Дитамал^®

Содержание

product monograph, 2018.

Мометазон в виде фуроата моногидрата представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, практически нерастворимый в воде, слабо растворимый в метаноле, этаноле и изопропаноле, растворимый в ацетоне и хлороформе и легко растворимый в тетрагидрофуране; молекулярная масса составляет 539,45.

Механизм действия

Мометазон представляет собой ГКС для местного применения, обладающий местным противовоспалительным действием в дозах, которые оказывают минимальное системное воздействие.

Мометазон значительно подавляет высвобождение ЛТ из лейкоцитов у пациентов с аллергией. Кроме того, он является ингибитором продукции цитокинов Th2 — ИЛ-4 и ИЛ-5 — из клеток CD4+ Т человека.

Фармакодинамика

В двух клинических исследованиях с использованием данных анализа назального секрета на антигены мометазон в виде назального спрея продемонстрировал противовоспалительную активность как в ранней, так и поздней фазе аллергических реакций. Это выражалось в снижении активности (по сравнению с плацебо) уровня гистамина и активности эозинофилов и уменьшении количества (по сравнению с исходным) эозинофилов, нейтрофилов и адгезивных белков эпителиальных клеток. Клиническая значимость этих фактов неизвестна.

У пациентов с сезонным аллергическим ринитом мометазон продемонстрировал клинически значимое начало действия в течение 12 ч после первой дозы.

У пациентов с острым риносинуситом при наличии признаков или симптомов бактериальной инфекции применение мометазона в качестве дополнения к лечению антибиотиками привело к значительному уменьшению суммарной оценки в отношении назальных (гнойная ринорея, стекание слизи из носоглотки и заложенность носа) и неназальных (синусовая головная боль, лицевая боль/напряжение/болезненность и кашель) симптомов.

У пациентов с неосложненным острым риносинуситом легкой и средней степени тяжести при отсутствии признаков или симптомов бактериальной инфекции мометазон продемонстрировал эффективность в виде монотерапии. Кроме того, не было доказательств увеличения рецидивов риносинусита или предрасположенности к бактериальным инфекциям после прекращения монотерапии мометазоном.

Два исследования I фазы, проведенные для оценки системного воздействия и переносимости мометазона у детей в возрасте от 3 до 12 лет, показали отсутствие клинически значимого системного воздействия и хорошую переносимость мометазона. Третье исследование I фазы с участием детей в возрасте от 6 до12 лет показало кратковременное снижение скорости роста нижних конечностей в пределах нормы.

Результаты исследований II и III фаз не выявили случаев подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси после применения мометазона и продемонстрировали, что мометазон может облегчить аллергические симптомы у педиатрических пациентов в возрасте от 3 до 12 лет с сезонным и хроническим аллергическим ринитом.

Фармакокинетика

Абсорбция

Мометазон, вводимый в виде назального спрея, обладает системной биодоступностью <1% в плазме крови при определении методом с нижним пределом количественного определения 0,25 пг/мл. Суспензия мометазона очень плохо всасывается из ЖКТ, и небольшое количество мометазона, которое может быть случайно проглочено и абсорбировано, подвергается значительному метаболизму при первом прохождении через печень до выведения с мочой и желчью.

Распределение

In vitro связывание мометазона с белками крови составляло от 98 до 99% в диапазоне концентраций от 5 до 500 нг/мл.

Метаболизм

Любая случайно проглоченная и абосрбированная часть мометазона подвергается значительному метаболизму с образованием нескольких метаболитов. Основные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови. При инкубации in vitro один из второстепенных образовавшихся метаболитов.представляет собой 6β-гидроксимометазона фуроат. В микросомах печени образование метаболита происходит с участием CYP3A4.

Элиминация

Эффективный T_1/2 мометазона из плазмы крови после в/в введения составляет 5,8 ч. Абсорбированная часть мометазона выводится в виде метаболитов в основном с желчью и в ограниченной степени с мочой.

