Эвиана^® (Eviana^®)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав на 1 таблетку:

Активные вещества:

0,5 мг эстрадиола (в виде гемигидрата) и 0,1 мг норэтистерона ацетата;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 37,5 мг, крахмал кукурузный 37,5 мг, гипролоза 3,2 мг, тальк 0,8 мг, магния стеарат 0,4 мг;

Оболочка таблетки : гипромеллоза 2,28 мг, триацетин 0,12 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, на одной стороне гравировка «NOVO 291», на другой – символ компании (бык Апис).

После приема препарата Эвиана^® внутрь микронизированный 17β-эстрадиол быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, подвергается первичному метаболизму в печени и тонком кишечнике и достигает пика концентрации в плазме крови, равного приблизительно 24 пг/мл, коэффициент вариации 38% (после приема двух таблеток Эвиана^®), через 5-8 часов. Период полувыведения 17β-эстрадиола из организма составляет около 15 часов. Препарат циркулирует в крови в виде комплекса с альбумином (61%) и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) (37%). В свободном виде в крови циркулирует лишь около 1-2% 17β-эстрадиола. 17β-эстрадиол метаболизируется, в основном, в печени, а также за ее пределами - в кишечнике и органах-мишенях, с образованием менее активных или неактивных метаболитов, в том числе эстрона, катехолэстрогенов, а также сульфатов и глюкуронидов эстрогена. Основная масса эстрогенов выводится в виде неактивных метаболитов почками, а также с желчью, в которой они подвергаются гидролизу и обратно всасываются (энтерогепатическая рециркуляция).

После приема препарата Эвиана^® внутрь норэтистерона ацетат быстро абсорбируется и трансформируется в норэтистерон (НЭТ). НЭТ подвергается первичному метаболизму в печени и тонком кишечнике, и примерно через 0,5-1,5 часа достигает максимальной концентрации в плазме крови, равный приблизительно 2,4 нг/мл, коэффициент вариации KB 41% (после введения двух таблеток Эвиана^®). Окончательный период полувыведения норэтистерона составляет около 9-11 часов. НЭТ образует комплекс с альбумином (61%) и глобулином, связывающим половые гормоны ГСПГ (36%). Наиболее важными метаболитами являются изомеры α5-дигидро-НЭТ и тетра-НЭТ, которые выводятся, в основном, с мочой в виде сульфатов или конъюгированных глюкуронидов. Норэтистерон не оказывает влияния на фармакокинетические свойства эстрадиола.

Изучение фармакокинетики препарата у пожилых пациентов не проводились.

Доклинические данные по безопасности

Эстрогены имеют низкий показатель острой токсичности. В виду существенных различий между отдельными видами подопытных животных, а также между животными и человеком, результаты доклинических исследований имеют ограниченное значение для прогнозирования эффективности у человека. Исследования на животных продемонстрировали, что эстрадиол и эстрадиола валерат даже в относительно низких дозах могут вызывать гибель эмбриона, а также развитие врожденных пороков мочеполовых путей и феминизацию плода мужского пола.

Норэтистерон, так же, как другие гестагены, вызывает вирилизацию плода женского пола у крыс и обезьян. В высоких дозах норэтистерон может вызывать гибель эмбриона.

Данные доклинических исследований, основанные на данных по фармакологической безопасности, генотоксичности и онкогенности, не выявили специфичного риска для человека, кроме тех эффектов, которые рассмотрены в других разделах инструкции.

Эстрадиол: синтетический 17β-эстрадиол, идентичный вырабатываемому яичниками женщины эндогенному эстрадиолу, устраняет дефицит эстрогенов у женщин в постменопаузе и смягчает симптомы менопаузы, а также предотвращает снижение костной массы в период менопаузы или овариоэктомии.

Норэтистерон : поскольку эстрогены стимулируют рост эндометрия, то прием исключительно эстрогенов увеличивает риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия.

