Элизария^® (Elizaria^®)

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Фармакологическое действие

Механизм действия

Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту, вследствие чего полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ), а также предотвращает избыточную активность терминального комплекса у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС), где причиной заболевания является генетически обусловленная дисрегуляция системы комплемента.

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Элизария^® сопровождается быстрым и стабильным снижением активности терминального комплекса комплемента.

У большинства пациентов с ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови составляет около 35 мкг/мл, что достаточно для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного активацией терминального комплекса комплемента. У пациентов с аГУС хроническая неконтролируемая активация комплемента, которая индуцирует развитие тромботической микроангиопатии (ТМА), также блокируется на фоне лечения экулизумабом. У всех пациентов с аГУС, получавших экулизумаб в рекомендуемых дозах, отмечалось быстрое и стабильное снижение активности терминального комплекса комплемента, а концентрация препарата в плазме крови, достигавшая 50–100 мкг/мл, была достаточна для практически полного ингибирования активации терминального комплекса комплемента.

С другой стороны, дефицит терминального комплекса комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались.

Клиническая эффективность и безопасность

ПНГ. Эффективность и безопасность экулизумаба у пациентов с ПНГ с признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (97 пациентов), а также открытого расширенного исследования, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследования 2-й фазы. У пациентов, получавших экулизумаб, отмечено существенное стабильное снижение (на 86%, р<0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Как следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией содержания гемоглобина и снижением потребности в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось снижение частоты тромбоэмболических осложнений.

В международном наблюдательном исследовании «Регистр пациентов с ПНГ» эффективность терапии экулизумабом оценивалась у пациентов без гемотрансфузий в анамнезе, но с активно протекающим гемолизом, подтвержденным повышением уровня ЛДГ в 1,5 раза выше верхней границы нормы и наличием сопутствующих клинических симптомов: утомляемость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка (диспноэ), анемия (гемоглобин <100 г/л), тяжелые сосудистые осложнения (в т.ч. тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция. В ходе исследования установлено, что назначение экулизумаба таким пациентам сопровождалось значительным (р<0,001) снижением гемолиза (оценка проводилась по снижению уровня ЛДГ) и уменьшением сопутствующих клинических симптомов, включая утомляемость.

аГУС. Эффективность и безопасность экулизумаба изучалась в ходе проспективных клинических исследований во взрослой и детской популяциях с общим числом 100 пациентов. В исследованиях принимали участие две группы пациентов: с недавно диагностированным аГУС и признаками ТМА (тромбоцитопения ниже 150000/мкл, ЛДГ и креатинин выше верхней границы нормы), а также пациенты с длительно текущим аГУС без явных гематологических проявлений ТМА. В ходе терапии экулизумабом у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента и нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований — у 82 и 90% пациентов, соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88 и 90%, соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию коплемент-опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80 и 88% пациентов, соответственно), сохраняющихся на протяжении двух лет — у 88 и 95% пациентов, соответственно.

В ходе терапии экулизумабом у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента и нормализация количества тромбоцитов (по данным двух исследований — у 82 и 90% пациентов соответственно), которая сохранялась в течение двух лет (у 88 и 90% соответственно). Проводимая терапия приводила к ингибированию комплемент-опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА (у 80 и 88% пациентов соответственно), сохраняющихся на протяжении двух лет — у 88 и 95% пациентов соответственно.

В ходе терапии экулизумабом было отмечено значительное улучшение функции почек, оцениваемое по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ): улучшение рСКФ >15 мл/мин/1,73 м² наблюдалось в обоих исследованиях у 47 и 53% пациентов соответственно и сохранялось в течение двух лет у 59 и 40% пациентов соответственно. Нормализация гематологических показателей достигли 76 и 90% пациентов соответственно в обоих исследованиях с положительной динамикой в течение двух лет у 88 и 90% пациентов соответственно.

Сравнительная эффективность и безопасность препарата Элизария^®

Сравнительная оценка эффективности и безопасности препарата Элизария^® и референтного препарата Солирис^® (Алексион Фарма ГмбХ, Швейцария) проводилась у 32 пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в рамках 26-недельного клинического исследования.

