Доцетера (Docetera)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Доцетера^®, концентрат для приготовления раствора для инфузий 40 мг/мл:

Флакон по 0,5 мл:

Действующее вещество: доцетаксел (безводный) — 20,0 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 0,5 мл, лимонная кислота безводная до pH 3,0–5,0

Прилагаемый растворитель: раствор этанола 13% (вес/вес) — 1,5 мл

Флакон по 1,25 мл:

Действующее вещество: доцетаксел (безводный) — 50,0 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 1,25 мл, лимонная кислота безводная до pH 3,0–5,0

Прилагаемый растворитель: раствор этанола 13% (вес/вес) — 3,75 мл

Флакон по 1,5 мл:

Действующее вещество: доцетаксел (безводный) — 60,0 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 1,5 мл, лимонная кислота безводная до pH 3,0–5,0

Прилагаемый растворитель: раствор этанола 13% (вес/вес) — 4,5 мл

Флакон по 1,75 мл:

Действующее вещество: доцетаксел (безводный) — 70,0 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 1,75 мл, лимонная кислота безводная до pH 3,0–5,0

Прилагаемый растворитель: раствор этанола 13% (вес/вес) — 5,25 мл

Флакон по 2,0 мл:

Действующее вещество: доцетаксел (безводный) — 80,0 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 2,0 мл, лимонная кислота безводная до pH 3,0–5,0

Прилагаемый растворитель: раствор этанола 13% (вес/вес) — 6,0 мл

Флакон по 2,75 мл:

Действующее вещество: доцетаксел (безводный) — 110,0 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 2,75 мл, лимонная кислота безводная до pH 3,0–5,0

Прилагаемый растворитель: раствор этанола 13% (вес/вес) — 8,25 мл

Флакон по 3,0 мл:

Действующее вещество: доцетаксел (безводный) — 120,0 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 3,0 мл, лимонная кислота безводная до pH 3,0–5,0

Прилагаемый растворитель: раствор этанола 13% (вес/вес) — 9,0 мл

Флакон по 4,0 мл:

Действующее вещество: доцетаксел (безводный) — 160,0 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80 — 4,0 мл, лимонная кислота безводная до pH 3,0–5,0

Прилагаемый растворитель: раствор этанола 13% (вес/вес) — 12,0 мл

Прозрачный вязкий раствор от желтого до коричневато-желтого цвета.

Кинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с периодом полувыведения 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно. Связь с белками плазмы — более, чем 95%.

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450 (6% и 75% от введенной дозы соответственно). Примерно 80% препарата, выводимого с калом, обнаруживается в течение 48 часов в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде. Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. У больных с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни AЛT и ACT ≥1,5 норм в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы ≥2,5 норм) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не меняется у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.

Доцетаксел — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Активен в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве р-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.

Противоопухолевое средство — алкалоид.

-        Рак молочной железы

·         Адъювантная терапия

Операбельный рак молочной железы (препарат Доцетера^® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом):

а) операбельный рак молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов;

б) операбельный рак молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий рака молочной железы (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива: размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая степень злокачественности опухоли (степень 2–3), возраст менее 35 лет).

Операбельный рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетера^® в комбинации с трастузумабом (схема АС ТН)).

·         Неоадъювантная терапия

Операбельный и местно-распространенный рак молочной железы (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Доцетера^®).

Метастатический и/или местно-распространенный рак молочной железы (РМЖ):

- Метастатический и/или местно-распространенный РМЖ (в комбинации с доксорубицином), в качестве терапии 1-ой линии);

- Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (в монотерапии);

- Местно-распространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (в комбинации с капецитабином);

- Метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (в комбинации с трастузумабом, терапия 1-ой линии).

-        Немелкоклеточный рак легкого

- Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Доцетера^® в монотерапии);

- Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином и карбоплатином) как альтернативный вариант лечения, для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-ой линии.

-        Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1‑ой линии (монотерапия, терапия 2-ой линии).