Добавление прогестагена существенно снижает индуцированный эстрогеном риск гиперплазии эндометрия у женщин, не подвергавшихся гистерэктомии.

Ослабление симптомов менопаузы происходит в первые недели лечения. На третьей неделе приема препарата средняя частота умеренных и выраженных приливов была достоверно ниже ( p ≤0,001) в группе пациенток, получавших 0,5 мг эстрадиола, статистически по сравнению с таковой в группе плацебо. Это снижение сохранялось вплоть до окончания исследования (24 недели).

Препарат Эвиана^® – комбинированный препарат для ЗГТ, содержащий 17β-эстрадиол и норэтистерон (в виде ацетата), который предупреждает развитие регулярных кровотечений отмены, связанных с проведением циклической или последовательной ЗГТ. У 89% женщин развитие аменореи (отсутствие кровотечения и мажущих кровянистых выделений) отмечалось через шесть месяцев после начала лечения. В первые шесть месяцев лечения кровотечение и/или мажущие кровянистые выделения могут наблюдаться у 11%-15% женщин.

Известно, что комбинированная терапия эстрогенами и прогестероном повышает плотность маммографического изображения, что может оказывать негативное влияние на радиологическое исследование для выявления рака молочной железы. Через шесть месяцев после начала лечения приема препарата Эвиана^® повышения плотности молочной железы при маммографическом исследовании не наблюдалось.

Дефицит эстрогенов в период менопаузы связывают со снижением минеральной плотности костей. Действие эстрогенов на минеральную плотность костей зависит от дозы. Считается, что этот эффект сохраняется до тех пор, пока продолжается лечение. После прекращения ЗГТ происходит снижение костной массы в такой же степени, как и у женщин, не проходивших лечение.

Исследования показывают, что широко распространенное применение ЗГТ одними эстрогенами или в сочетании с прогестагеном, назначаемое преимущественно здоровым женщинам, снижает риск переломов тазобедренного сустава, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. ЗГТ может также предотвращать переломы у женщин, минеральная плотность костной массы у которых низка, и/или с диагностированными случаями остеопороза, однако доказательства, подтверждающие это предположение, ограничены.

Действие эстрогенов на минеральную плотность костей зависит от дозы и поэтому воздействие препарата Эвиана^® может быть меньше, чем наблюдаемое при более высоких дозах эстрадиола.

Действие 17β-эстрадиола 0,5 мг на минеральную плотность костей исследовалось в двух двухгодичных рандомизированных, двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях и с участием женщин в менопаузе ( n =327, включая 44 женщины, принимавших 17β-эстрадиола 0,5 мг и n =171 в другом исследовании, включая 40 женщин, принимавших 17β-эстрадиола 0,5 мг). Все женщины получали добавку кальция 500-1000 мг/сут. 17β-эстрадиол 0,5 мг в значительной степени предотвращал потерю костной массы в поясничном отделе позвоночника, тазобедренных суставах, лучевой кости, и в целом тела у пациентов, которые принимали 17β-эстрадиол 0,5 мг в течение 2 лет в первом исследовании ( n =327) процент минеральной плотности костей в поясничной части позвоночника, в шейке бедренной кости и бедренном вертеле составил, соответственно, 2,26±2,76%, 0,26±2,86% и 1,74±4,12% (среднее ± SD). В сравнении с исходным состоянием процент изменения минеральной плотности костей во втором исследовании ( n =171) в поясничной части позвоночника, в шейке бедренной кости и бедренном вертеле составил, соответственно, 0,17±3,28%, 1,76±4,23%, 0,97±5,71% и 0,74±6,41%. Процент женщин, у которых минеральная плотность костей сохранялась или возрастала в первом исследовании ( n =327) в процессе лечения 17β-эстрадиолом 0,5 мг в поясничной части позвоночника, в шейке бедренной кости и бедренном вертеле, составил 74%, 57% и 67% соответственно.

Во втором исследовании ( n =171), проведенном в течение 2-х лет, такой процент составлял 41%, 69%, 56% и 44% соответственно.