Интенсивность внутрисосудистого гемолиза по значению площади под кривой «концентрация ЛДГ — время» (LDH AUC) — оценивалась в течение периода поддерживающей терапии. Проведенный анализ показал, что в обеих группах лечения наблюдались схожие значения LDH AUC (р>0,05). Средние значения LDH AUC составили (62957,6±46066,5) ЕД/л×дней (95% ДИ: 38410,4; 87504,7) в группе препарата Элизария^® и (47085,9±25521,8) ЕД/л×дней (95% ДИ: 33486,2; 60685,5) в группе препарата Солирис^®. Односторонний 95% ДИ для разности LDH AUC между группами составил 13255,0 ЕД/л×дней (односторонний 95% ДИ: (- 10492,9; 37002,8) в популяции пациентов, завершивших исследование без отклонения от процедур протокола, что составляет около 12,3% от ранее выявленного плацебо-контролируемого эффекта референтного препарата Солирис^®.

В сравниваемых группах были получены сопоставимые изменения (р >0,05) по всем заявленным вторичным показателям эффективности. Среднее значение изменения уровня гемоглобина составило 2,4±14,3 г/л (95% ДИ: (-5,2; 10,1) в группе препарата Элизария^® и 2,8±13,1 г/л (95% ДИ: (-4,2; 9,7) в группе препарата Солирис^®. Стабилизация уровня гемоглобина в течение периода поддерживающей терапии была достигнута у 6 из 16 пациентов (37,5%) в группе препарата Элизария^® и у 2 из 14 пациентов (14,3%) в группе препарата Солирис^® (р>0,05).

За время исследования было зафиксировано одно тромботическое осложнение (тромбофлебит) в группе препарата Солирис^®. Не было отмечено различий между группами в потребности в проведении гемотрансфузий: 2 из 16 пациентов (12,5 %) в группе препарата Элизария^® и 5 из 16 (31,3%) в группе препарата Солирис^® (р>0,05).

За все время исследования было зафиксировано 4 случая прорывного гемолиза у пациентов (18,8%) в группе препарата Элизария^®.

Также в обеих группах были достигнуты сопоставимые снижения в процессе терапии уровней ПНГ-клона эритроцитов II+III типа и гранулоцитов относительно исходного значения на скрининге.

Средние значения изменения суммарного балла шкалы функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости (FACIT-Fatigue) по окончании периода терапии относительно исходного значения на скрининге были положительными в двух группах лечения и составили 8,1±8,7 (95% ДИ: (3,4; 12,7) в группе препарата Элизария^® и 2,4±7,0 (95% ДИ: (-1,3; 6,1) в группе препарата Солирис^® (р>0,05). Также не было выявлено статистически значимых отличий в изменении суммарного балла опросника о качестве жизни Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC QLQ-C30).

Препарат Элизария^® продемонстрировал профиль безопасности, схожий с профилем безопасности препарата Солирис^®. В исследовании было зарегистрировано 13 нежелательных реакций (HP) после применения исследуемого препарата или препарата сравнения, которые относились к лабораторным и инструментальным данным, нарушениям со стороны крови и лимфатической системы, инфекционным и паразитарным заболеваниям, нарушениям со стороны почек и мочевыводящих путей, общим расстройствам и реакции в месте введения, нарушениям со стороны обмена веществ и питания. Доля пациентов с HP в обеих группах лечения была схожей.

По результатам анализа иммуногенности, статистически значимых отличий между группами по частоте выявления атрезии легочной артерии (АЛА) не обнаружено (р>0,05). Выявляемая у двух пациентов АЛА образовалась в результате предшествующей терапии препаратом Солирис^®. Новых случаев образования АЛА в ходе исследования не зарегистрировано.

Дети

Эффективность и безопасность терапии экулизумабом в педиатрический популяции пациентов с ПНГ были оценены в клиническом исследовании у семи пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Лечение экулизумабом в течение 12 нед в соответствии с рекомендованным режимом дозирования сопровождалось уменьшением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ. Также отмечалось значительное уменьшение числа или полная отмена гемотрансфузий, улучшение общего состояния пациентов. Эффективность экулизумаба в данном исследовании была сопоставима с результатами, полученными при изучении экулизумаба у взрослых пациентов.

