ЭНСПРИНГ^®

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Раствор для подкожного введения: жидкость от прозрачной до сильно опалесцирующей, от бесцветной до слегка желтоватого цвета.

Сатрализумаб — это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (IL-6) из подкласса иммуноглобулинов G2 (IgG2), продуцируемое клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК (включая технологию рН-зависимого связывания).

Фармакологическое действие

В клинических исследованиях препарата Энспринг^® у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита отмечалось снижение показателей С-реактивного белка, фибриногена и комплемента (С3, С4 и СН50).

Механизм действия. Сатрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело из подкласса иммуноглобулинов G2 (IgG2), которое связывается как с растворимым, так и с мембранным человеческим рецептором IL-6R, и таким образом предотвращает передачу сигнала по нисходящему пути через эти рецепторы. IL-6 является многофункциональным цитокином, который продуцируется различными типами клеток и участвует в различных воспалительных процессах, таких как активация В-клеток, дифференцировка В-клеток в плазмобласты и выработка аутоантител, Th17-клеточная активация и дифференцировка, ингибирование регуляторных Т-клеток, изменение проницаемости ГЭБ. Уровни IL-6 повышаются у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита в спинномозговой жидкости и сыворотке крови в периоды активности заболевания. Некоторые функции IL-6 вовлечены в патогенез оптиконевромиелита и заболеваний спектра оптиконевромиелита, включая выработку патологических аутоантител к AQР4 (аквапорин-4, белок семейства водных каналов, который, главным образом, экспрессируется астроцитами в ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность препарата Энспринг^® оценивали в двух опорных клинических исследованиях фазы III (BN40898 и BN40900) у пациентов с оптиконевромиелитом с антителами к аквапорину-4 (AQР4-IgG) или без них (по критериям Вингерчука, 2006 г.) и у пациентов с заболеваниями спектра оптиконевромиелита с AQР4-IgG или без них (по критериям Вингерчука, 2007 г.). Ретроспективно можно сказать, что пациенты также соответствовали последним критериям, предложенным международной комиссией по диагнозу оптиконевромиелита (критерии Вингерчука и др. , 2015). Действие препарата Энспринг^® изучали у взрослых пациентов (в исследованиях ВN40898 и ВN40900) и у подростков (от 12 до 18 лет) (в исследовании ВN40898). Доля взрослых пациентов с оптиконевромиелитом без AQР4-IgG, включенных в оба исследования составляла приблизительно 30%, что отражает реальную популяцию пациентов с оптиконевромиелитом.

Первичным показателем эффективности в обоих исследованиях было возникновение рецидивов в соответствии с протоколом на основании заранее определенного ухудшения по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) и оценок функциональных систем (FSS) с подтверждением независимым комитетом по оценке клинических конечных точек (СЕС, Сlinical Еndpoint Соmmittее). В анализе первичной конечной точки рассматривали время до возникновения первого, подтвержденного СЕС рецидива в соответствии с протоколом, с оценкой по шкалам EDSS/FSS в течение 7 дней после того, как пациент сообщил о симптомах (признанный рецидив).

Исследование BN40898 (также известное как SA-307JC или SAkuraSky). Исследование BN40898 представляло собой рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование по оценке действия препарата Энспринг^® при применении в комбинации с базисной иммуносупрессивной терапией (ИСТ) (пероральные ГКС в дозе до 15 мг/сут [аналог преднизолона], азатиоприном (AZA) в дозе до 3 мг/кг/сут или микофенолата мофетилом (ММФ) в дозе до 3000 мг/сут; подростки получали комбинацию AZA и пероральных ГКС или ММФ и пероральные ГКС). В исследование было включено 83 пациента с AQР4-IgG и без них (включая 7 подростков). Пациенты получали 3 первые дозы препарата Энспринг^® 120 мг или соответствующее плацебо путем п/к инъекций в область живота или бедра один раз в 2 нед в течение первых 4 нед и один раз в 4 нед в дальнейшем.

Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1.

Исследование определялось на основе наступления событий, и двойной слепой период оценки эффективности был завершен после регистрации 26 признанных случаев рецидива. Пациенты, у которых возник рецидив, подтвержденный СЕС, в соответствии с протоколом или пациенты, которые получали неотложную терапию по поводу рецидива в течение двойного слепого периода или пациенты, которые завершили двойной слепой период, могли быть переведены в расширенный открытый период, в котором все пациенты получали открытое лечение препаратом Энспринг^®.

Таблица 1

Дизайн и исходные характеристики исследования BN40898

*Комбинация, разрешенная для применения у подростков.

Исследование 40900 (также известное как 8А-3091С или SAkuraStar) Исследование BN40900 представляло собой рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование по оценке монотерапии препаратом Энспринг^® в сравнении с плацебо. В исследование было включено 95 взрослых пациентов с AQР4-IgG и без них. Пациенты получали 3 первые дозы лекарственного препарата Энспринг^® 120 мг или соответствующее плацебо путем п/к инъекции в область живота или бедра один раз в 2 нед в течение первых 4 нед и один раз в 4 нед в дальнейшем.

Дизайн исследования и исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 2.

Двойной слепой период оценки эффективности был завершен через 1,5 года после даты рандомизации последнего включенного в исследование пациента. Пациенты, у которых возник подтвержденный СЕС рецидив в соответствии с протоколом или пациенты, которые завершили двойной слепой период, могли быть переведены в расширенный открытый период, в котором все пациенты получали открытое лечение препаратом Энспринг^®.

