, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо; и гипофосфатемия с уровнем фосфора в сыворотке крови не менее 0,3 ммоль/л, но менее 0,6 ммоль/л у 4% пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо. Ни у одного пациента в какой-либо из указанных групп уровень фосфора в сыворотке крови не снижался менее 0,3 ммоль/л.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты, связанные с применением терифлуномида, были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием терифлуномида.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ЖКТ: панкреатит, колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: лекарственноиндуцированное поражение печени (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, некоторые из которых были тяжелыми, такие как анафилаксия и ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное поражение легких (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: тяжелые кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона (см. «Меры предосторожности»); лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) (см. «Меры предосторожности»); псориаз или обострение псориаза (включая пустулезный псориаз и псориаз ногтей); заболевания ногтей.

Воздействие терифлуномида на субстраты CYP2C8. Терифлуномид является ингибитором CYP2C8 in vivo. У пациентов, получающих терифлуномид, воздействие ЛС, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, паклитаксел, пиоглитазон, репаглинид, росиглитазон), может быть увеличено. Следует наблюдать за такими пациентами и при необходимости корректировать дозу сопутствующих ЛС, метаболизирующихся с участием CYP2C8 (см. «Фармакология»).

Влияние терифлуномида на варфарин. Совместное применение терифлуномида с варфарином требует тщательного контроля МНО, поскольку терифлуномид может снижать пиковое МНО приблизительно на 25%.

Влияние терифлуномида на пероральные контрацептивы. Применение терифлуномида может увеличить системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Следует учитывать тип и дозу контрацептивов, применяемых в комбинации с терифлуномидом (см. «Фармакология»).

Влияние терифлуномида на субстраты CYP1A2. Имеющиеся данные позволяют предположить, что терифлуномид является слабым индуктором CYP1A2 in vivo. У пациентов, получающих терифлуномид, воздействие ЛС, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP1A2 (например, алосетрон, дулоксетин, теофиллин, тизанидин), может быть снижено. Следует наблюдать за такими пациентами и при необходимости корректировать дозу сопутствующих ЛС, метаболизирующихся с помощью CYP1A2 (см. «Фармакология»).

Влияние терифлуномида на субстраты транспортеров органических анионов 3 (OAT3). Терифлуномид ингибирует активность OAT3 in vivo. У пациентов, получающих терифлуномид, может наблюдаться увеличение воздействия ДВ, являющихся субстратами OAT3 (например, цефаклор, циметидин, ципрофлоксацин, пенициллин G, кетопрофен, фуросемид, метотрексат, зидовудин). Следует наблюдать за такими пациентами и при необходимости корректировать дозу сопутствующего ЛС, являющегося субстратом OAT3 (см. «Фармакология»).

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и транспортирующие органические анионы полипептиды B1 и B3 (OATP1B1/1B3). Терифлуномид ингибирует активность субстратов BCRP и транспортирующих органические анионы — полипептидов B1 и B3 (OATP1B1/1B3) in vivo. Для пациента, получающего терапию терифлуномидом, доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз/сут. Для других субстратов BCRP (например, митоксантрона) и субстратов семейства OATP (например, метотрексата, рифампина), особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, аторвастатин, натеглинид, правастатин, репаглинид и симвастатин), следует рассмотреть возможность снижения их дозы и тщательно наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов повышенного воздействия этих ЛС во время терапии терифлуномидом (см. «Фармакология»).

Симптомы

Информация по передозировке или интоксикации терифлуномида у человека отсутствует. Терифлуномид при применении у здоровых добровольцев в дозе 70 мг/сут в течение 14 дней хорошо переносился.

Лечение

В случае клинически значимой передозировки или токсичности для ускорения выведения из организма рекомендуется прием колестирамина или активированного угля (см. «Меры предосторожности»).

Перорально.

Рекомендуемая доза терифлуномида составляет 7 мг или 14 мг перорально 1 раз/сут.

Терифлуномид можно принимать независимо от приема пищи.