Эффективность и безопасность терапии экулизумабом в педиатрической популяции пациентов с аГУС оценены у 37 пациентов в возрасте от 2 мес до 18 лет. В целом показатели данной группы пациентов сопоставимы с результатами исследований у взрослой популяции. На фоне применения экулизумаба было отмечено повышение уровня тромбоцитов через 26 нед лечения, а также удалось достичь контроля над функцией почек, что говорит о снижении активности комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатии.

Абсорбция и распределение. При сравнительном исследовании фармакокинетики экулизумаба у здоровых добровольцев после однократного в/в введения в дозе 600 мг были получены следующие значения фармакокинетических (ФК) параметров: AUC_0–t 15465,9 мкг·ч/мл; C_max 158,97 мкг/мл; C_max/AUC_0–t 0,0115; T_1/2 81,90 ч; MRT 115,26 ч; V_d 4,24 л и Cl 40,97 мл/ч — у добровольцев, получивших инфузию препарата Элизария^®; AUC_0–t 14058,4 мкг·ч/мл; C_max 163,50 мкг/мл; C_max/AUC_0–t 0,0120; Т_1/2 65,79 ч; MRT 93,14 ч; V_d 3,93 л и Cl 42,98 мл/ч — у получивших инфузию препарата Солирис^®.

Биотрансформация. Человеческие антитела подвергаются эндоцитозу в клетках ретикулоэндотелиальной системы, где катализируются лизосомальными ферментами до небольших пептидов и аминокислот. Экулизумаб содержит только встречающиеся в природе аминокислоты и не имеет известных активных метаболитов.

Элиминация. Специальных исследований для оценки путей выведения экулизумаба не проводилось. Из-за большой молекулярной массы (148 кДа) экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде интактными почками. У здоровых добровольцев в сравнительном исследовании средний клиренс экулизумаба составил 3,03 мл/ч/кг для препарата Элизария^® и 3,08 мл/ч/кг для препарата Солирис^®, средний V_d — 304,87 мл/кг и 282,11 мл/кг соответственно. У пациентов с ПНГ средний клиренс экулизумаба по данным референтного препарата составляет (0,31±0,12) мл/ч/кг, средний V_d — (110,3±17,9) мл/кг, а средний Т_1/2 — (11,3±3,4) дня. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49–56 дней. У пациентов с ПНГ фармакодинамическая активность пропорционазьно зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства пациентов отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

У пациентов с аГУС с массой тела 70 кг средний клиренс составляет 0,0139 л/ч, V_d — 5,6 л. Т_1/2 составляет 297 ч (приблизительно 12,4 дня).

Фармакокинетика и фармакодинамика экулизумаба у пациентов с ПНГ изучались в рамках сравнительного исследования эффективности и безопасности применения препаратов Элизария^® и Солирис^®. Статистически значимых отличий как по концентрации экулизумаба, так и по концентрации терминального комплекса комплемента между двумя группами лечения во всех изученных временных точках выявлено не было. В обеих исследуемых группах средние значения концентраций экулизумаба перед введением очередной дозы исследуемого или референтного препарата и до, и после установления стационарного состояния превышали 35 мкг/мл — C_min, достаточную для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза у пациентов с ПНГ. После установления стационарного состояния средняя концентрация экулизумаба перед очередным введением исследуемого или референтного препарата составила (92,16±38,59) мкг/мл в группе препарата Элизария^® и (133,21±71,56) мкг/мл в группе препарата Солирис^® (р>0,05). Среднее значение клиренса в периоде установления стационарного состояния в обеих группах составило (11,70±6,14) мл/ч и (8,50±3,56) мл/ч, кажущийся V_d (3,80±1,23) л и (3,29± 1,19) л соответственно. Средний Т_1/2 — (375,08±598,62) ч (примерно 15 дней) для препарата Элизария^® и (277,00±83,75) ч (примерно 12 дней) для препарата Солирис^®. Все отличия статистически незначимы (р>0,05). В обеих группах отмечалась значительная вариабельность ФК-параметров.