Клинические исследования

Аллергический ринит

Сезонный аллергический ринит у подростков и взрослых. Безопасность и эффективность мометазона при лечении пациентов с сезонным аллергическим ринитом (в возрасте 12 лет и старше) изучались в шести клинических исследованиях. Всего в этих исследованиях приняли участие 2544 пациента, из которых 718 были рандомизированы для полученя мометазона в дозе 200 мкг 1 раз в сутки.

Результаты трех клинических исследований III фазы (14- или 28-дневные) с участием 788 пациентов, получавших мометазон или плацебо, в которых оценивалась его эффективность, представлены в таблице 1. Первичной конечной точкой эффективности после применения в течение 1 нед в исследовании 192-200 было изменение по сравнению с исходным уровнем среднего суммарного балла назальных симптомов, оцениваемых врачом по шкале TNSS (Total nasal symptom score). В исследованиях C93-013 и I94-001 первичной конечной точкой эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем среднего суммарного балла назальных симптомов, оцениваемых пациентами, в дни 1–15-й.

Таблица 1

Эффект мометазона в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы с участием пациентов с сезонным аллергическим ринитом

¹ Суммарная оценка назальных симптомов врачом. Суммарная оценка индивидуальных назальных симптомов (ринорея, заложенность носа, зуд в носу и чихание). Симптомы оценивались по следующей шкале 0 = осутствуют, 1 = легкая степень, 2 = умеренная степень, 3 = тяжелая степень.

² Процентное изменение представляет собой разницу между средним баллом после лечения и средним баллом исходного уровня, разделенную на исходный средний балл, умноженную на 100.

³ p<0,01 по сравнению с плацебо.

⁴ Суммарная оценка назальных симптомов пациентом. Суммарная оценка индивидуальных назальных симптомов (ринорея, заложенность носа, зуд в носу и чихание). Симптомы оценивались по следующей щкале: 0 = отсутствуют, 1 = легкая степень, 2 = умеренная степень, 3 = тяжелая степень.

Круглогодичный аллергический ринит у подростков и взрослых. Безопасность и эффективность применения мометазона у пациентов ( в возрасте от 12 лет и старше) с круглогодичным аллергическим ринитом изучались в трех клинических исследованиях III фазы продолжительностью 12 нед с участием 875 пациентов, получавших мометазон или плацебо. Первичной конечной точкой эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем среднего суммарного балла назальных симптомов, оцениваемых пациентом по шкале TNSS с 1 по 15-й день. Результаты этих исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2

Средний суммарный балл назальных симптомов по оценке пациентов по шкале TNSS¹ в исследованиях с участием пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом

¹ Суммарная оценка индивидуальных назальных симптомов (ринорея, заложенность носа, зуд в носу и чихание). Симптомы оценивались по следующей шкале: 0 = отсутствуют, 1 = легкая степень, 2 = умеренная стеень, 3 = тяжелая степень.

² Процентное изменение представляет собой разницу между средним баллом после лечения и средним баллом исходного уровня, разделенную на исходный средний балл, умноженную на 100.

³ p=0,01 по сравнению с плацебо.

⁴ p<0,01 по сравнению с плацебо.

Сезонный и круглогодичный аллергический ринит у детей. Безопасность и эффективность применения мометазона у педиатрических пациентов с сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом изучались в двух клинических исследованиях с участием 645 детей в возрасте от 3 до 11 лет, получавших мометазон или плацебо. Пациенты получали лечение в течение 4 нед как в случае сезонного, так и в случае круглогодичного аллергического ринита. В случае сезонного аллергического ринита первичной конечной точкой эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем среднего суммарного балла назальных симптомов (по шкале TNSS) по оценке врача на 8-й день. В случае круглогодичного аллергического ринита первичной конечной точкой эффективности было изменение по сравнению с исходным уровнем среднего суммарного балла назальных симптомов по оценке врача на 15-й день. Результаты этих исследований представлены в таблице 3.