Таблица 2

Дизайн исследования и исходные характеристики для исследования BN40900

Первичная оценка эффективности — двойной слепой период

Лечение препаратом Энспринг^® привело к статистически значимому снижению риска возникновения признанного рецидива на 62% (отношение рисков (ОР) (95% ДИ): 0,38 [0,16–0,88]; р (лог-ранговый критерий) = 0,0184) при применении в комбинации с базисной ИСТ (исследование BN40898) и к снижению риска возникновения признанного рецидива на 55% (ОР (95% ДИ): 0,45 [0,23–0,89]; р = 0,0184) при применении в виде монотерапии (исследование BN40900) в сравнении с плацебо. На 48-й нед у 88,9 и 76,1% пациентов, получавших препарат Энспринг^®, по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии, соответственно. На 96-й нед у 77,6 и 72,1% пациентов, получавших препарат Энспринг^® по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии, соответственно. После объединения данных двух исследований было отмечено, что терапия препаратом Энспринг^® приводила к снижению риска развития признанного рецидива на 58% в сравнении с плацебо (ОР [95% ДИ]: 0,42 [0,25–0,71]; р = 0,0008) (см. таблицу 3, рисунки 1 и 2).

Наибольший эффект в подгруппе наблюдался среди пациентов с AQP4-IgG. У таких пациентов относительный риск возникновения признанного рецидива снижался на 79% (ОР (95% ДИ): 0,21 (0,06–0,75) в исследовании BN40898 и на 74% (ОР (95% ДИ): 0,26 [0,11–0.63) в исследовании BN40900. На 48-й нед у 91,5 и 82,9% пациентов с AQP4-IgG, получавших препарат Энспринг^®, по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии соответственно. На 96-й нед у 91,5 и 76,5% пациентов с AQP4-IgG, получавших препарат Энспринг^® по-прежнему не было зарегистрировано признанного рецидива при применении исследуемого препарата в комбинации с ИСТ или в виде монотерапии соответственно. При объединении данных, полученных в исследованиях BN40898 и BN40900, было отмечено, что лечение препаратом Энспринг^® в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ привело к общему снижению риска на 75% (ОР (95% ДИ): 0,25 (0,12–0,50) у пациентов с AQP4-IgG (см. таблицу 5, рисунки 3 и 4). Значимые различия во времени до возникновения первого признанного рецидива у пациентов без AQP4-IgG между группой, получавшей препарат Энспринг^® в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ, и группой, получавшей плацебо в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ, не наблюдались (объединенные данные исследований BN40898 и BN40900: ОР (95% ДИ): 0.97 (0,41–2,33).

Таблица 3

Ключевые конечные точки оценки эффективности в исследованиях BN40898 и BN0900

Рисунок 1. Исследование BN40898: время до возникновения первого признанного рецидива (объединенная популяция в соответствии с назначенным лечением) (IТТ-популяция)

Рисунок 2. Исследование BN40900: время до возникновения первого признанного рецидива в течение двойного слепого периода (объединенная популяция в соответствии с назначенным лечением) (IТТ-популяция).

Рисунок 3. Исследование BN40898: время до возникновения первого признанного рецидива в течение двойного слепого периода у пациентов с AQP4-IgG.

Рисунок 4. Исследование BN40900: время до возникновения первого признанного рецидива в течение двойного слепого периода у пациентов с AQP4-IgG.

Терапия препаратом Энспринг^® привела к снижению среднегодовой частоты признанных рецидивов на 74% в исследовании BN40898 и на 73% в исследовании BN40900 в сравнении с плацебо (см. таблицу 4). Относительное снижение среднегодовой частоты признанных рецидивов в подгруппе пациентов с AQP4-IgG составляло 88 и 90% в исследованиях BN40898 и BN40900 соответственно.

Таблица 4

Среднегодовая частота признанных рецидивов в течение двойного слепого периода с использованием модели отрицательной биномиальной регрессии

В сравнении с пациентами, получавшими плацебо, необходимость в неотложной терапии (например, применение глюкокортикостероидов, в/в иммуноглобулина и/или проведение афереза, включая плазмаферез или замещение плазмы), снизилась у пациентов, получавших препарат Энспринг^®, на 51% в исследовании BN40898 и на 55% в исследовании BN40900 (популяция IТТ). В группе пациентов с AQP4-IgG лечение препаратом Энспринг^® привело к снижению необходимости применения неотложной терапии на 61 и 74% в исследованиях BN40898 и BN40900 соответственно (таблица 5).

Таблица 5

Применение неотложной терапии у пациентов с любым рецидивом, возникшим в течение двойного слепого периода

Терапия препаратом Энспринг^® привела к снижению риска возникновения тяжелого рецидива, определяемого как увеличение EDSS на ≥2 пункта по сравнению с предыдущей оценкой по шкале EDSS, на 84% в исследовании BN40898 и на 74% в исследовании BN40900 в сравнении с плацебо (таблица 6). Относительное снижение частоты развития тяжелых рецидивов у пациентов с AQP4-IgG составляло 85 и 79% в исследованиях BN40898 и BN40900, соответственно.