Были изучены показатели клиренса и Т_1/2 экулизумаба у пациентов с применением обменного переливания плазмы. Данная процедура приводит к снижению концентрации экулизумаба приблизительно на 50% в течение 1 ч переливания, при этом Т_1/2 снижается до 1,3 ч. Таким образом, у пациентов с аГУС, которым проводятся процедуры переливания или обменного переливания плазмы, требуется дополнительная доза препарата Элизария^®.

Фармакодинамическая активность экулизумаба у пациентов с аГУС напрямую зависит от его сывороточной концентрации. Поддержание концентрации экулизумаба в сыворотке на уровне 50–100 мкг/мл приводит к полной блокаде терминального звена системы комплемента у всех пациентов с аГУС.

Зависимость фармакокинетики экулизумаба от пола, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.

Дети. Фармакокинетика экулизумаба в педиатрической популяции оценивалась в клиническом исследовании у 7 пациентов с ПНГ в возрасте от 11 до 18 лет. При соблюдении рекомендованного режима дозирования в зависимости от веса наименьший клиренс экулизумаба составил 0,0105 л/ч. Принципы дозирования экулизумаба у детей с массой тела менее 40 кг были разработаны на основании данных пациентов с аГУС.

При изучении ФК-параметров в педиатрической популяции у пациентов с аГУС были получены данные о зависимости клиренса и V_d от веса пациента. Так, клиренс составил 10,4, 5,3 и 2,2 мл/ч, V_d составил 5,23, 2,76 и 1,21 л при массе тела 70, 30 и 10 кг соответственно. T_1/2 составляет от 349 до 378 ч (приблизительно 14,5–15,8 дня).

Препарат Элизария^® показан для лечения пациентов со следующими заболеваниями:

• пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ). Эффективность экулизумаба подтверждена у пациентов с гемолизом и сопутствующими клиническими симптомами, свидетельствующими о высокой активности заболевания, вне зависимости от потребности в гемотрансфузиях в анамнезе;
• атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС).

• гиперчувствительность к экулизумабу или любому из вспомогательных веществ;
• отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis (если нет соответствующей профилактической антибиотикотерапии в течение 2 нед после вакцинации);
• активная инфекция Neisseria meningitidis;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: учитывая механизм действия препарата Элизария^®, он должен с осторожностью назначаться пациентам с активными системными инфекциями; нарушениями функции печени (в связи с отсутствием клинического опыта). Терапия экулизумабом не оказывает влияния на апластический компонент анемии у пациентов с ПНГ.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Элизария^® и в течение 5 мес после его завершения.

Беременность. Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности. Известно, что человеческий иммуноглобулин G (IgG) проходит через плацентарный барьер, в связи с чем экулизумаб способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Препарат Элизария^® не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация. Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но с учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 мес после его завершения.

Фертильность. В ходе проведенных исследований не получено данных о влиянии на мужскую и женскую фертильность.

Препарат Элизария^® должен всегда вводиться медицинским персоналом под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении пациентов с гематологическими заболеваниями и болезнями почек.

В/в капельно в течение 25–45 (35±10) мин.

Взрослые пациенты

ПНГ. Курс лечения для взрослых пациентов (≥18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующей фазой поддерживающей терапии.

Начальный цикл — 600 мг препарата Элизария^® в/в капельно в течение 25–45 (35±10) мин 1 раз в неделю в течение первых 4 нед.

Фаза поддерживающей терапии — 900 мг препарата Элизария^® на 5-й нед, с последующим введением 900 мг препарата Элизария^® каждые 14±2 дня.

аГУС. Курс лечения для взрослых пациентов (≥18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.

Начальный цикл — 900 мг препарата Элизария^® 1 раз в неделю в течение 4 нед.

Фаза поддерживающей терапии — 1200 мг препарата Элизария^® на 5-й нед, с последующим введением 1200 мг препарата Элизария^® каждые (14±2) дня.

Дети

Лечение педиатрических пациентов с ПНГ и аГУС весом ≥40 кг проводится в соответствии с рекомендациями по дозированию препарата Элизария^® для взрослых пациентов с соответствующими заболеваниями. Для педиатрических пациентов с ПНГ и аГУС и весом менее 40 кг доза препарата Элизария^® определяется в зависимости от веса ребенка (табл. 1).