-        Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

-        Метастатический, гормонорезистентный (андрогеннезависимый) рак предстательной железы (в комбинации с преднизолоном или преднизоном).

-        Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел, (в комбинации с цисплатином и фторурацилом) в качестве терапии 1-ой линии.

-        выраженные реакции повышенной чувствительности на доцетаксел или полисорбат 80 в анамнезе;

-        исходное число нейтрофилов <1500/мкл;

-        выраженные нарушения функции печени;

-        беременность и период кормления грудью.

Лечение препаратом Доцетера^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Доцетера^® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации для премедикации которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний до его введения проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном, внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Доцетера^®.

У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Доцетера^®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Препарат Доцетера^® вводится внутривенно капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы (РМЖ)

Адъювантная терапия

При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных узлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Доцетера составляет 75 мг/м² через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м²) и циклофосфамида (500 мг/м²) каждые три недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее «Коррекция доз при химиотерапии»).

При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Доцетера^®.

-        Химиотерапия по схеме АС ТН

·         АС (циклы 1–4): доксорубицин (А) 60 мг/м² с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м² каждые 3 недели, 4 цикла.

·         ТН (циклы 5–8): доцетаксел (Т) 100 мг/м² 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

§  цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):

день 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),

день 2: доцетаксел 100 мг/м²,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;

§  циклы 6–8:

день 1: доцетаксел 100 мг/м² и трастузумаб 2 мг/кг,

день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг.

§  Через три недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели.

Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.

Неоадъювантная терапия

Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно‑распространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Доцетера^®:

-        АС (циклы 1–4): доксорубицин (А) 60 мг/м² с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м² каждые 3 недели, 4 цикла.

-        Т (циклы 5–8): доцетаксел (Т) 100 мг/м² 1 раз в 3 недели, 4 цикла.

Местно-распространенный или метастатический РМЖ

При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м² вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м²; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м².

Для комбинации препарат Доцетера^® плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Доцетера^® составляет 100 мг/м² каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² каждые 3 недели, а капецитабина — 1250 мг/м² внутрь два раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м², сразу после него введение цисплатина 75 мг/м² в течение 30–60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30–60 мин.

Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м².

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-ой линии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м² каждые 3 недели в монотерапии.

Рак предстательной железы

Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Доцетера^® составляет 75 мг/м² раз в три недели. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Рак желудка

Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Доцетера^® составляет 75 мг/м² в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/м² в течение 1–3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м²/сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости (гидратацию) при введении цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее «Коррекция доз при химиотерапии») с профилактической целью показано введение Г-КСФ.

Рак головы и шеи

Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись схемы лечения, содержащие препарат Доцетера^®, получали антибиотики с профилактической целью.

Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией

Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Доцетера^® составляет 75 мг/м² в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м² в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м²/сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.

Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией

Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Доцетера^® составляет 75 мг/м² в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5–3-часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м² (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м²/сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.

Коррекция доз химиотерапии

Общие рекомендации

Препарат Доцетера^® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижения числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м² и/или с 75 мг/м² до 60 мг/м². Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м², лечение им следует прекратить.

Комбинированная терапия, включающая препарат Доцетера^®- для лечения РМЖ

Адъювантная терапия рака молочной железы

Пациенткам с раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Доцетера^® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, в всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Доцетера^® до 60 мг/м². У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м².

Препарат Доцетера^® в химиотерапевтической схеме АС Т

При операбельном и местно-распространенном раке молочной железы после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АС Т необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Доцетера^® в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м².

Препарат Доцетера^® в химиотерапевтической схеме АС ТН

При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН неоадъювантной терапии по схеме АС Т необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Доцетера^® в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м² до 75 мг/м².

Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ.

В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести дозу препарата Доцетера^® в схеме АС ТН следует снизить со 100 мг/м² до 75 мг/м².

Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.

Препарат Доцетера^® в комбинации с капецитабином

Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Доцетера^® см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.