Таблица 6

Время до возникновения первого тяжелого признанного рецидива в двойном слепом периоде

Расширенный открытый период

Анализ более долгосрочных данных, включая данные периода открытого расширенного исследования (исходя из количества рецидивов, по поводу которых пациенты получали неотложную терапию), показал, что у 57 и 71% пациентов, получавших препарат Энспринг^®, отсутствовали рецидивы через 120 нед терапии при применении препарата Энспринг^® в виде дополнительной терапии или в виде монотерапии, соответственно. В популяции пациентов с AQP4-IgG у 58 и 73% отсутствовали рецидивы через 120 нед лечения препаратом Энспринг^® в виде дополнительной терапии или монотерапии, соответственно.

Рисунок 5. Исследование BN40898: время до первого рецидива (клинический рецидив, по поводу которого пациенты получали лечение) в двойном слепом и открытом периодах.

Рисунок 6. Исследование BN40900: время до первого рецидива (клинический рецидив, по поводу которого пациенты получали лечение) в двойном слепом и открытом периодах.

Рисунок 7. Исследование BN40898: время до первого рецидива (клинический рецидив, по поводу которого пациенты получали лечение) в течение двойного слепого и открытого периодов у пациентов с AQP4-IgG.

Рисунок 8. Исследование BN40900: время до первого рецидива (клинический рецидив, по поводу которого пациенты получали лечение) в течение двойного слепого и открытого периодов у пациентов с AQP4-IgG.

Исходные характеристики и эффективность лечения у подростков (исследование BN40898)

Медиана возраста 7 подростков, включенных в двойной слепой период исследования BN40898, составляла 15.4 года, медиана массы тела была равна 79.6 кг. Большинство подростков было женского пола (n=6). Четыре пациента являлись представителями европеоидной расы, 2 пациента были представителями негроидной расы/афроамериканцами, и 1 пациент был представителем азиатской расы. 3 из 7 подростков (42,9%) имели AQP4-IgG на момент скрининга (2 пациента в группе плацебо и 1 пациент в группе препарата Энспринг^®). В течение двойного слепого периода исследования у 1 из 3 подростков в группе плацебо и у 1 из 4 пациентов в группе препарата Энспринг^® возник признанный рецидив. Из-за небольшого размера выборки отношение рисков для первичной конечной точки (время до возникновения первого признанного рецидива) в этой подгруппе вычислено не было.

Иммуногенность

В опорных клинических исследованиях фазы III как в комбинации с ИСТ (BN40898), так и в монотерапии (BN40900), антитела к препарату (АтП) наблюдались у 41 и 71% пациентов в двойном слепом периоде соответственно. Способность АтП нейтрализовывать связывание препарата Энспринг^® неизвестна.

Экспозиция препарата у пациентов с АтП была ниже, однако влияния на безопасность или явного влияния на показатели эффективности и фармакодинамики, указывающих на таргетное связывание, не было.

Терапия сатрализумабом приводила к сходному снижению риска развития признанного рецидива в опорных клинических исследованиях III фазы, независимо от различающихся показателей АтП в данных исследованиях. У пациентов с более высокой массой тела и низкой экспозицией препарата с большей вероятностью развивались АтП (независимо от фоновой ИСТ), однако эффект от лечения был сопоставим во всех группах пациентов с различной массой тела как при применении сатрализумаба в комбинации с ИСТ, так и в монотерапии. Рекомендуемая доза подходит всем пациентам, необходимость в прерывании лечения или изменения дозы у пациентов с АтП отсутствует.

Фармакокинетика препарата Энспринг^® была изучена у здоровых добровольцев (европеоидной расы и японцев), пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита. Фармакокинетика у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита при применении препарата Энспринг^® в рекомендованной дозе была изучена с использованием методов анализа популяционной фармакокинетики на основании данных, полученных у 154 пациентов.

Показатель концентрация-время препарата Энспринг^® у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита был точно описан с помощью двухкамерной популяционной фармакокинетической модели с параллельным линейным и мишень-опосредованным (Михаэлис-Ментен) выведением и подкожным всасыванием первого порядка. Параметры клиренса и V_d препарата Энспринг^® аллометрически масштабировали в зависимости от массы тела (посредством функции мощности с зафиксированными коэффициентами мощности 0,75 и 1 для параметров клиренса и V_d, соответственно). Было показано, что масса тела является значимой ковариатой; при этом клиренс и центральный V_d у пациентов с массой тела 123 кг (97,5 процентиль распределения по массе тела) повышались на 71,3 и 105% соответственно по сравнению с пациентом с массой тела 60 кг.

Равновесное состояние показателей фармакокинетики достигалось после введения препарата в нагрузочной дозе в течение 8 нед и составило: (среднее значение (± стандартное отклонение, СО) − 19,7 (12,2) мкг/мл для C_min; 31,5 (14,9) мкг/мл для C_max; 737 (386) мкг·мл/сут для AUC. Применение фоновой иммунотерапии не оказывало влияние на фармакокинетику препарата (см. «Взаимодействие»).

Абсорбция. Константа скорости всасывания препарата Энспринг^® составила 0,251 1/сут (95% ДИ: 0,216–0,285), что соответствует полупериоду всасывания (~3 дня) при применении в рекомендованной дозе (см. «Способ применения и дозы»). Биодоступность была высокой (85,4, 95% ДИ. 79,5–95,3%).

Распределение. Препарат Энспринг^® подвергается двухфазному распределению. Центральный V_d составил 3,46 л (95% ДИ: 3,21–3,97), периферический V_d составил 2,07 л (95% ДИ: 1,78–2,59), интеркомпартментный клиренс — 0,336 л/сут (95% ДИ: 0,261–0,443).