Таблица 1

Экулизумаб не был изучен при применении у пациентов с ПНГ и весом менее 40 кг. Выбор дозы экулизумаба для данных пациентов основан на режиме дозирования экулизумаба для пациентов с аГУС и весом менее 40 кг.

Дополнительное введение препарата пациентам с аГУС

Для взрослых и педиатрических пациентов с аГУС требуется введение дополнительной дозы препарата Элизария^® в случае проведения плазмафереза, обменного переливания плазмы или вливания свежезамороженной плазмы (табл. 2).

Таблица 2

Контроль в npoцecce лечения. В ходе лечения пациентов с аГУС нужно контролировать симптомы ТМА. Рекомендуется пожизненное лечение препаратом Элизария^®, за исключением тех случаев, когда есть медицинские показания для прекращения лечения.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Препарат можно назначать пациентам старше 65 лет. Специального режима дозирования и соблюдения специальных предосторожностей не требуется, хотя клинический опыт лечения в этой возрастной группе ограничен.

Нарушения функции почек. Коррекции дозы препарата Элизария^® в данной группе пациентов не требуется.

Нарушения функции печени. Специальных исследований эффективности и безопасности препарата Элизария^® у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Способ применения

Болюсный способ введения препарата строго запрещен. Применение препарата Элизария^® возможно только путем в/в инфузии, в соответствии с описанием ниже. Приготовленный раствор препарата Элизария^® необходимо вводить посредством в/в инфузии длительностью 25–45 (35±10) мин у взрослых пациентов, и длительностью от 1 до 4 ч — у детей до 18 лет.

Для в/в введения приготовленного раствора препарата Элизария^® необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Во время введения нет необходимости защищать приготовленный раствор препарата от света.

Инфузионный раствор должен использоваться сразу после приготовления. Неиспользованный раствор подлежит утилизации.

После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 ч. Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата Элизария^® общее время инфузии не должно превышать 2 ч для взрослых и 4 ч — для детей до 18 лет.

Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инфузии

Не смешивать препарат Элизария^® при в/в введении с другим препаратом в одном шприце или флаконе!

Используя стерильный шприц с иглой (не прилагаются), отобрать все содержимое флакона/флаконов с препаратом Элизария^® и перенести рекомендуемую дозу во флакон с одним из следующих растворов для инъекций: 0,9% раствор натрия хлорида, 0,45% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы (глюкозы) для получения инфузионного раствора, содержащего 5,0 мг/мл.

Объем приготовленного инфузионного раствора с содержанием 5,0 мг/мл экулизумаба должен составлять: 60 мл (для дозы 300 мг), 120 мл (для дозы 600 мг), 180 мл (для дозы 900 мг) и 240 мл (для дозы 1200 мг). Приготовленный инфузионный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если раствор окрашен или в нем наблюдаются включения, его использование не допускается.

Непосредственно перед введением необходимо осторожно покачать флакон с раствором для инфузий для гомогенизации содержимого флакона. Температура раствора для инфузионного введения должна быть 20–25 °С. Инфузионный раствор должен использоваться сразу после приготовления.

Если инфузия по каким-либо причинам откладывается, допускается хранение приготовленного инфузионного раствора при температуре от 2 до 8 °С не более 24 ч без замораживания. По окончании этого срока (24 ч) неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Весь оставшийся лекарственный препарат и использованные расходные материалы следует утилизировать в установленном порядке.

Данные по безопасности экулизумаба были получены из 31 клинического исследования, в которых лечение препаратом получили 1503 пациента с различными комплемент-опосредованными генерализованными заболеваниями, такими как ПНГ, аГУС, рефрактерная генерализованная миастения гравис (рГМГ), оптиконевромиелитассоциированные расстройства (ОНМАР). Наиболее частым нежелательным явлением при лечении экулизумабом являлась головная боль (отмечалась главным образом в начальном цикле терапии). Наиболее тяжелым нежелательным явлением являлся менингококковый сепсис.

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований, а также в постмаркетинговом периоде у пациентов с ПНГ или аГУС, рГМГ и ОНМАР, в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 3

¹Подробные сведения представлены в разделе Описание отдельных нежелательных реакций.