Биохимические костные маркеры показали снижение резорбции костной ткани в обоих исследованиях.

Противоклимактерическое средство комбинированное (эстроген + гестаген).

Заместительная гормональная терапия (ЗРТ) симптомов дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде, не ранее, чем через один год после наступления менопаузы.

•       Рак молочной железы или подозрение на него, а также рак молочной железы в анамнезе
•       Диагностированные (в т.ч. в анамнезе) эстрогензависимые злокачественные новообразования (в т.ч. рак эндометрия) или подозрение на них
•       Кровянистые выделения (кровотечение) из влагалища неясной этиологии
•       Нелеченная гиперплазия эндометрия
•       Тромбофлебит глубоких вен, тромбоз, легочная эмболия или идиопатическая тромбоэмболия в анамнезе
•       Заболевания, сопровождающиеся артериальной тромбоэмболией (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда)
•       Острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе, при которых показатели функции печени не нормализовались
•       Гиперчувствительность к активному веществу или другим компонентам,- входящим в состав препарата
•       Порфирия
•       Беременность
•       Лактация

Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

С осторожностью

Если диагностировалось раннее или имеется в настоящее время какое-либо из перечисленных ниже заболеваний и/или оно обострялось во время беременности или предшествующего гормонального лечения, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением врача, поскольку такие заболевания могут рецидивировать/обостряться в процессе лечения препаратом Эвиана^®:

•       Лейомиома или эндометриоз
•       Факторы риска тромбоэмболии или тромбоэмболия в анамнезе (см. «Особые указания»)
•       Факторы риска развития эстрогензависимых опухолей (например, заболевание раком молочной железы у родственников 1-ой степени родства)
•       Артериальная гипертензия
•       Заболевания печени (в т.ч. аденома печени)
•       Сахарный диабет с/или без поражения сосудов
•       Холелитиаз
•       Мигрень или сильные головные боли
•       Системная красная волчанка
•       Гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. «Особые указания»)
•       Эпилепсия
•       Бронхиальная астма
•       Отосклероз

Прием препарата Эвиана^® во время беременности и в период кормления грудью противопоказан. В случае наступления беременности на фоне лечения препаратом Эвиана^® – лечение должно быть немедленно прекращено.

Ограниченные данные по применению препарата Эвиана^® во время беременности свидетельствуют о неблагоприятном влиянии норэтистерона на плод. Применение гормонов в дозах, которые применяются для пероральной контрацепции, ЗГТ или выше, приводит к маскулинизации плода женского пола.

Результаты большинства эпидемиологических исследований в отношении непреднамеренного воздействия на плод комбинированной терапии эстрогенами и прогестеронами свидетельствуют об отсутствии у нее тератогенного или фетотоксического эффекта.

Таблетки Эвиана^® предназначены для непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии ЗГТ у женщин с неудаленной маткой. Препарат принимают внутрь по 1 таблетке в сутки без перерыва, желательно в одно и то же время суток.

При лечении симптомов постменопаузы прием препарата следует начинать и возобновлять в самой низкой эффективной для краткосрочной терапии дозе (см. также раздел Особые указания к применению и предостережения).

При недостаточном ответе на терапию через три месяца следует обсудить переход на более высокодозированный препарат.

Пациентки с аменореей, не получающие ЗГТ или принимающие другой комбинированный препарат в непрерывном режиме, могут начинать прием таблеток Эвиана^® в любой удобный день. При переводе пациенток с циклического режима ЗГТ, лечение нужно начинать сразу после окончания менструальноподобного кровотечения, вызванного отменой препарата.

При пропуске очередной таблетки, пропущенную таблетку необходимо принять как можно скорее в течение ближайших 12 часов. При опоздании приема препарата более, чем на 12 часов пропущенную таблетку необходимо выбросить. Пропуск очередной дозы может вызвать прорывное маточное кровотечение или появление мажущих кровянистых выделений. Неиспользованный препарат следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Инструкция по использованию календарного диска

1. Установка календаря

Повернуть внутренний диск и установить день недели напротив маленького пластмассового язычка.