Биотрансформация. Биотрансформация препарата Энспринг^® специально не изучалась, поскольку моноклональные антитела выводятся преимущественно посредством катаболизма.

Элиминация. Общий клиренс препарата Энспринг^® зависит от концентрации. Установлено, что линейный клиренс составляет 0,0601 л/сут (95% ДИ: 0,0524–0,0695; расчетное значение составляет приблизительно половину общего клиренса в равновесном состоянии при применении препарата в рекомендованной дозе у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита). Соответствующий терминальный T_1/2 составляет приблизительно 30 дней (диапазон 22–37 дней) согласно объединенным данным опорных клинических исследований III фазы.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и раса. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита показал, что возраст, пол и раса не оказывают значимого влияния на фармакокинетику сатрализумаба.

Масса тела. Хотя масса тела оказывает влияние на фармакокинетику сатрализумаба, коррекция дозы с учетом указанных демографических факторов не рекомендуется.

Почечная недостаточность. Специального исследования по оценке влияния нарушения функции почек на фармакокинетику сатрализумаба не проводилось. Однако пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина <80 и ≥50 мл/мин) принимали участие в клинических исследованиях BN40898 и BN40900. Как и ожидалось, на основании известного механизма клиренса сатрализумаба влияния на фармакокинетику у данных пациентов не отмечалось, таким образом, коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Специального исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику сатрализумаба не проводилось.

Лица пожилого возраста. Отдельных исследований для изучения фармакокинетики сатрализумаба у пациентов >65 лет не проводилось, однако пациенты с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита от 65 до 74 лет принимали участие в клинических исследованиях BN40898 и BN40900.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, полученных у этих пациентов, возраст не оказывает влияния на фармакокинетику сатрализумаба.

Дети. Данные, которые были получены у 8 подростков (13–17 лет) при применении препарата согласно режиму дозирования у взрослых пациентов, показали, что популяционные фармакокинетические параметры сатрализумаба у подростков не отличаются значительным образом от таковых у взрослых. Таких образом, необходимость в коррекции дозы отсутствует.

Данные доклинической безопасности

Канцерогенность. Исследований канцерогенности с целью определения канцерогенного потенциала сатрализумаба у грызунов не проводилось. В 6-месячном исследовании хронической токсичности у яванских макак пролиферирующих очагов не отмечалось.

Генотоксичность. Исследований генотоксичности с целью определения мутагенного потенциала сатрализумаба не проводилось. Не ожидается, что антитела будут оказывать влияние на ДНК.

Влияние на фертильность. При длительном введении сатрализумаба обезьянам влияния на репродуктивные органы самцов и самок не наблюдалось.

Репродуктивная токсичность. В ходе пренатального применения (до родов) сатрализумаба в дозах до 50 мг/кг 1 раз в неделю у беременных обезьян и их потомства (постнатальная экспозиция) не было выявлено какого-либо нежелательного влияния на материнский организм, развитие плода, исход беременности или выживаемость и развитие потомства, включая обучаемость.

Концентрации сатрализумаба в грудном молоке были очень низкими (<0,9% от соответствующей концентрации препарата в плазме матери).

Прочее

Токсичность при повторном введении. Доклиническое изучение применения препарата у обезьян (вид с перекрестной реактивностью к сатрализумабу) не выявило отдельных рисков для человека на основании конечных точек исследований фармакологической безопасности, острой токсичности и токсичности при повторном введении. Не наблюдалось каких-либо токсических изменений, связанных с введением сатрализумаба, при повторном п/к введении у яванских макак в дозах до 50 мг/кг 1 раз в неделю в 4- и 26-недельном исследовании токсичности.

Единственным релевантным изменением в данных исследованиях было повышение уровня IL в крови, которое считается результатом фармакологического действия сатрализумаба (нейтрализующее действие в отношении IL-6R). При этом повышение уровня IL-6 в крови не было связано с какими-либо нежелательными эффектами. Введение сатрализумаба вызывало иммунный ответ с образованием АтП у большинства животных, однако это не влияло на фармакологический ответ и не приводило к развитию каких-либо нежелательных явлений.

Местная переносимость. Применение сатрализумаба в лекарственной форме для п/к введения не вызывало каких-либо нежелательных реакций в месте инъекции у обезьян.

Тканевая перекрестная реактивность

Тканевая перекрестная реактивность к сатрализумабу была обнаружена в тканях обезьяны и человека, экспрессирующих IL-6R. Релевантной тканевой перекрестной реактивности в других тканях обнаружено не было.

Синдром высвобождения цитокинов. На основании результатов исследований крови человека in vitro риск высвобождения провоспалительных цитокинов при применении сатрализумаба (с учетом частоты и повышения уровня цитокинов) считается низким.

Препарат Энспринг^® показан к применению у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией для терапии оптиконевромиелита и заболеваний спектра оптиконевромиелита с антителами IgG к аквапорину-4.

• Гиперчувствительность к сатрализумабу или к любому из вспомогательных веществ (см. «Состав»).

Беременность. Данные о применении сатрализумаба у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности (см. «Данные доклинической безопасности»). Применение препарата Энспринг^® беременными женщинами противопоказано.

Лактация. Неизвестно, выводится ли препарат Энспринг^® с грудным молоком у человека или подвергается системной абсорбции после проглатывания с молоком. Тем не менее, поскольку IgG выводятся с грудным молоком у человека, и существуют данные о выведении сатрализумаба с грудным молоком у животных (см. «Данные доклинической безопасности»), применение препарата Энспринг^® в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность. Данные клинических исследований по влиянию препарата Энспринг^® на фертильность у человека отсутствуют. Результаты изучения препарата у животных показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок (см. «Данные доклинической безопасности»).