При применении препарата Доцетера^® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0–1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0–1 степени тяжести, затем лечение препаратом Доцетера^® возобновляется в дозе 55 мг/м².

При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Доцетера^® должно быть прекращено.

Комбинированная терапия, включающая препарат Доцетера^®, при немелкоклеточном раке легкого

Препарат Доцетера^® в комбинации с цисплатином и карбоплатином

У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м².

Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.

Препарат Доцетера^® в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи

Пациенты, получающие препарат Доцетера^® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточное дополнительное введение жидкости (гидратацию). Для уменьшения риска осложнений нейтропении следует применять Г-КСФ.

Если, несмотря на применение Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Доцетера^®следует уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м².

При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Доцетера^® с 60 мг/м² до 45 мг/м². При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Доцетера^® рекомендуется уменьшить с 75 мг/м² до 60 мг/м². Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов >1500/мкл и тромбоцитов >100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.

Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих препарат Доцетера^® в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)

Для получений рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению.

У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Доцетера^® у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения препарата Доцетера^® у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Доцетера^® при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес. до 18 лет. Препарат Доцетера^® не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).

Пациенты пожилого возраста

Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Доцетера^® у лиц пожилого возраста. У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата Доцетера^® с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25% (см. инструкцию по применению капецитабина).

Пациенты с почечной недостаточностью

Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Доцетера^® в монотерапии в дозе 100 мг/м², у пациентов с активностью АЛТ и/или АСТ >1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы >2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата Доцетера^® составляет 75 мг/м². У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфотазы (>6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

Комбинация препарата Доцетера^® с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или АСТ (>1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (>2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (>1 ВГН).

У таких пациентов не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.

В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Доцетера^® в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Приготовление инфузионного раствора

а) Приготовление предварительно смешанного раствора препарата Доцетера^® (с концентрацией доцетаксела 10 мг/мл).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Доцетера^® необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе.

Если флаконы с препаратом-растворителем хранились в холодильнике, то перед разведением их необходимо в течение 5 минут выдержать при комнатной температуре (ниже 25 °С).

Все содержимое флакона с растворителем в асептических условиях набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон препаратом Доцетера^®.

После извлечения иглы содержимое флакона с полученной смесью перемешивают путем переворачивания флакона вверх и вниз в течение 45 с (не встряхивать!) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяют на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой из-за содержания полисорбата 80 в составе препарата).

Предварительно смешанный раствор содержит доцетаксел в концентрации 10 мг/мл и должен быть немедленно использован для приготовления раствора для инфузий.

б) Приготовление раствора для инфузии

Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.

Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать с помощью вращательных движений.

Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре (ниже 25 °С) и обычных условиях освещенности.

Предварительно смешанный раствор препарата Доцетера^® и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.

Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.

Со стороны органов кроветворения: наиболее частым побочным эффектом является обратимая нейтропения, в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии.

Реакции повышенной чувствительности: обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии и бывают легко или умеренно выраженными (приливы, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб). Крайне редко развивается буллезная сыпь (синдром Лайелла или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелые реакции, характеризующиеся снижением артериального давления и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, обычно исчезают после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, легкие или умеренно выраженные кожные реакции. Реже встречаются выраженные реакции, такие как сыпь, сопровождающаяся зудом или ограниченная эритема кожи конечностей (ладони и стопы) с отеком и последующей десквамацией. Гипо- или гиперпигментация ногтей, тяжелые поражения ногтей (онихолизис) наблюдаются редко.

Задержка жидкости: описаны случаи периферических отеков и реже плеврального и перикардиального выпота, асцита и увеличения массы тела. Периферические отеки первоначально появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторных введениях препарата. Задержка жидкости не сопровождается острыми эпизодами олигоурии или снижением артериального давления. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в области желудка, редко желудочно-кишечные кровотечения, крайне редко - кишечная непроходимость; повышение сывороточной активности ACT, AЛT, щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в сыворотке крови.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризуются слабостью. Эти нарушения обычно проходят самостоятельно в среднем в течение 3 месяцев. Очень редко отмечается развитие судорог и преходящей потери сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, повышение или понижение артериального давления. Крайне редко отмечались случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень редко возникают острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз.