2. Как достать первую таблетку

Отломить пластмассовый язычок и, наклонить коробочку, извлечь первую таблетку.

3. Каждый день

Просто поворачивать прозрачный диск по часовой стрелке на один шаг (в направлении стрелки на диске). Наклоняя коробочку, извлекать каждую следующую таблетку.

Прозрачный диск можно повернуть только после того, как будет извлечена таблетка, находящаяся, напротив отверстия.

Наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами во время клинических исследований препарата Эвиана^® были вагинальные кровотечения. По результатам шестимесячного клинического исследования кровотечения или появлении мажущих кровянистых выделений из влагалища были зарегистрированы у 11% пациенток в течение 1-го месяца приема препарата, у 15% – на 4-ом месяце терапии и у 11% – к концу клинического исследования. Более высокая частота побочных эффектов наблюдалась среди пациенток, получающих лечение препаратом Эвиана^®, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо. Ниже представлены все побочные эффекты, которые, по общему мнению, имели вероятную связь с проводимым лечением.

Очень часто: (>1/10 – более 1 на 10)

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

•       Кровотечение из влагалища

Часто: (>1/100; <1/10 – более 1 на 100, но менее, чем 1 на 10)

Нарушения со стороны нервной системы:

•       Головная боль

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

•       Тошнота
•       Абдоминальная боль

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

•       Боль в спине
•       Боль в шейном отделе позвоночника
•       Боль в конечностях

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

•       Гиперплазия эндометрия
•       Вульвовагинальные микозы

Редко: (>1/1000; <1/100 – более 1 на 1000, но менее 1 на 100)

Нарушения со стороны иммунной системы:

•       Гиперчувствительность (см. также Нарушения со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки)

Нарушения обмена веществ:

•       Задержка жидкости в организме (см. также Общие нарушения и реакции в месте введения)

Психические расстройства:

•       Депрессивные состояния или тяжелая депрессия
•       Повышенная возбудимость

Нарушения со стороны нервной системы:

•       Мигрень
•       Головокружение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

•       Вздутие живота
•       Диспепсия

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки:

•       Алопеция
•       Акне
•       Кожный зуд или крапивница

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

•       Судороги в икроножных мышцах

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

•       Болезненность молочных желез
•       Дискомфорт в области молочных желез

Общие нарушения в месте введения:

•       Периферические отеки

Рак молочной железы (см. раздел «Особые указания»)

Риск развития рака молочной железы среди женщин, принимающих в настоящее время или принимавших в недавнем прошлом ЗГТ, возрастает пропорционально увеличению продолжительности ЗГТ.

Рак эндометрия (см. раздел «Особые указания»)

У женщин с неудаленной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия возрастает при увеличении продолжительности применения эстрогенов без противодействующего влияния прогестагерона. Добавление к эстрогенам прогестеронов значительно снижает риск развития рака эндометрия.

Побочные реакции, имевшие место при лечении другими препаратами, содержащими эстрадиол/норэтистерона ацетат (1 мг/0,5 мг):

•       Доброкачественные и злокачественные новообразования (в том числе кисты и полипы): рак эндометрия
•       Психические расстройства: бессонница, беспокойство, снижение либидо, повышение либидо
•       Нарушения со стороны нервной системы: головокружение
•       Нарушения со стороны органа зрения: нарушения зрения
•       Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженная артериальная гипертензия 
•       Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, рвота
•       Гепатобилиарные нарушения: холецистит, желчнокаменная болезнь, тяжелая форма желчнокаменной болезни, рецидивирование желчнокаменной болезни
•       Нарушения со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: себорея, сыпь, ангионевротический отек
•       Нарушения со стороны половой системы и молочных желез: гиперплазия эндометрия, проявления вульвовагинального кандидоза
•       Прочие: Снижение массы тела, повышение артериального давления