Таблица 3

Средний суммарный балл назальных симптомов по шкале TNSS¹ по оценке врачей в исследованиях с участием педиатрических пациентов с аллергическим ринитом

¹ Суммарная оценка индивидуальных назальных симптомов (ринорея, заложенность носа, зуд в носу и чихание). Симптомы оценивались по следующей шкале: 0 = отсутствуют, 1 = легкая степень, 2 = умеренная степень, 3 = тяжелая степень.

² Процентное изменение представляет собой разницу между средним баллом после лечения и средним баллом исходного уровня, разделенную на исходный средний балл, умноженную на 100.

³ p=0,01 по сравнению с плацебо.

⁴ p=0,02 по сравнению с плацебо.

Неосложненный острый риносинусит легкой и средней степени тяжести

В двух клинических исследованияхх с участием 1954 пациентов в возрасте 12 лет и старше с неосложненным острым риносинуситом легкой и средней степенью тяжести мометазон в дозе 200 мкг 2 раза в день значительно улучшил симптомы острого риносинусита, по сравнению с плацебо, при оценке по шкале основных симптомов MSS (Major symptom score), включающей комплекс симптомов (лицевая боль/напряжение/болезненность, синусовая головная боль, ринорея, стекание слизи по носоглотке и заложенность носа) в течение 15-дневного периода лечения (исследование P02683: p <0,001; исследование P02692: p=0,038). Добавление к лечению амоксициллина в дозе 500 мг 3 раза в день не приводило к существенному отличию по сравнению с плацебо в отношении снижении симптомов неосложненного острого риносинусита легкой и умеренной степени тяжести при оценке по шкале MSS (таблица 4).

Таблица 4

Сводные результаты оценки основных симптомов по шкале MSC

¹ Двухэтапное среднее было получено по модели дисперсионного анализа ANOVA по влиянию на лечение, локализацию и продолжительность симптомов (дни 7–14-й или 15–28-й).

² В исследовании P02683 исходным уровнем была оценка в офисе, выполненная совместно пациентом и врачом. В исследовании P02692 исходный уровень представлял собой среднее значение трех дневниковых оценок, выполненных только пациентом.

³ p <0,05 по сравнению с плацебо.

⁴ p ≤0,05 по сравнению с амоксициллином.

⁵ p <0,05 по сравнению с мометазоном, 200 мкг, 1 раз в сутки.

⁶ День 1 включает оценку руководителя проекта только для пациентов в исследовании P02692.

Кроме того, был проведено 14-дневное последующее наблюдение в четырех группах, получавших лечение. Результаты этого наблюдения показали, что частота рецидивов риносинусита была сопоставимой во всех группах лечения.

Назальные полипы

В клинических исследованиях по лечению назальных полипов мометазон показал значительное улучшение состояния пациентов по сравнению с плацебо в отношении таких клинически значимых конечных точек, как заложенность носа и размер назального полипа (таблица 5).

Таблица 5

Эффективность мометазона в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с назальными полипами

¹ Полипы в каждом носовом проходе оценивались исследователем на основании эндоскопической визуализации по шкале от 0 до 3, где 0 — полипов нет; 1 — полипы в средней части носового хода, не достигающие нижнего края средней носовой раковины; 2 — полипы достигают нижнего края средней носовой раковины, но не достигают нижнего края нижней носовой раковины; 3 — полипы достигают или располагаются ниже края нижней носовой раковины, или полипы располагаются медиально к средней носовой раковине (оценка отражает сумму оценок левого и правого носового прохода).

² По отношению к последней оценке в течение всего четырехмесячного периода лечения.

³ Заложенность носа/назальная обструкция оценивались пациентом ежедневно по шкале от 0 до 3, где 0 — отсутствие симптомов; 1 — легкие симптомы; 2 — умеренные симптомы и 3 — тяжелые симптомы.