²Менингококковые инфекции включают следующую группу: менингококковый сепсис, менингококковый менингит, нейссериальная инфекция.

³Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговом периоде.

⁴Абсцессы встречались в следующих локализациях (приведен предпочтительный термин MedDRA): абсцесс конечности, абсцесс толстого кишечника, абсцесс почки, подкожный абсцесс, абсцесс зуба, печеночно-селезеночный абсцесс, периректальный абсцесс, ректальный абсцесс.

Представленные данные получены в рамках клинических исследований референтного препарата Солирис^® по следующим показаниям: бронхиальная астма, аГУС, дерматомиозит, рГМГ, ОНМАР, ПНГ, псориаз, ревматоидный артрит, интерстициальный мембранозный гломерулонефрит.

Описание отдельных нежелательных реакций

Среди побочных эффектов, зарегистрированных в ходе всех клинических исследований у пациентов с ПНГ или аГУС, самым тяжелым была менингококковая септицемия. Сообщалось о случаях инфицирования другими видами Neisseria, включая сепсис, вызванный Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp. или неуточненными. Антитела к экулизумабу определяли у 2% пациентов с ПНГ и у 3% пациентов с аГУС, получавших лечение препаратом. Образование антител характерно для терапии любыми белковыми препаратами.

Случаи гемолиза отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы экулизумаба у пациентов с ПНГ.

Клинические проявления тромботической микроангиопатии отмечены при пропуске или задержке введения очередной дозы экулизумаба у пациентов с аГУС.

Дети. Обобщенный анализ данных по безопасности не выявил различий профиля безопасности у детей от 11 до 18 лет и взрослых пациентов с ПНГ. У детей наиболее часто отмечалась головная боль.

По данным исследований, у детей от 2 мес до 18 лет профиль безопасности не отличается от такового у взрослых пациентов с аГУС.

Пожилые пациенты. Не было выявлено различий в профиле безопасности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (до 65 лет).

Пациенты с другими заболеваниями. Дополнительные данные по безопасности были получены в 12 завершенных клинических исследованиях с участием 934 пациентов, получавших экулизумаб для патогенетической терапии других заболеваний, отличных от ПНГ, аГУС, рГМГ или ОНМАР. Профиль побочных реакций при лечении экулизумабом у пациентов с изучаемыми в данных исследованиях заболеваниями, не отличался от уже зарегистрированных показаний. Один пациент с идиопатическим мембранозным гломерулонефритом не был вакцинирован до начала терапии и перенес менингококковый менингит.

В клиническом исследовании применения препарата Элизария^® при остром респираторном дистресс-синдроме на фоне новой коронавирусной инфекции COVID-19 были зарегистрированы три серьезные нежелательные реакции с летальным исходом: дыхательная недостаточность (1 случай), полиорганная недостаточность (2 случая). Также в этом исследовании были зарегистрированы две серьезные нежелательные реакции — синдром воспалительной реакции, в обоих случаях эти реакции не разрешились, потребовалась отмена препарата.

Сообщение о подозреваемых НР. Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза/риск. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные системы сообщения о НР государств — членов Евразийского экономического союза.

Исследования взаимодействия не проводились. Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрестной реактивности.

Фармацевтическое. Препарат Элизария^® допускается смешивать только с 0,9% раствором натрия хлорида, 0,45% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Случаи передозировки экулизумаба неизвестны.

Менингококковая инфекция. Механизм действия препарата Элизария^® предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например, X. Для того чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем пациентам необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 нед до начала терапии препаратом Элизария^®. Пациенты, которым лечение препаратом Элизария^® было начато ранее чем через 2 нед после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующую профилактическую антибактериальную терапию в течение 2 нед после вакцинации. Все пациенты также должны быть ревакцинированы, согласно существующим в РФ стандартам. Рекомендованы вакцины против серотипов менингококка А, С, Y, W135 и В (если доступна). В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия.

При выборе антибактериального препарата для лечения менингита необходимо строго следовать официальным рекомендациям.

Необходимо проинструктировать пациентов, что при повышении температуры тела, развитии головной боли в сочетании с лихорадкой и/или чувством скованности шеи или светобоязни они должны немедленно обратиться за медицинской помощью, т.к. это могут быть признаки менингококковой инфекции.