Сообщения о приведенных ниже побочных реакциях встречались в литературных источниках в связи с упоминанием о гормональной заместительной терапии эстрогенами/прогестагенами:

•       Эстрогензависимые новообразования – доброкачественные и злокачественные, в том числе рак эндометрия
•       Венозная тромбоэмболия, то есть тромбоз глубоких вен нижних конечностей или органов малого таза, а также тромбоэмболия легочной артерии, гораздо чаще развивается у пациенток, которым проводилась ЗГТ, чем у женщин, которые не принимали препараты гормональной заместительной терапии (более детальная информация – в разделах Противопоказания и Особые указания к применению)
•       Инфаркт миокарда и инсульт
•       Желчнокаменная болезнь
•       Нарушения со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: гиперпигментация кожи, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура
•       Возможная деменция (более детальную информацию можно найти в разделе Особые указания).

При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов, особенно ферментов цитохрома Р450, такими как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), возможно ускорение метаболизма эстрогенов и прогестеронов. Напротив, ритонавир и нелфинавир, хотя и являются сильными ингибиторами, при одновременном применении со стероидными гормонами проявляют индуцирующие свойства. Фитопрепараты, в состав которых входит зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

Повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов клинически может проявляться снижением эффекта препарата и изменением характера маточных кровотечений.

Лекарственные препараты, угнетающие активность микросомальных ферментов печени, в том числе кетоконазол, могут повышать концентрацию циркулирующих активных компонентов препарата Эвиана^®.

При передозировке могут возникнуть тошнота и рвота. Лечение – симптоматическое.

Лечение эстрогензависимых симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только в случаях их неблагоприятного воздействия на качество жизни женщины. Для оценки соотношения преимуществ и риска от проводимого лечения препаратом необходимо каждые 3-4 месяца (но не реже одного раза в 6 месяцев) с учетом индивидуальных особенностей пациентки, проводить медицинское обследование, используя клинические и лабораторные данные. ЗГТ следует продолжать лишь до тех пор, пока преимущества превышают риск.

Медицинское обследование/контроль

Перед началом/возобновлением ЗГТ следует собрать анамнез и изучить историю болезни пациентки, провести необходимое обследование (в т.ч. органов малого таза и молочных желез), ознакомиться с противопоказаниями и специальными мерами предосторожности применения препарата. Следует рекомендовать женщинам сообщать о любых изменениях в молочных железах врачу или медицинской сестре с целью своевременного дообследования, в т. ч. маммографии.

Причины для немедленной отмены лечения

Лечение должно быть прекращено при выявлении противопоказаний и следующих состояниях:

Желтуха или нарушение функции печени

Значительное повышение артериального давления

Новый приступ головной боли типа мигрени

Беременность

Гиперплазия эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии и карциномы эндометрия (см. также раздел Побочное действие). Для снижения степени риска у женщин с неоперированной маткой необходимо комбинировать терапию с прогестагеном как минимум 12 дней в течение цикла.

В течение первых месяцев лечения препаратом могут отмечаться прорывные кровотечения и мажущие выделения. Если подобные кровотечения или выделения появились спустя какое-то время после начала терапии или продолжаются после прекращения приема препарата для установления их причины и исключения малигнизации эндометрия может потребоваться биопсия эндометрия.

Рак эндометрия

Максимальная оценка риска развития рака эндометрия у женщин, не получающих ЗГТ, рассчитанная на основании данных эпидемиологических исследований, показывает, что примерно у 5 из каждой 1000 женщин в возрасте 50-65 лет будет диагностирован рак эндометрия. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогенов риск развития, рака эндометрия среди женщин, получающих ЗГТ эстрогенами, без противодействующего влияния прогестагена, повышается в 2-12 раз, по сравнению с таковым среди женщин, которым ЗГТ не проводилась.