⁴ Среднее значение за первый месяц лечения.

Лечение симптомов сезонного или круглогодичного аллергического ринита у взрослых, подростков и детей в возрасте от 3 до 11 лет; в качестве дополнительного лечения к антибиотикам при острых эпизодах риносинусита, когда присутствуют признаки или симптомы бактериальной инфекции у взрослых и детей от 12 лет и старше; лечение симптомов, ассоциированных с неосложненным острым риносинуситом легкой и средней степени тяжести при отсутствии признаков или симптомов бактериальной инфекции у взрослых и детей от 12 лет и старше; лечение назальных полипов у взрослых пациентов от 18 лет и старше.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность.

С осторожностью: активные или латентные туберкулезные инфекции дыхательных путей или невылеченные грибковые, бактериальные, системные вирусные инфекции или офтальмогерпес.

Отсутствуют результаты адекватных или хорошо контролируемых исследований по применению мометазона у беременных или кормящих женщин.

Как и другие назальные ГКС, мометазон следует применять у беременных женщин, при кормлении грудью или у женщин детородного возраста, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск для матери, плода или младенца.

Младенцы, рожденные матерями, получавшими ГКС во время беременности, должны тщательно наблюдаться на предмет развития гипоадренализма.

В редких случаях после интраназального применения мометазона могут возникать реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, бронхоспазм, одышка).

Очень редко сообщалось о случаях развития анафилаксии и отека Квинке.

Очень редко отмечались нарушения вкуса и запаха.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике, и не должна сравниваться с частотой, полученной в клинических исследованиях другого ЛС. Информация о побочных реакциях, полученная в клинических исследованиях, применяется для идентификации нежелательных реакций, связанных с применением ЛС, и приблизительной оценки их частоты.

Аллергический ринит

Взрослые и подростки старше 12 лет. В таблице 6 приведены объединенные данные клинических исследований по частоте связанных с применением мометазона побочных реакций.

Таблица 6

Связанные с применением мометазона побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% и более часто, чем при применении плацебо

¹ От 50 до 800 мкг мометазона фуроата в день.

Связанные с лечением местные побочные эффекты, о которых сообщалось в клинических исследованиях, такие как головная боль, носовое кровотечение (например, явное кровотечение, кровянистая слизь и пятна крови), фарингит и язвы в носу, обычно наблюдаются при использовании назального спрея с ГКС. Кроме того, с частотой, равной или меньшей, чем при применении плацебо, отмечались жжение (2 против 3%) и раздражение (2 против 2%) в носу.

Носовые кровотечения, как правило, проходили самостоятельно, имели легкую степень тяжести и возникали чаще, чем при применении плацебо (5%), но с сопоставимой или меньшей частотой по сравнению с назальными ГКС, изучавшимися в качестве активного контроля (до 15%). Частота всех других эффектов была сопоставима с плацебо.

Дети в возрасте от 3 до 11 лет. В педиатрической популяции частота нежелательных побочных эффектов, например головной боли (3%), носового кровотечения (6%), раздражения носа (2%) и чихания (2%), была сопоставима с плацебо.

Острый риносинусит как дополнительное лечение к антибиотикам

У взрослых и подростков больных, получавших мометазон в качестве дополнительного ЛС при лечении острого эпизода риносинусита, побочные эффекты, связанные с его применением, которые омечались с частотой, сравнимой с плацебо, включали головную боль (2%), фарингит (1%), жжение в носу (1%) и раздражение в носу (1%). Носовые кровотечения были легкой степени тяжести и также наблюдались с частотой, сравнимой с плацебо (5 против 4% соответственно).

Острый неосложненный риносинусит легкой и средней степени тяжести

У пациентов, получавших мометазон по поводу острого риносинусита от легкой до умеренной степени тяжести, общая частота нежелательных явлений была сопоставима с плацебо и аналогична таковой, которая наблюдалась у пациентов с аллергическим ринитом.