Препарат Энспринг^® следует вводить в виде подкожной инъекции. Препарат рекомендуется вводить в области живота и бедер. Следует чередовать места инъекций и никогда не вводить препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы, в места с уплотнением или повреждением, в участки с чувствительной кожей, покраснением. Первое введение необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного медицинского специалиста. По решению лечащего врача, взрослый пациент/лицо, осуществляющее уход за пациентом, может вводить препарат Энспринг^® дома при условии соблюдения техники проведения инъекции.

При появлении симптомов серьезных аллергических реакций пациенты/лица, осуществляющие уход за пациентом, должны незамедлительно обратиться за медицинской помощью и подтвердить с медицинским специалистом возможность продолжения применения препарата Энспринг^®

Замена препарата Энспринг^® на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом. Во избежание медицинских ошибок перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на шприц-тюбике и убедиться, что используемый для введения препарат представляет собой препарат Энспринг^®.

Режим дозирования

Препарат Энспринг^® можно применять как в виде монотерапии, так и в комбинации с пероральными ГКС, AZA или ММФ (см. «Фармакодинамика»). См. общие характеристики данных лекарственных препаратов.

Нагрузочная доза. Рекомендуемая нагрузочная доза составляет 120 мг п/к каждые 2 нед (первое введение на нед 0-й, второе введение на неделе 2-й и третье введение на неделе 4-й)  — всего 3 инъекции.

Поддерживающая доза. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 120 мг п/к каждые 4 недели.

Продолжительность терапии. Препарат Энспринг^® предназначен для долгосрочной терапии.

Задержка введения или пропуск дозы. Если инъекция была пропущена, по любой причине за исключением повышения активности ферментов печени, препарат следует ввести как указано в таблице 7.

Таблица 7

Рекомендуемый режим дозирования при задержке введения или пропуске дозы

*Нед 0-я относится к моменту первого введения после пропуска дозы.

Коррекция дозы

Отклонения лабораторных показателей функции печени. При повышении активности АЛТ или АСТ >5×ВГН с одновременным повышением уровня билирубина (любым) лечение препаратом Энспринг^® следует прекратить; возобновление лечения не рекомендуется.

При повышении активности АЛТ или АСТ >5×ВГН без одновременного повышения уровня билирубина (любого) терапию препаратом Энспринг^® следует прекратить; лечение можно возобновить (120 мг п/к каждые 4 нед) после нормализации активности АЛТ и АСТ на основании оценки пользы и риска для пациента.

В случае, если принято решение о возобновлении терапии препаратом Энспринг^®, следует тщательно мониторировать показатели функции печени, при любом последующем повышении активности АЛТ/АСТ и/или уровня билирубина следует прекратить применение препарата; возобновление лечения не рекомендуется.

Таблица 8

Рекомендуемый режим дозирования при возобновлении лечения после повышения активности трансаминаз печени

*Нед 0-я относится к моменту первого введения после пропуска дозы.

Нейтропения. Если число нейтрофилов составляет <1,0·10⁹/л и подтверждено повторным тестированием, применение препарата Энспринг^® следует прервать до тех пор, пока число нейтрофилов не будет >1,0·10⁹/л.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов ≥65 лет не требуется (см. «Особые указания», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек. Эффективность и безопасность препарата Энспринг^® у пациентов с нарушением функции почек специально не изучались; однако необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не ожидается (см. «Особые указания», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Энспринг^® у пациентов с нарушением функции печени на данный момент не установлены (см. «Особые указания», «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Энспринг^® у детей <12 лет на данный момент не установлены (см. «Особые указания»). Данные отсутствуют.

Обращение с препаратом

Шприц-тюбик с препаратом Энспринг^® предназначен для введения только одной дозы. При наличии посторонних включений в растворе, его помутнении или изменении окраски не следует вводить препарат.

Необходимо проверить шприц-тюбик на предмет повреждений. При наличии трещин или повреждений не следует вводить препарат.

Препарат Энспринг^® до применения хранить при температуре 2–8 °С. Невскрытую картонную пачку (оригинальную упаковку) можно достать и вернуть в холодильник при необходимости. Общее время хранения при комнатной температуре не выше 30 °С (вне холодильника) не должно превышать 8 дней. Шприц-тюбики необходимо хранить в картонной пачке для защиты от света и всегда сохранять сухими. Не замораживать. Не использовать, если шприц-тюбик был заморожен. Не встряхивать.

Использование и утилизация шприц-тюбика

Необходимо строго следовать следующим требованиям по использованию и утилизации шприц-тюбика:

- шприц-тюбик никогда нельзя использовать повторно;

- поместить использованный шприц-тюбик в контейнер для утилизации острых предметов сразу после использования;

- утилизировать шприц-тюбик в соответствии с локальными требованиями или в соответствии с указаниями лечащего врача;

- хранить шприц-тюбик, как и все лекарственные препараты, в недоступном для детей месте.

Резюме профиля безопасности

Безопасность лечения препаратом Энспринг^® изучали в двух опорных клинических исследованиях, в которых 63 пациента получали препарат Энспринг^® в виде монотерапии, а 41 — препарат Энспринг^® в комбинации с иммуносупрессивной терапией. Медиана экспозиции к сатрализумабу составила приблизительно 2 года в обоих исследованиях (в каждом).

Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, артралгия, лейкопения и реакции, связанные с инъекцией. Помимо указанных в разделе нежелательных реакций возможны также перфорация кишечника, оппортунистические инфекции, включая туберкулез, реактивация гепатита В, повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, активация системы комплемента. Также не могут быть исключены демиелинизирующие заболевания и злокачественные новообразования (см. «Особые указания»).

Ниже представлены нежелательные реакции, которые были связаны с применением препарата Энспринг^® в виде монотерапии или в комбинации с иммуносупрессивной терапией в клинических исследованиях. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — гипофибриногенемия.

Психические нарушения: часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — мигрень.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — аллергический ринит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — скелетно-мышечная скованность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — периферический отек.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто — реакции, связанные с инъекцией.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение числа лейкоцитов; часто — повышение уровня билирубина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции, связанные с инъекцией. Реакции, связанные с инъекцией, наблюдались у пациентов, получающих препарат Энспринг^® как в виде монотерапии, так и в комбинации с ИСТ; были преимущественно от легкой до умеренной степени тяжести, большинство развивались в течение 24 ч после инъекции. Наиболее частыми системными симптомами были диарея и головная боль. Наиболее частыми локальными реакциями, связанными с инъекцией, были гиперемия, эритема, зуд, сыпь и боль. Ни одна реакция, связанная с инъекцией, не привела к необходимости прервать введение или прекратить применение препарата.

Инфекции. В исследовании монотерапии препаратом Энспринг^® частота инфекций была ниже у пациентов, получающих препарат (99,8 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 82,4, 119,8) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (162,6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 125,8, 206,9). Частота серьезных инфекций составила 5,2 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 1,9, 11,3) у пациентов, получающих препарат Энспринг^®, по сравнению с 9,9 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 2,7, 25,.2) у пациентов, получающих плацебо.

У пациентов, получающих препарат Энспринг^® в комбинации с ИСТ, частота инфекций составила 132,5 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 108,2, 160,5) по сравнению с 149,6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 120,1, 184,1) у пациентов, получающих плацебо в комбинации с ИСТ. У пациентов, получающих препарат Энспринг^® в комбинации с ИСТ, частота серьезных инфекций составила 2,6 явлений/100 пациенто-лет (95% ДИ: 0,3, 9,2) по сравнению с 5 явлениями/100 пациенто-лет (95% ДИ: 1,0, 14,7) у пациентов, получающих плацебо в комбинации с ИСТ.

Увеличение массы тела. В клинических исследованиях препарата Энспринг^® в качестве монотерапии или в комбинации с ИСТ увеличение массы тела >15% от исходного уровня наблюдалось у 3,8% пациентов по сравнению с 2,7% пациентов, получавших плацебо (или в комбинации с ИСТ).

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Нейтрофилы. В период лечения снижение показателя нейтрофилов наблюдалось у 31,7% пациентов, получающих препарат Энспринг^® (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), по сравнению с 21,6% пациентов, получающих плацебо (или плацебо в комбинации с ИСТ). Большинство случаев снижения нейтрофилов было временным или периодическим. У 9,6% пациентов в группе терапии препаратом Энспринг^® показатель нейтрофилов составил <1·10⁹/л по сравнению с 5,4% в группе пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ, что не было связано по времени с какими-либо серьезными инфекциями.

Тромбоциты. В период лечения снижение числа тромбоцитов наблюдалось у 24,0% пациентов, получающих препарат Энспринг^® (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), по сравнению с 9,5% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ. Снижение числа тромбоцитов не было связано с явлениями кровотечений. Большинство случаев снижения числа тромбоцитов было временными, число тромбоцитов при этом было не ниже 75·10⁹/л. Ни у одного из пациентов не отмечалось снижения числа тромбоцитов ≤50 ·10⁹/л.

Показатели функции печени

В период лечения повышение активности АЛТ или АСТ наблюдалось у 27,9 и 18,3% пациентов, получающих препарат Энсприн^® (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), соответственно, по сравнению с 12,2 и 13,5% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ. В большинстве случаев повышение активности АЛТ или АСТ было ниже 3×ВГН, временным и разрешалось без прерывания терапии препаратом Энспринг^®.

Повышение активности АЛТ или АСТ >3× ВГН, которое не было связано с повышением показателя общего билирубина, отмечалось у 2,9 и 1,9% пациентов, получающих препарат Энспринг^® в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ, соответственно. Повышение активности АЛТ >5× ВГН отмечалось у одного пациента через 4 нед после начала терапии препаратом Энспринг^® в комбинации с ИСТ. Показатель АЛТ нормализовался после отмены препарата Энспринг^®.

Липидный профиль. В период лечения повышение показателя общего Хс >7,75 ммоль/л наблюдалось у 10,6% пациентов, получающих препарат Энспринг^® (в виде монотерапии или в комбинации с ИСТ), по сравнению с 1,4% пациентов, получающих плацебо или плацебо в комбинации с ИСТ; у 20,2% пациентов, получающих препарат Энспринг^®, отмечалось повышение показателя триглицеридов >3,42 ммоль/л по сравнению с 10,8% пациентов, получающих плацебо. Повышение показателей липидного профиля не потребовало прерывания терапии препаратом Энспринг^®.

Сообщение о подозреваемых НР

Важно сообщать о подозреваемых НР после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза — риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых НР лекарственного препарата через национальные системы сообщения о НР государств — членов Евразийского экономического союза.