Рак молочной железы

Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Инициативы «Здоровье женщин» (WHI), а также эпидемиологических исследований, в том числе крупномасштабного исследования женского здоровья «Миллион женщин» (MWS), свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, которым в течение нескольких лет проводилась ЗГТ эстрогенами, эстрогенами в комбинации с прогестагенами или тиболоном (см. также раздел Побочное действие). Степень дополнительного риска становится очевидной через несколько лет приема ЗГТ и возрастает при увеличении продолжительности лечения. Однако повышенный риск снижается до исходного уровня через несколько лет (в большинстве случаев, через 5 лет) после прекращения лечения.

У женщин, получающих заместительную монотерапию эстрогенами, значения относительного риска (ОР) развития рака молочной железы, полученная при повторном анализе данных 51 эпидемиологического исследования (в котором >80% пациенток в качестве ЗГТ получали только эстрогены) и результатов эпидемиологического исследования «Миллион женщин» (MWS), сопоставимы и составляют 1,35 (95% ДИ: 1,21-1,49) и 1,30 (95% ДИ: 1,21-1,40), соответственно.

По данным нескольких эпидемиологических исследований, общий риск развития рака молочной железы выше при использовании. комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагеном, чем при монотерапии эстрогенами.

Результаты наблюдательного исследования «Миллион женщин» (MWS) показывают, что при сравнении женщин, которые никогда не получали ЗГТ, пациентки, получающие различные виды комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагеном имеют более высокий риск развития рака молочной железы (ОР=2,00, 95% ДИ: 1,88-2,12), чем женщины, получающие монотерапию эстрогенами (ОР=1,30, 95% ДИ: 1,21-1,40) или тиболон (ОР=1,45; 95% ДИ: 1,25-1,68).

По данным исследования «Миллион женщин» (MWS) величина риска развития рака молочной железы через 5-6 лет применения комбинированной ЗГТ эстрогенами и прогестагеном (КЛЭ + МПА) сопоставима с группой плацебо и составляет 1,24 (95% ДИ: 1,01-1,54).

Величина абсолютного риска развития рака молочной железы, рассчитанная по данным исследования «Миллион женщин» (MWS) и проекта «Здоровье женщин» (WHI), представлены ниже:

По данным исследования «Миллион женщин» (MWS), исходя из известной средней частоты развития рака молочной железы у женщин в странах с развитой экономикой:

Ожидаемая заболеваемость раком молочной железы среди женщин в возрасте 50-64 лет, не принимающих ЗГТ, составит 32 из каждой 1000 женщин.

Среди женщин, принимающих ЗГТ в настоящее время или в недавнем прошлом, число дополнительных случаев развития рака молочной железы в пересчете на 1000 женщин за определенный период составит:

Среди пациенток, получающих заместительную терапию только эстрогенами

0-3 случаев на 1000 женщин (в среднем 1,5) при длительности заместительной терапии 5 лет,

3-7 случаев на 1000 женщин (в среднем 5) при длительности терапии 10 лет.

Среди пациенток, которые получали комбинированную ЗГТ эстрогенами и прогестагеном

5-7 случаев на 1000 женщин (в среднем 6) при длительности заместительной терапии 5 лет,

18-20 случаев на 1000 женщин (в среднем 19) при длительности терапии 10 лет.

По данным исследования «Здоровье женщин» (WHI), через 5,6 лет число дополнительных случаев развития инвазивного рака молочной железы у женщин в возрасте 50-79 лет, которым проводилась комбинированная ЗГТ эстрогенами и прогестагеном. (КЛЭ + МПА), составила 8 случаев на каждые 10000 пациенто-лет.

На основании данных клинического исследования было рассчитано, что:

Из каждой 1000 женщин в группе плацебо: через 5 лет примерно у 16 женщин будет диагностировано инвазивный рак молочной железы.

Из каждой 1000 женщин, которые получали комбинированную ЗГТ эстрогенами и прогестагеном (КЛЭ + МПА), количество дополнительных случаев рака молочной железы составит 0-9 случаев (в среднем 4) при длительности заместительной терапии 5 лет.