Мониторинг для оценки безопасности:

- определение уровня трансаминаз и билирубина за 6 мес до начала терапии терифлуномидом. Контроль уровня АЛТ не реже 1 раза в мес в течение 6 мес после начала терапии терифлуномидом (см. «Меры предосторожности»);

- проведение общего клинического анализа крови за 6 мес до начала терапии терифлуномидом. Дальнейший мониторинг должен основываться на признаках и симптомах инфекции (см. «Меры предосторожности»);

- обследование пациентов на наличие латентной формы туберкулезной инфекции путем проведения туберкулиновой кожной пробы или анализа крови на микобактерии туберкулеза до начала терапии терифлуномидом (см. «Меры предосторожности»);

- исключение наличия беременности у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом до начала терапии терифлуномидом (см. «Меры предосторожности»);

- контроль АД до начала и периодически в ходе терапии терифлуномидом (см. «Меры предосторожности»).

Гепатотоксичность

В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о клинически значимом и потенциально опасном для жизни поражении печени, включая острую печеночную недостаточность, требующую трансплантации, у пациентов, получавших терифлуномид. Пациенты с заболеваниями печени в анамнезе и пациенты, принимающие другие гепатотоксичные ЛС, могут подвергаться повышенному риску развития поражения печени при приеме терифлуномида. Клинически значимое поражение печени может возникнуть в любой момент в ходе терапии терифлуномидом.

У пациентов с острыми или хроническими заболеваниями печени в анамнезе, а также пациентов с уровнем АЛТ в сыворотке крови, превышающим ВГН более чем в 2 раза до начала лечения, применение терифлуномида, как правило, не рекомендуется.

Применение терифлуномида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано (см. «Противопоказания»).

В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН, наблюдалось у 61/1045 (5,8%) и 62/1002 (6,2%) пациентов, получавших терифлуномид в дозах 7 и 14 мг соответственно, и у 38/997 (3,8%) пациентов, получавших плацебо, в течение периода наблюдения. Такие случаи повышения наблюдались в основном в течение 1-го года лечения. В половине случаев показатели возвращались к норме без отмены терапии терифлуномидом. В клинических исследованиях, если повышение АЛТ превышало ВГН в 3 раза в двух последовательных тестах, прием терифлуномида прекращался, и пациентам проводили процедуру ускоренного выведения терифлуномида (см. Процедура ускоренного выведения терифлуномида). Среди пациентов, прошедших процедуру отмены терапии и ускоренного выведения терифлуномида в контролируемых исследованиях, у половины значения уровня АЛТ вернулись к норме или почти к норме в течение 2 мес.

В контролируемых исследованиях среди взрослых пациентов у 1 пациента через 5 мес после начала терапии терифлуномидом в дозе 14 мг наблюдалось повышение уровня АЛТ, в 32 раза превышающее ВГН, и желтуха. Пациент был госпитализирован на 5 нед и выздоровел после плазмафереза и проведения процедуры ускоренного выведения с использованием колестирамина. Нельзя исключать возможное поражение печени, вызванное применением терифлуномида, у этого пациента.

Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации билирубина в сыворотке крови в течение 6 мес до начала терапии терифлуномидом. Мониторинг активности АЛТ следует проводить не реже 1 раза в мес в течение 6 мес после начала терапии терифлуномидом. Следует рассмотреть возможность дополнительного мониторинга, если терифлуномид назначается совместно с другими потенциально гепатотоксичными ЛС.

Следует рассмотреть возможность прекращения терапии терифлуномидом, если подтверждается повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, более чем в 3 раза превышающее ВГН. Рекомендуется контролировать уровни сывороточной трансаминазы и билирубина на фоне терапии терифлуномидом, особенно у пациентов, у которых развиваются симптомы, указывающие на нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мочи. Если есть подозрение, что поражение печени вызвано применением терифлуномида, терапию следует прекратить, начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида (см. Процедура ускоренного выведения терифлуномида) и осуществлять контроль показателей функции печени еженедельно до их нормализации. Если вызванное применением терифлуномида повреждение печени маловероятно, по причине выявления какой-либо другой вероятной причины, может быть рассмотрен вопрос о возобновлении терапии терифлуномидом.