Другие системные инфекции. Механизм действия препарата Элизария^® также предполагает возможность активизации латентной инфекции, хотя данные клинических исследований не выявили различий в частоте, тяжести или локализации инфекций у пациентов, получавших экулизумаб и плацебо. Тем не менее пациенты должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения препаратом Элизария^® и ее возможных симптомах.

Инфузионные реакции. В/в введение препарата Элизария^®, как и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. Несмотря на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении экулизумабом, в случае развития тяжелой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Иммуногенность. Низкий титр антител определялся у пациентов как на фоне лечения экулизумабом (3,4%), так и при получении плацебо (4,8%). У 3% пациентов с аГУС, получавших экулизумаб, зарегистрировано появление антител к препарату. В 1 случае из 100 (1%) у пациентов с аГУС зарегистрировано появление нейтрализующих антител. Не обнаружено корреляции между титром АЛА и клинической эффективностью препарата или его побочным действием.

Иммунизация. Вакцинация может дополнительно активировать комплемент, в результате чего у пациентов с комплемент-опосредованными заболеваниями, включая ПНГ и аГУС, могут усиливаться проявления основного заболевания, такие как гемолиз (у пациентов с ПНГ) или тромботическая микроангиопатия (ТМА) (у пациентов с аГУС). Поэтому после рекомендованной вакцинации пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов заболевания.

До начала терапии препаратом Элизария^® всем пациентам с ПНГ и аГУС рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с национальным календарем проведения профилактических прививок. Кроме того, по крайней мере за 2 нед до начала лечения препаратом Элизария^®, всем пациентам в обязательном порядке должна быть введена менингококковая вакцина. Рекомендованы вакцины против серотипов А, С, Y, W135 и В (если доступна) для профилактики менингококковой инфекции. Пациенты младше 18 лет должны быть вакцинированы также против гемофильной палочки и пневмококка в строгом соответствии с национальным календарем прививок.

Антикоагулянтная терапия. Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением препарата Элизария^®.

Лабораторный контроль при лечении ПНГ. У пациентов с ПНГ на фоне лечения препаратом Элизария^®, для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза, необходимо определение активности ЛДГ в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками (14±2) дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.

Лабораторный контроль при лечении аГУС. У пациентов с аГУС на фоне лечения препаратом Элизария^® контроль за ТМА должен осуществляться с помощью регулярного мониторинга количества тромбоцитов, активности ЛДГ и креатинина в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками (14±2) дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.

Прекращение лечения пациентов с ПНГ. Пациенты, у которых терапия препаратом Элизария^® была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза.

Признаками тяжелого гемолиза являются активность ЛДГ в сыворотке выше, чем до начала терапии препаратом Элизария^®, в совокупности с одним из следующих показателей:

- снижение более чем на 25% популяции клеток ПНГ (при отсутствии эффекта разведения в случае гемотрансфузии) в течение 1 нед или раньше;

- концентрация гемоглобина менее 50 г/л или ее снижение более чем на 40 г/л за 1 нед или раньше;

- появление стенокардии или нарастание ее тяжести;

- нарушения психики;

- повышение концентрации креатинина в крови на 50% или тромбоз.

Длительность наблюдения за пациентами после прекращения лечения препаратом Элизария^® должна составлять не менее 8 нед. В случае появления признаков тяжелого гемолиза после прекращения терапии рекомендуется назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии популяция клеток ПНГ >50% от всего количества эритроцитов, а также назначить антикоагулянты, кортикостероиды или возобновить терапию препаратом Элизария^®. Данные наблюдения за 16 пациентами с ПНГ, у которых терапия экулизумабом была прекращена, не выявили у них усиления интенсивности внутрисосудистого гемолиза.