В исследовании MWS относительный риск рака молочной железы был выше при добавлении к терапии конъюгированными лошадиными эстрогенами (КЛЭ) или эстрадиолом (Э2), принимаемым как в циклическом, так в непрерывном режиме, прогестагена, и не зависел от типа прогестагена.

Данные, подтверждающие достоверное различие частоты развития рака молочной железы в зависимости от способа введения препарата, отсутствуют.

В исследовании WHI было установлено, что при развитии рака молочной железы на фоне непрерывной заместительной терапии комбинированным препаратом, содержащим конъюгированные лошадиные эстрогены и медроксипрогестерона ацетат (КЛЭ + МПА), новообразование имеет несколько больший размер и чаще метастазирует в регионарные лимфатические узлы, по сравнению с группой плацебо.

На фоне ЗГТ, особенно при комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами, может повышаться плотность маммографического изображения (маммограммы), что может противоречить рентгенологическим признакам рака молочной железы. В целом, число дополнительных случаев рака молочной железы у женщин в возрасте 45-60 лет, которые принимают комбинированную ЗГТ, сопоставимо с аналогичным показателем у женщин, которые только начинают прием ЗГТ, и не зависит от возраста, в котором начата ЗГТ.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связывают с более высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) – тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. В проведенных исследованиях установлено 2-3 кратное увеличение риска ВТЭ при проведении ЗГТ. Установлено, что за 5-летний период у не проходивших такое лечения пациенток число случаев ВТЭ составляет примерно 3 на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 8 на 1000 – в возрасте 60-69 лет. По приблизительной оценке, у здоровых женщин, которые прошли 5-ти летний курс ЗГТ, число дополнительных случаев ВТЭ за 5 лет составляет 2-6 (в среднем 4) на 1000 женщин в возрасте 50-59 лет и 5-15 (в среднем 9) на 1000 женщин в возрасте 60-69 лет. Вероятность возникновения ВТЭ больше в первый год ЗГТ, чем в последующем. Как правило, к факторам риска возникновения венозной тромбоэмболии относятся случаи ВТЭ в анамнезе (в том числе и у ближайших родственников) и соответствующие изменения в коагулограмме, значительное ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²), системная красная волчанка. Отсутствует единое мнение по поводу возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. ЗГТ может увеличить степень подобного риска. Необходимо проанализировать все случаи тромбоэмболии и/или имевшие место самопроизвольные аборты в личном или семейном анамнезе, для исключения предрасположенности к тромбофилии. До тех пор, пока не будет проведено соответствующее обследование, проведение ЗГТ противопоказано. Назначение ЗГТ женщинам, принимающим антикоагулянты, возможно только с учетом соотношения польза/риск применения ЗГТ. Риск возникновения ВТЭ может временно возрастать при продолжительной иммобилизации, в том числе вследствие травмы, оперативного вмешательства, в послеоперационном периоде. При планировании операций необходимо рассмотреть целесообразность прекращения ЗГТ за 4-6 недель до вмешательства в каждом конкретном случае. Лечение не следует возобновлять до нормализации коагулограммы и восстановления подвижности. Если ВТЭ развивается после начала лечения, ЗГТ следует прекратить. Пациентке следует приостановить ЗГТ и сразу же проинформировать своего лечащего врача при появлении таких симптомов, как болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка.

Ишемическая болезнь сердца

Проведенные рандомизированные контролируемые исследования не выявили снижения частоты развития сердечно-сосудистой патологии на фоне непрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и медроксипрогестерона ацетатом (МПА). Данные двух крупных клинических исследований (WH I и HERS – «Сердце и заместительная терапия эстрогеном/прогестероном») показали возможное повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в течение первого года лечения и отсутствие общего клинического преимущества. Для оценки других препаратов для ЗГТ, имеется ограниченное число данных рандомизированных контролируемых исследований; изучающих влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Поэтому неясно, распространяются ли эти данные также на другие препараты ЗГТ.