Эмбриофетальная токсичность

Применение терифлуномида может оказывать негативное влияние на плод при назначении беременным женщинам. Тератогенность и эмбриолетальность наблюдались в исследованиях репродуктивной функции на животных разных видов при экспозиции терифлуномида в плазме крови сходной или более низкой по сравнению с таковой у человека при МРДЧ (14 мг/сут) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Применение терифлуномида противопоказано к применению у беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции (см. «Противопоказания»). Перед началом терапии терифлуномидом следует исключить наличие беременности у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции в ходе терапии терифлуномидом и во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида после завершения терапии. Если беременность наступила во время терапии терифлуномидом, прием терифлуномида следует прекратить, проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода и провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида до подтвержденного снижения концентрации терифлуномида в плазме крови до значений менее 0,02 мг/л (см. Процедура ускоренного выведения терифлуномида).

После прекращения приема терифлуномида всем женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти процедуру ускоренного выведения терифлуномида. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом, планирующие беременность, должны прекратить прием терифлуномида и пройти процедуру ускоренного выведения терифлуномида до подтвержденного снижения концентрации терифлуномида в плазме крови до значений <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). Мужчины, планирующие отцовство, также должны прекратить терапию терифлуномидом и либо пройти процедуру ускоренного выведения терифлуномида, либо дождаться подтвержденного снижения концентрации терифлуномида в плазме крови до значений <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). На основании данных, полученных на животных, ожидается, что при показателях концентрации терифлуномида в плазме крови человека <0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) риск эмбриофетальной токсичности будет минимальным (см. «Противопоказания», «Применение при беременности и кормлении грудью» и Процедура ускоренного выведения терифлуномида).

Процедура ускоренного выведения терифлуномида

Терифлуномид медленно выводится из плазмы (см. «Фармакология»). Без процедуры ускоренного выведения для достижения показателей концентрации терифлуномида в плазме <0,02 мг/л требуется в среднем 8 мес, хотя из-за индивидуальных различий в клиренсе терифлуномида может потребоваться до 2 лет. Процедуру ускоренного выведения можно проводить в любое время после прекращения приема терифлуномида. Выведение терифлуномида из кровотока можно ускорить с помощью одной из следующих схем:

- применение колестирамина в дозе 8 г каждые 8 ч в течение 11 дней. Если прием колестирамина в дозе 8 г 3 раза/сут плохо переносится, можно принимать колестирамин в дозе 4 г 3 раза/сут;

- пероральное применение порошка активированного угля в дозе 50 г каждые 12 ч в течение 11 дней.

Если какая-либо из схем ускоренного выведения плохо переносится, необязательно проводить ее 11 дней подряд, если только нет необходимости в быстром снижении концентрации терифлуномида в плазме крови.

По истечении 11 дней обе схемы успешно ускоряли выведение терифлуномида и приводили к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%.

Если пациент успешно отвечал на терапию терифлуномидом, проведение процедуры ускоренного выведения потенциально может привести к возвращению активности заболевания.

Воздействие на костный мозг/иммуносупрессивный потенциал/инфекции

Воздействие на костный мозг. В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов, получавших терифлуномид в дозе 7 и 14 мг, наблюдалось среднее снижение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем приблизительно на 15% (в основном нейтрофилов и лимфоцитов) и тромбоцитов приблизительно на 10%. Снижение среднего количества лейкоцитов происходило в течение первых 6 нед, и количество лейкоцитов оставалось низким во время лечения. В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов количество нейтрофилов <1,5×10⁹/л наблюдалось у 12 и 16% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 7 и 14 мг соответственно, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо; количество лимфоцитов <0,8×10⁹/л наблюдалось у 10 и 12% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 7 и 14 мг соответственно, по сравнению с 6% пациентов, получавших плацебо. В ходе дорегистрационных клинических исследований терифлуномида не было зарегистрировано ни одного случая серьезной панцитопении, однако в пострегистрационных клинических исследованиях лефлуномида сообщалось о редких случаях панцитопении и агранулоцитоза. Аналогичный риск можно ожидать и для терифлуномида (см. «Фармакология»). В ходе пострегистрационного периода применения сообщалось о случаях тромбоцитопении при применении терифлуномида, включая редкие случаи с количеством тромбоцитов менее 50000/мм³. За 6 мес до начала терапии терифлуномидом необходимо провести общий клинический анализ крови (с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови). Дальнейший мониторинг должен основываться на признаках и симптомах, указывающих на угнетение функции костного мозга.