Республика Беларусь. Республиканское унитарное предприятие Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении. 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2а.

Тел.: +375 (17) 299-55-14; факс: +375 (17) 242-00-29.

e-mail: repl@rcenth.by www.rcenth.by

Республика Армения АОЗТ научного центра экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/4.

Тел. +374 (10) 20-05-05; +374 (60) 83-00-83.

e-mail: admin@pharm.am www.pharm.am

Республика Казахстан. Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан. 010000, г. Астана, р-н Байконыр, ул. Амангелди Иманова, 13.

Тел.: (717) 278-98-28.

e-mail: pdlc@dari.kz www.ndda.kz

Кыргызская Республика. Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве здравоохранения Кыргызской Республики. 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25.

Тел.: 0 800 800 26 26; горячая линия: +996 (312) 21-92-89.

e-mail: dlsmi@pharm.kg www.pharm.kg

Российская Федерация. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор). 109012, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1.

Тел.: (499) 578-02-72; (499) 578-02-20 (справочная); (499) 578-06-70 (многоканальный).

e-mail: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

www.roszdravnadzor.gov.ru

Отдельных исследований лекарственных взаимодействий для препарата Энспринг^® не проводилось.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния AZA, глюкокортикостероидов или ММФ на клиренс препарата Энспринг^®. Возможное влияние препарата Энспринг^® на снижение экспозиции одновременно применяемых препаратов, метаболизирующихся изоферментами цитохрома СYР450, посредством блокады сигнального пути IL-6, изучали с использованием различных подходов на фармакокинетической модели, основанной на физиологии. Было показано, что подавление передачи сигнала IL-6 при терапии препаратом Энспринг^® от низких исходных уровней IL-6, отмечавшихся в клинических исследованиях III фазы, будет оказывать только небольшое влияние на экспозицию диапазона проб субстратов СYР450 (≤15% уменьшение AUC для всех субстратов СYР 1A2, 3A4, 2D6, 2С19). Это указывает на то, что риск лекарственного взаимодействия является низким, однако при применении препарата Энспринг^® или его отмене у пациентов, одновременно получающих субстраты СYР450 с узким терапевтическим индексом, следует соблюдать осторожность.

Пациенты, принимающие индивидуально контролируемые дозы препаратов, метаболизируемых СYР450 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, БКК, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины), должны находиться под наблюдением в момент начала и в момент окончания терапии препаратом Энспринг^®, при необходимости доза этих веществ может быть скорректирована. Учитывая длительный период полувыведения, влияние препарата Энспринг^® на активность ферментов СYР450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения лечения.

Случаев передозировки препарата у пациентов с оптиконевромиелитом и заболеваниями спектра оптиконевромиелита не было.

Симптомы: в клиническом исследовании фазы I препарат Энспринг^® вводили здоровым взрослым добровольцам однократно в дозе <240 мг п/к; серьезных или тяжелых нежелательных явлений не отмечалось.

Лечение: в случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, и при необходимости провести симптоматическую или поддерживающую терапию.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.

Инфекции. Следует отложить введение препарата Энспринг^® у пациентов с активными инфекциями до взятия активных инфекций под контроль (см. «Способ применения и дозы»). Пациентам необходимо предоставить карточку-памятку.

Туберкулез. Туберкулез развивался у пациентов, получающих терапию другими антагонистами рецептора IL-6. Согласно рекомендациям для других иммуномодулирующих средств, перед началом терапии препаратом Энспринг^® всех пациентов следует проверить на факторы риска, связанные с туберкулезом, и на наличие латентного туберкулеза. Пациентам с активным или латентным туберкулезом в анамнезе следует рассмотреть необходимость проведения антитуберкулезной терапии до начала лечения препаратом Энспринг^®. Необходимо проконсультироваться со специалистом по инфекционным заболеваниям, следует ли проводить антитуберкулезную терапию до начала применения препарата Энспринг^®. Даже если первоначальный тест на туберкулез был отрицательным, пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов туберкулеза во время терапии препаратом Энспринг^®.

Вакцинация. Не следует одновременно применять препарат Энспринг^® с живыми, в т.ч. ослабленными, вакцинами, поскольку клиническая безопасность такого сочетания не установлена. Интервал между введением живых вакцин и началом терапии препаратом Энспринг^® определяется в соответствии с действующими руководствами по вакцинации при применении иммуномодулирующих/иммуносупрессивных препаратов.

Данные о влиянии вакцинации на пациентов, получающих препарат Энспринг^®, отсутствуют. Рекомендуется завершить все мероприятия по иммунизации согласно действующим руководствам по иммунизации перед началом терапии препаратом Энспринг^®.

Лабораторные показатели функции печени. При применении препарата Энспринг^® наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз. Большинство случаев повышений было <5×ВГН, не приводило к приостановке или прекращению лечения и разрешалось в период терапии препаратом Энспринг^®.

Следует мониторировать активность АЛТ и АСТ каждые 4 нед в течение первых 3 мес терапии, затем каждые 3 мес в течение одного года, далее — в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по прекращению терапии см. в разделе «Способ применения и дозы», подраздел Коррекция дозы.