Нарушение мозгового кровообращения/инсульт

В крупном рандомизированном клиническом исследовании в рамках WHI установлено увеличение риска нарушения мозгового кровообращения у здоровых женщин при проведении комбинированной ЗГТ (КЛЭ + МПА). Так, при отсутствии ЗГТ, число случаев нарушения мозгового кровообращения на 1000 женщин в течение 5 лет составило около 3 – в возрасте 50-59 лет и около 11 – в возрасте 60-69 лет. На 1000 женщин, применявших конъюгированные эстрогены и МПА в течение 5 лет, число дополнительных случаев нарушения мозгового кровообращения составляло от 0 до 3 (в среднем 1) – в возрасте 50-59 лет и 1-9 (в среднем 4) – в возрасте 60-69 лет. Неизвестно, распространяется ли такое повышение риска на другие препараты ЗГТ.

Рак яичников

По данным некоторых эпидемиологических исследований, применение эстрогенов в виде монотерапии или в комбинации с прогестагеном в течение 5-10 лет сопровождается повышением риска развития рака яичников.

Другие состояния

Эстрогены могут приводить к задержке жидкости в организме, что может ухудшить состояние больных с нарушениями функции сердца или почек. При приеме препарата Эвиана^® в терминальной стадии почечной недостаточности уровень циркулирующих активных компонентов увеличивается.

Также тщательному обследованию и наблюдению в процессе ЗГТ подлежат женщины с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при лечении эстрогенами возможно значительного увеличение содержания триглицеридов в плазме, приводящее к. панкреатиту.

Эстрогены повышают концентрацию тироксин-связывающего глобулина, что приводит к повышению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы, определяемых по содержанию протеин-связанного йода, тироксина (путем проведения колоночной хроматографии или радиоиммунологического исследования), трийодтиронина (при радиоиммунологическом исследовании). Концентрации свободного тироксина и трийодтиронина остаются неизменными.

Могут повышаться концентрации других связывающих белков сыворотки крови, в т.ч. кортикоид-связывающего глобулина и глобулинов, связывающих половые гормоны, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.

Может повышаться концентрация и других белков плазмы – ангиотензиногена/ренина, альфа1-антитрипсина, церулоплазмина.

Нет достаточных доказательств улучшения когнитивной функции. Более того, при поведении WHI – исследования показано увеличение риска возможной деменции при проведении комбинированной (КЛЭ + МПА) ЗГТ у женщин старше 65 лет. Неизвестно, распространяется ли это на другие препараты ЗГТ и/или при проведении ЗГТ у более молодых женщин в постменопаузе.

Эвиана^® содержит лактозу. Перед тем, как назначить этот препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями – врожденным дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией, следует тщательно оценить тяжесть этого состояния. В случае назначения препарата таким пациентам, они должны находиться под тщательным медицинским контролем.

Влияние на способность к вождению и управлению машинами

Неизвестно.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Эстрадиол/норэтистерона ацетат – 0,5 мг/0,1 мг.

28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованных в пластиковый календарный диск.

1 календарный диск в картонной пачке с инструкцией по применению.

Упаковка с календарным диском из 28 таблеток состоит из трех частей:

Основа из цветного непрозрачного полипропилена

Крышка в форме круга из прозрачного полистирола

Центральный циферблат из цветного непрозрачного полистирола.

По рецепту

Хранить при температуре не выше 25° C . Не хранить в холодильнике.

Хранить в недоступном для детей месте.

30 месяцев. Не использовать по истечении срока годности.

Ново Нордиск А/С

Ново Алле, DK-2880 Баг c ваерд, Дания

Претензии потребителей направлять по адресу Представительства.

Адрес Представительства:

Ново Нордиск А/С

119330, Москва, Ломоносовский проспект, 38, офис 11

Тел.: (495) 956-11-32,

Факс: (495) 956-50-13

Эвиана^® – зарегистрированная торговая марка, принадлежащая Novo Nordisk FemCare AG, Швейцария

©2011

Novo Nordisk A/S