Риск развития инфекций/скрининг на туберкулез. Пациентам с активными острыми или хроническими инфекциями не следует начинать терапию до полного разрешения инфекции. Если у пациента развивается серьезная инфекция, терапию терифлуномидом следует приостановить и провести процедуру ускоренного выведения. Перед возобновлением терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. Следует проинструктировать пациентов, принимающих терифлуномид, о необходимости незамедлительно сообщать врачу о симптомах инфекций.

Применение терифлуномида не рекомендуется у пациентов с тяжелым иммунодефицитом, заболеванием костного мозга или тяжелыми, неконтролируемыми инфекциями. ДВ, обладающие иммуносупрессивным потенциалом, включая терифлуномид, могут вызвать у пациентов повышенную восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические инфекции.

В плацебо-контролируемых исследованиях терифлуномида у взрослых пациентов не наблюдалось общего повышения риска серьезных инфекций при применении терифлуномида в дозах 7 (2,2%) или 14 мг (2,7%) по сравнению с плацебо (2,2%).

Однако 1 случай сепсиса с летальным исходом, вызванного Klebsiella pneumoniae, произошел у пациента, получавшего терифлуномид в дозе 14 мг в течение 1,7 года. В период пострегистрационного применения сообщалось о развитии смертельных инфекций у пациентов, принимавших лефлуномид, особенно пневмонии Pneumocystis jirovecii и аспергиллезе. Большинство сообщений были искажены сопутствующей иммунодепрессивной терапией и/или сопутствующими заболеваниями, которые, в дополнение к ревматоидному заболеванию, могут вызывать предрасположенность пациентов к инфекции. В клинических исследованиях терифлуномида наблюдались случаи реактивация ЦМВ-гепатита.

В клинических исследованиях терифлуномида у взрослых пациентов наблюдались случаи заболевания туберкулезом. Перед началом терапии терифлуномидом следует проводить скрининг пациентов на наличие латентной формы туберкулезной инфекции с помощью туберкулиновой кожной пробы или анализа крови на микобактерии туберкулеза. Применение терифлуномида у пациентов с положительным результатом обследования на туберкулез не изучалось, и безопасность его применения у пациентов с латентной формой туберкулезной инфекции неизвестна. Пациентам с положительным результатом обследования на туберкулез до начала терапии терифлуномидом необходимо пройти лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Вакцинация. Клинические данные об эффективности и безопасности вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих терифлуномид, отсутствуют. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. При рассмотрении вопроса о введении живой вакцины после прекращения терапии терифлуномидом следует учитывать длительный T_1/2 терифлуномида.

Злокачественные новообразования

Риск возникновения злокачественных новообразований, особенно лимфопролиферативных заболеваний, повышается при применении некоторых иммуносупрессивных ЛС. Существует вероятность иммуносупрессии при применении терифлуномида. В ходе клинических исследований терифлуномида не наблюдалось явного увеличения частоты возникновения злокачественных новообразований и лимфопролиферативных заболеваний, однако для определения потенциального существования повышенного риска возникновения злокачественных новообразований или лимфопролиферативных заболеваний при применении терифлуномида требуется проведение более масштабных и долгосрочных исследований.

Реакции гиперчувствительности

Применение терифлуномида может вызывать анафилаксию и тяжелые аллергические реакции (см. «Противопоказания»). Признаки и симптомы включают одышку (диспноэ), крапивницу и ангионевротический отек губ, глаз, горла и языка. Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах анафилаксии и ангионевротического отека.

Тяжелые кожные реакции

При применении терифлуномида сообщалось о случаях развития тяжелых кожных реакций, иногда с летальным исходом, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами). Сообщалось о летальном исходе в 1 случае развития токсического эпидермального некролиза и 1 случае развития лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома).

Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии тяжелой кожной реакции. Следует проинструктировать пациентов о необходимости прекращения приема терифлуномида и незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении этих признаков и симптомов. Если реакция явно связана с применением терифлуномида, прием терифлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру ускоренного выведения (см. Процедура ускоренного выведения терифлуномида). В таких случаях пациентам не следует возобновлять лечение терифлуномидом (см. «Противопоказания»).

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), также известная как полиорганная гиперчувствительность, наблюдалась при применении терифлуномида. В пострегистрационный период применения сообщалось об 1 случае развития DRESS-синдрома с летальным исходом, развившимся в тесной временной связи (34 дня) с началом терапии терифлуномидом. Обычно, хотя и не всегда, DRESS-синдром проявляется лихорадкой, кожной сыпью, лимфаденопатией и/или отеком лица в сочетании с поражением других систем органов, например гепатитом, нефритом, гематологическими нарушениями, миокардитом или миозитом, иногда напоминающим острую вирусную инфекцию. Часто присутствует эозинофилия. Это расстройство вариабельно по своему проявлению, и могут быть вовлечены другие системы органов, не упомянутые здесь. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии кожной сыпи. Если такие признаки или симптомы присутствуют, следует незамедлительно провести соответствующее обследование пациента.

Если альтернативную этиологию признаков или симптомов установить не удается, применение терифлуномида следует прекратить и немедленно начать процедуру ускоренного выведения (см. Процедура ускоренного выведения терифлуномида). В таких случаях пациентам не следует возобновлять лечение терифлуномидом (см. «Противопоказания»).

Периферическая нейропатия

В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов периферическая нейропатия, включая как полинейропатию, так и мононейропатию (например, синдром запястного канала), чаще наблюдалась у пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Частота развития периферической нейропатии, подтвержденной исследованиями нервной проводимости, составляла 1,4% (13 пациентов) и 1,9% (17 пациентов) среди пациентов, получавших терифлуномид в дозах 7 и 14 мг соответственно, по сравнению с 0,4% (4 пациента), получавших плацебо. Прекращение терапии произошло у 0,7% (8 пациентов) с подтвержденной периферической нейропатией (у 3 и 5 пациентов, получавших терифлуномид в дозе 7 и 14 мг соответственно). Пятеро из них выздоровели после прекращения терапии. Не все случаи периферической нейропатии разрешались при продолжении лечения. Периферическая нейропатия также наблюдалась у пациентов, получавших лефлуномид.

Возраст старше 60 лет, применение сопутствующих нейротоксических ЛС и наличие сахарного диабета могут повысить риск развития периферической нейропатии. Если у пациента, получающего терапию терифлуномидом развиваются симптомы, характерные для периферической нейропатии, такие как двустороннее онемение или покалывание в руках или ногах, следует рассмотреть возможность прекращения терапии и провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида (см. Процедура ускоренного выведения терифлуномида).

Повышение АД

В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов среднее изменение сАД от исходного уровня до конца исследования составляло +2,3 мм рт. ст. и +2,7 мм рт. ст. для терифлуномида в дозах 7 и 14 мг соответственно, и −0,6 мм рт. ст. для плацебо. Изменение дАД по сравнению с исходным уровнем составляло +1,4 мм рт. ст. и +1,9 мм рт. ст. для терифлуномида в дозах 7 и 14 мг соответственно, и −0,3 мм рт. ст. для плацебо. АГ как нежелательное явление наблюдалась у 3,1 и 4,3% пациентов, получавших терифлуномид в дозах 7 или 14 мг соответственно, по сравнению с 1,8% пациентов, получавших плацебо. Необходимо контролировать АД до начала и периодически в ходе терапии терифлуномидом. На фоне лечения терифлуномидом в случае повышения АД необходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию.

Влияние на органы дыхания

В ходе пострегистрационного периода применения терифлуномида наблюдались интерстициальные заболевания легких, включая острый интерстициальный пневмонит.