Назальные полипы

У пациентов, получавших мометазон по поводу назальных полипов, общая частота нежелательных явлений была сопоставима с плацебо и аналогична таковой, которая наблюдалась у пациентов с аллергическим ринитом.

Менее распространенные побочные реакции (<1%), отмечавшиеся в клинических исследованиях

В клинических исследованиях наблюдались следующие дополнительные побочные реакции, связанные с применением мометазона, отмечавшиеся с частотой <1%, но чаще, чем при применении плацебо (события, возникшие более чем у одного пациента).

Со стороны крови и лимфатической системы: лимфаденопатия.

Со стороны сердца: сердцебиение, тахикардия.

Со со стороны органа зрения: слезотечение, конъюнктивит, сухость глаз, нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: боль в ухе, шум в ушах.

Со стороны ЖКТ: боль в животе, запор, диарея, гастрит, тошнота, патология со стороны языка, болезнь зубов.

Общие нарушения и состояния в месте введения: сухость во рту, обострение аллергии, боль в груди, отек, в т.ч. лица, лихорадка, гриппоподобные симптомы, жажда, извращение вкуса.

Инфекции и инвазии: негерпетическая лихорадка, инфекция, бактериальная инфекция.

Лабораторные исследования: повышение уровня печеночных ферментов.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: тремор, головокружение, мигрень.

Со стороны психики: депрессия, паранойя, сонливость.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: дисфония, бронхит, одышка, ларингит, изъязвление носовой перегородки, синусит, хрипы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, дерматит, эритематозная сыпь.

Со стороны сосудов: артериальная гипертензия.

Пострегистрационный опыт

В пострегистрационном периоде сообщалось о следующих побочных реакциях, связанных с применением мометазона: анафилаксия и ангионевротический отек, нарушение обоняния и перфорация носовой перегородки, затуманивание зрения. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с применением ЛС.

Лоратадин. При одновременном назначении с лоратадином не выявлено заметного влияния мометазона на концентрацию лоратадина и его основного метаболита в плазме крови. В этих исследованиях концентрация мометазона в плазме крови не определялась при использовании метода анализа с нижним пределом количественного определения 50 пг/мл. Совместное применение переносилось хорошо.

Ингибиторы CYP3A4. Исследования показали, что мометазон в основном и значительно метаболизируется в печени у всех изученных видов с образованием нескольких метаболитов. Мометазон метаболизируется с участием CYP3A4. После перорального приема кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) средняя концентрация мометазона в плазме крови увеличивалась, а уровень кортизола оказывался сниженным.

Ожидается, что совместное применение с ингибиторами CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, ритонавир, ЛС, содержащие кобицистат) увеличит риск развития системных побочных эффектов. Следует избегать совместного применения, если только потенциальная польза не перевешивает повышенный риск развития системных побочных эффектов ГКС; при необходимости совместного применения пациенты должны находиться под наблюдением за развитием системных побочных эффектов ГКС.

Поскольку при интраназальном применении мометазона системная биодоступность составляет <1% (при определении методом с нижним пределом количественного определения 0,25 пг/мл), маловероятно, что передозировка потребует проведения какой-либо терапии, кроме наблюдения за состоянием пациента после назначения в рекомендуемых дозах.

Интраназально, через регулярные промежутки времени, как правило, 2 раза в сутки.

Общие

При переходе от применения системных ГКС на использование назального спрея мометазона некоторые пациенты могут испытывать симптомы синдрома отмены (например, боль в суставах и/или мышечная боль, усталость и депрессия на начальном этапе), несмотря на облегчение назальных симптомов, что потребует продолжения терапии мометазоном. Такой переход может также демаскировать предществующие аллергические состояния, такие как аллергический конъюнктивит и экзема, ранее подавляемые с помощью системных ГКС.