Реактивация гепатита В. При применении ИСТ наблюдались случаи реактивации гепатита В. Пациенты с положительными результатами анализов на гепатит исключались из клинических исследований препарата Энспринг^®. Перед началом терапии препаратом Энспринг^® всем пациентам следует провести скрининг на вирус гепатита В в соответствии с местными стандартами. Пациентов с активным гепатитом В (активная инфекция, подтвержденная положительными результатами теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (НВsAg) и положительными результатами теста на антитела к вирусу гепатита В (antiНВV), не следует лечить препаратом Энспринг^®. Пациенты с отрицательным результатом по НВsAg и положительные по антителам к коровому антигену вируса гепатита В (НВ соrе antibody, НВсAg+) или с положительными результатами теста на носительство гепатита В (НВsAg+) должны проконсультироваться с гепатологом перед началом лечения и наблюдаться в соответствии с местными стандартами с целью предотвращения реактивации гепатита В.

Число нейтрофилов. При применении препарата Энспринг^® наблюдалось снижение числа нейтрофилов (см. «Побочные действия»).

Следует мониторировать число нейтрофилов через 4–8 нед после начала терапии, далее — в зависимости от клинических показаний. Рекомендации по прерыванию терапии см. в разделе «Способ применения и дозы», подраздел Коррекция дозы.

Злоупотребление приемом препарата или лекарственная зависимость. Исследования по изучению злоупотребления приемом препарата или лекарственной зависимости не проводились. Однако согласно доступным данным, нет доказательств того, что применение препарата Энспринг^® может привести к лекарственной зависимости.

Злокачественные новообразования. Иммуномодулирующие средства могут повышать риск развития злокачественных новообразований. Влияние лечения препаратом Энспринг^® на развитие злокачественных новообразований неизвестно.

Активация системы комплемента. Терапия ингибиторами рецепторов IL-6 может привести к активации системы комплемента. На основании имеющихся клинических данных при применении препарата Энспринг^® такого влияния не наблюдалось. Однако в связи с ограниченными данными, этот риск при применении препарата Энспринг^® не может быть точно оценен.

Демиелинизирующие заболевания ЦНС. В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 отмечались случаи развития других воспалительных заболеваний ЦНС. Следует обратить внимание на симптомы, указывающие на развитие демиелинизирующего заболевания ЦНС. Однако в связи с ограниченными данными, этот риск при применении препарата Энспринг^® не может быть точно оценен.

Перфорация дивертикула/кишечника. В ходе терапии ингибиторами рецепторов IL-6 у пациентов с ревматоидным артритом отмечались случаи перфорации дивертикула и кишечника. Пациенты с дивертикулитом в анамнезе исключались из опорных исследований препарата Энспринг^®. Повышенный риск перфорации дивертикула/кишечника, который отмечался при применении других ингибиторов рецепторов IL-6, не может быть исключен при лечении препаратом Энспринг^®. У пациентов с язвой кишечника или дивертикулитом в анамнезе препарат Энспринг^® следует применять с осторожностью. В случае острой боли в животе пациентов следует незамедлительно проверить для раннего обнаружения перфорации органов ЖКТ.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Безопасность и эффективность препарата Энспринг^® изучались у пациентов ≤74 лет (см. «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Энспринг у пациентов >74 лет не изучались (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность препарата Энспринг^® у пациентов с нарушением функции почек специально не изучались, однако препарат Энспринг^® представляет собой моноклональное антитело и преимущественно выводится путем катаболизма (а не почками). Таким образом, не ожидается, что пациентам с нарушением функции почек потребуется коррекция дозы. Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях, фармакокинетика сатрализумаба у таких пациентов не изменялась (см. «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Энспринг^® у пациентов с нарушением функции печени не изучались (см. (см. «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Дети. Безопасность и эффективность препарата Энспринг изучали у ограниченного числа подростков >12 лет. Результаты изучения фармакокинетики, эффективности и безопасности соответствовали таковым у взрослых (см. (см. «Фармакодинамика», «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Энспринг^® у пациентов <12 лет еще не изучались (см. «Способ применения и дозы»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследований по изучению влияния препарата Энспринг^® на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако согласно доступным данным нет доказательств того, что применение препарата Энспринг^® может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Раствор для подкожного введения. По 120 мг/1 мл препарата в шприц-тюбике, корпус которого изготовлен из бесцветного полимерного материала (циклоолефин, соответствует ЕФ/Ф.США/ЯФ) и силиконизирован изнутри, закрывающийся с одной стороны пластмассовым поршнем, на конце которого имеется диск из несодержащего латекс хлорбутилкаучука, ламинированного фторполимером (РТРБ). С другой стороны шприц-тюбик имеет встроенную иглу для инъекций из нержавеющей стали, которая закрыта жестким защитным колпачком из несодержащего латекс хлорбутилкаучука, помещенным в наконечник из полипропилена. Шприц-тюбик со встроенной иглой помещен в защитный корпус, изготовленный из бесцветного пластика, в котором свободно вращается. Над иглой в защитном корпусе находится сжатая пружина, которая, разжимаясь после проведения инъекции, приводит в действие спусковой механизм и обеспечивает втягивание иглы внутрь защитного корпуса. На защитный корпус надет пластиковый удлиненный упор для пальцев.

1 шприц-тюбик с препаратом вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

Держатель регистрационного удостоверения. Швейцария Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд./F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070, Basel, Switzerland.

Тел./факс: + 41-61-68-688-01-92.

www.roche.com

Представитель держателя регистрационного удостоверения. Претензии потребителей направлять по адресу АО «Рош-Москва», РФ, 107031, Москва, Трубная пл., 2, пом. 1, эт. 1-й, комн. 42.

Тел.: (495) 229-29-99

www.roche.ru

По рецепту.