Прекращение лечения пациентов с аГУС. После отмены лечения экулизумабом у некоторых пациентов с аГУС было отмечено возобновление симптомов ТМА в период от 4 до 127 нед после прекращения терапии. В клинических исследованиях аГУС в общей сложности 61 пациент (из них 21 ребенок) прекратили применение экулизумаба, период наблюдения за ними в среднем составил 24 нед. После прекращения лечения у 12 пациентов было зафиксировано пятнадцать серьезных осложнений, связанных с возобновлением ТМА. Еще два случая тяжелых проявлений ТМА возникли у 2 пациентов, которые получали экулизумаб в более низкой дозе вне утвержденного режима дозирования. Серьезные проявления ТМА наблюдались у пациентов независимо от того, были ли у них выявлены генетические мутации, высокий риск полиморфизма или аутоантитела. У этих пациентов возникли дополнительные серьезные медицинские осложнения, в т.ч. резкое ухудшение функции почек, заболевания, требующие госпитализации и прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) до терминальной стадии почечной недостаточности, требующей проведения хронического гемодиализа.

Несмотря на возобновление лечения экулизумабом, у одного пациента развилось прогрессирование состояния до терминальной стадии почечной недостаточности. Пациенты с аГУС, которым прекратили лечение экулизумабом, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за признаками и симптомами тяжелых осложнений ТМА. Мониторинга может быть недостаточно для предсказания или предотвращения тяжелых проявлений ТМА у пациентов с аГУС после отмены препарата.

Признаками проявлений ТМА после отмены экулизумаба являются: (1) любые два или повторно выявляющееся изменение одного из следующих показателей: снижение числа тромбоцитов на ≤25% по сравнению с исходным значением или максимальным числом тромбоцитов во время лечения экулизумабом; увеличение концентрации креатинина в сыворотке на ≥25% по сравнению с исходным значением или минимальным уровнем во время терапии экулизумабом; или увеличение сывороточной активности ЛДГ на ≥25%, по сравнению с исходным значением или минимальным значением во время терапии экулизумабом; или (2) любой из следующих симптомов: изменение психики, судороги, стенокардия, одышка, тромбоз.

В случае развития тяжелых осложнений ТМА после прекращения лечения экулизумабом, рекомендуется возобновить терапию экулизумабом, назначить поддерживающее лечение с помощью плазмафереза или обменных переливаний плазмы или соответствующую специфическую поддерживающую терапию, включая гемодиализ, искусственную вентиляцию легких или антикоагулянтную терапию.

Вспомогательные вещества. Пациентам, находящимся на строгой бессолевой диете, нужно иметь ввиду, что каждый флакон препарата содержит 5,0 ммоль натрия.

Дети. Обобщенный анализ данных по безопасности не выявил различий профиля безопасности у детей от 11 до 18 лет и взрослых пациентов с ПНГ. У детей наиболее часто отмечалась головная боль.

По данным исследований, у детей в возрасте от 2 мес до 18 лет профиль безопасности не отличается от такового у взрослых пациентов с аГУС.

Влияние па способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не выявили негативного влияния экулизумаба, тем не менее учитывая возможность развития нежелательных реакций на фоне лечения препаратом (например, головной боли, головокружения, слабости), нужно проявлять особую осторожность при управлении автомобилем и работе с механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. По 30 мл концентрата во флаконах из стекла, укупоренных пробками резиновыми с обкаткой колпачками алюминиево-пластиковыми с контролем первого вскрытия. 1 фл. с концентратом вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона. Для контроля первого вскрытия клапаны пачки фиксируют этикетками самоклеящимися.

Производство готовой лекарственной формы, первичная упаковка. АО «ГЕНЕРИУМ» 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 263.

Тел.: (49243) 72-5-20; 72-5-14.

Вторичная упаковка. АО «ГЕНЕРИУМ» или

ООО «Генериум-Некст», 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 263.

Тел.: +7 (49243) 72-5-20; 72-5-14.

Выпускающий контроль качества. АО «ГЕНЕРИУМ» или ООО «Генериум-Некст».

ЮРИДИЧЕСКОЕ ЛИЦО, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ. ООО «Генериум-Некст». 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Владимирская, 18, оф. 116.

Тел.: (495) 988-47-94.

ОРГАНИЗАЦИЯ, ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ ОТ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ. АО «ГЕНЕРИУМ». 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский, ул. Заводская, стр. 273.

Тел./факс: (49243) 72-5-20, 72-5-14.

По рецепту.