Острый риносинусит

Пациенты не должны применять мометазон без антибиотиков, если присутствует или предполагается бактериальная инфекция пазух.

Мометазон не показан для лечения симптомов простуды. Чтобы отличить легкий или умеренный острый риносинусит от простуды, необходимо наличие у пациента симптомов острого риносинусита, сохраняющихся или усиливающихся в течение как минимум семи дней до начала применения мометазона.

Если признаки или симптомы тяжелой бактериальной инфекции (например, лихорадка, стойкая сильная односторонняя боль в лице/зубах, орбитальный или периорбитальный отек лица или ухудшение симптомов после первоначального улучшения) наблюдаются во время лечения, пациенту следует рекомендовать немедленно проконсультироваться с лечащим врачом, при этом врач может посоветовать пациенту прекратить применение мометазона.

Безопасность и эффективность применения мометазона при лечении симптомов, связанных с легким или умеренным неосложненным острым риносинуситом продолжительностью более 15 дней, не оценивались.

Оториноларингология

Мометазон не следует использовать при наличии нелеченной локализованной инфекции с вовлечением слизистой оболочки носа.

Из-за ингибирующего действия ГКС на заживление ран пациенты, перенесшие недавно операцию или травму носа, не должны применять назальные ГКС до тех пор, пока не произойдет заживление.

На фоне 12 мес лечения мометазоном не выявлено признаков атрофии слизистой носа, кроме того, мометазон демонстрирует тенденцию восстанавливать состояние слизистой носа, до близкого к нормальному гистологическому фенотипу.

Как и при любом длительном лечении, применение мометазона в течение нескольких месяцев требует периодического обследования состояния пациента на предмет возможных изменений слизистой оболочки носа. Если развивается локальная грибковая инфекция носа или глотки, может потребоваться прекращение применения мометазона и проведение соответствующей терапии. Продолжительное раздражение носоглотки может служить основанием для прекращения применения мометазона.

На фоне применения интраназальных аэрозольных ГКС имелись редкие случаи сообщений о перфорации носовой перегородки.

Эндокринная система и метаболизм

Отсутствуют доказательств подавления оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) на фоне длительного (12 мес) лечения мометазоном. Однако пациенты, переведенные с длительного применения системных ГКС на мометазон, требуют тщательного наблюдения. Отмена системных ГКС у таких пациентов может привести к развитию надпочечниковой недостаточности на несколько месяцев, пока функционирование оси ГГН не восстановится. При наличии признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности у этих пациентов следует возобновить применение системных ГКС, а также рассмотреть назначение соответствующего лечения и принятие других необходимых мер.

Иммунная система

Следует предупредить пациентов с потенциально ослабленным иммунитетом, получающих ГКС, о риске подверженности воздействию определенных инфекций (например, ветряная оспа, корь) и важности получения медицинской консультации в случае такого воздействия.

Офтальмология

После применения интраназальных аэрозольных ГКС в очень редких случаях сообщалось об увеличении ВГД.

Нарушение зрения может наблюдаться при применении системных и местных (в т.ч. интраназальные, ингаляционные и внутриглазные) ГКС. Если у пациента появляются такие симптомы, как помутнение зрения, или другие нарушения зрения, его следует направить к офтальмологу по поводу оценки возможных случаев нарушения зрения, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия, о которых сообщалось после использования системных и местных ГКС.

Дети

Мометазон обеспечивал нормальный рост в плацебо-контролируемом клиническом исследовании, в котором педиатрические пациенты получали его по 100 мкг ежедневно в течение одного года.

Безопасность и эффективность мометазона в качестве дополнительной терапии к антибиотикам в острых эпизодах риносинусита у детей до 12 лет не изучались.

Безопасность и эффективность мометазона для лечения симптомов, связанных с легким и средним неосложненным острым риносинуситом, у детей до 12 лет не изучались.

Безопасность и эффективность мометазона для лечения назальных полипов у детей и подростков моложе 18 лет не изучались.