Во время лечения лефлуномидом сообщалось о развитии новых эпизодов и обострений ранее существовавших интерстициальных заболеваний легких. Интерстициальные заболевания легких могут приводить к летальному исходу и возникать остро в любое время в ходе терапии с различной клинической картиной. Развитие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, с сопутствующей лихорадкой или без нее, может стать причиной для прекращения терапии и при необходимости проведения соответствующего обследования пациента. В случае необходимости прекращения терапии следует рассмотреть возможность начала проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида (см. Процедура ускоренного выведения терифлуномида).

Панкреатит у детей

Применение терифлуномида у детей не одобрено. В педиатрическом клиническом исследовании случаи развития панкреатита наблюдались у 1,8% (2/109) пациентов, получавших терифлуномид; один из этих случаев был серьезным (см. Особые группы пациентов). При подозрении на панкреатит терапию терифлуномидом следует прекратить и начать процедуру ускоренного выведения (см. Процедура ускоренного выведения терифлуномида).

Сопутствующая иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия

Применение терифлуномида в сочетании с противоопухолевой или иммуносупрессивной терапией, проводимыми для лечения рассеянного склероза, не оценивалось. Исследования безопасности, в которых терифлуномид применялся одновременно с другими иммуномодулирующими ДВ на протяжении до 1 года (интерферон-бета, глатирамера ацетат), не выявили каких-либо особых проблем с безопасностью. Долгосрочная безопасность данных комбинаций при лечении рассеянного склероза не установлена.

В любой ситуации, когда принимается решение о переводе пациента с препарата терифлуномида на другое ЛС с известным потенциалом гематологической супрессии, целесообразно проводить мониторинг гематологической токсичности, поскольку может наблюдаться одновременная системная экспозиция с терифлуномидом (или может привести к аддитивному воздействию на иммунную систему). Проведение процедуры ускоренного выведения терифлуномида может снизить этот риск, но также потенциально может привести к возвращению активности заболевания, если пациент успешно отвечал на терапию терифлуномидом (см. Процедура ускоренного выведения терифлуномида).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения терифлуномида у детей не установлены. Эффективность терифлуномида для лечения рецидивирующей формы рассеянного склероза у детей в возрасте от 10 до 17 лет не была установлена в адекватном и хорошо контролируемом клиническом исследовании с участием 166 пациентов (109 пациентов получали суточные дозы терифлуномида и 57 пациентов получали плацебо) в течение 96 нед.

Сообщалось о случаях панкреатита у взрослых в пострегистрационном периоде, но, по-видимому, он чаще встречается у детей. В данном педиатрическом исследовании случаи панкреатита наблюдались у 1,8% (2/109) пациентов в группе лечения терифлуномидом по сравнению с отсутствием у пациентов в группе плацебо. Все пациенты в педиатрическом исследовании выздоровели или выздоравливали после прекращения терапии и проведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кроме того, повышение или отклонение от нормы уровня КФК в крови наблюдалось у 6,4% детей в группе лечения терифлуномидом по сравнению с отсутствием у пациентов в группе плацебо.

Данные о токсичности у ювенильных животных. Пероральное введение терифлуномида (в дозах 0, 0,3, 3 или 6 мг/кг/сут) молодым крысам с 21-го по 70-й день в постнатальный период приводило к подавлению иммунной функции (T-клеточнозависимый гуморальный иммунный ответ) при средней и высокой дозах, а при высокой дозе оказывало неблагоприятное воздействие на репродуктивные органы самцов (снижение количества сперматозоидов) и приводило к изменению нейроповеденческой функции (повышение локомоторной активности). При уровне доз, не оказывающих токсического воздействия на развитие (0,3 мг/кг/сут) у молодых крыс, экспозиция в плазме крови была ниже по сравнению с таковой у детей при дозах терифлуномида, определенных в клиническом исследовании.

Пожилой возраст. Клинические исследования терифлуномида не включали пациентов старше 65 лет.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика терифлуномида у пациентов с печеночной недостаточности тяжелой степени не изучалась.

Применение терифлуномида противопоказано у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания», «Фармакология»).

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени коррекции дозы не требуется (см. «Фармакология»).