Со стороны органов зрения: редко — слезотечение в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности; очень редко (главным образом, у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты) возможно развитие окклюзии слезного канала.

Местные реакции: гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебиты, кровоизлияния или отек вены.

Прочие: астения, артралгия, миалгия, мышечная слабость, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца и легких, сепсис, усиление реакций на облучение.

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может измениться при одновременном применении веществ: индуцирующих, ингибирующих или метаболизирующихся системой цитохром Р450-3А, таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и натрия вальпроат, не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание с белком дигитоксина.

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не меняется.

При комбинированной терапии с цисплатином или карбоплатином фармакокинетические профили препаратов не меняются.

Ожидаемые симптомы: подавление костного мозга, периферическая нейропатия и воспаление слизистых оболочек.

Мероприятия в случае передозировки: госпитализация больного, тщательный контроль функций жизненно важных органов, профилактическое назначение колониестимулирующих факторов, симптоматическая терапия. Антидот к доцетакселу в настоящее время не известен.

Лечение препаратом Доцетера^® проводится только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств, в условиях специализированного стационара.

Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии препаратом Доцетера рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры.

С целью выявления реакций повышенной чувствительности, больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии препарата. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема) требуют немедленной отмены введения препарата и принятия соответствующих лечебных мероприятий. Повторное использование препарата Доцетера^® у таких пациентов не разрешается.

При высокой активности сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или ACT) — более, чем в 1,5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы более, чем в 2,5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии препаратом Доцетера^®. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и ACT (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз превышающей ВГН, препарат Доцетера^® применять не рекомендуется.

В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или имеющих асцит. При появлении отеков — ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков. Во время и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При применении и приготовлении растворов препарата Доцетера^® необходимо соблюдать осторожность. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат, предварительно смешанный раствор или раствор для инфузии попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 40 мг/мл во флаконах.

По 0,5 мл (20 мг/0,5 мл); 1,25 мл (50 мг/1,25 мл); 1,5 мл (60 мг/1,5 мл); 1,75 мл (70 мг/1,75 мл); 2,0 мл (80 мг/2,0 мл); 2,75 мл (110 мг/2,75 мл); 3,0 мл (120 мг/3,0 мл) или 4,0 мл (160 мг/4,0 мл) препарата во флаконах USP тип I, укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевой крышкой с пластиковой вставкой FLIP OFF (контроль первого вскрытия).

По 1,5 мл, 3,75 мл, 4,5 мл, 5,25 мл, 6,0 мл, 8,25 мл, 9,0 мл или 12,0 мл растворителя во флаконах USP тип I, укупоренных резиновой пробкой и обжатых алюминиевой крышкой с пластиковой вставкой FLIP OFF (контроль первого вскрытия).

По 1 флакону препарата и 1 флакону растворителя в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По рецепту.

При температуре от +2 °C до 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Концентрат — 24 месяца

Растворитель — 24 месяца

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А., Аргентина

Производитель лекарственной формы

Эриохем С.А., Аргентина

Произведено для компании Генфа Медика С.А., Швейцария

Упаковщик/Организация, осуществляющая выпускающий контроль качества

1)      Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.

Авенида Эва Перон 5824/30 и улица доктор Хосе-Игнасио де ла Роса 5921/23/25/27/33, Буэнос-Айрес, Аргентина

или

2)      ООО «Протера», Россия

Юридический адрес:

119421, Москва, Ленинский пр., д. 99

Тел.: (495) 662-50-63

Факс: (495) 662-50-61

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Генфа»

119421, Москва, Ленинский пр., д. 99

Тел.: 8 (495) 662-50-65

Факс: 8 (495) 662-50-61

Телефон горячей линии: 8 (800) 234-02-14